Википедија

Генетика макуларне дегенерације повезане са старењем

Генетика макуларне дегенерације повезане са старењем је уобичајена полигена болест у којој учествује више генетских варијанти, као и фактори животне средине и животног стила, који доприносе ризику од болести, при чему сваки додаје малу до умерену количину повећаног ризика. Ризик од развоја болести је најмање три пута већи код људи који имају члана породице са макуларном дегенерацијом повезаном са старењем (акроним АМД од енг. речи Age-related macular degeneration) него код оних који немају сродника у првом колену са АМД. Овај ризик се повећава када чланови уже породице имају болест, при чему је једна студија проценила и до 27,8 пута већи ризик код погођеног родитеља и 12 пута повећан ризик за оне са оболелеим братом или сестром.[1][2][3][4][5][6][7]

Генетика макуларне дегенерације повезане са старењем
Класификација и спољашњи ресурси
МКБ-10H35.3
МКБ-9-CM362.50
DiseasesDB11948
MedlinePlus001000
eMedicinearticle/1223154
MeSHD008268

Етиологија уреди

Неколико генетских варијанти је доследно повезано са АМД-ом. Уобичајена кодирајућа варијанта Y402H у гену фактора комплемента H (CFH) је прва идентификована. Однос шанси повезан са хомозиготношћу за варијанту ризика за све категорије АМД се процењује да је између 2,45 и 3,33. Односи шансе су већи, између 3,5 и 7,4, за напредне суве и влажне облике АМД-а.[8][9][10]

Неколико других генетских локуса у алтернативној каскади комплемента се такође доследно показало да утичу на ризик од АМД. Ово укључује друге варијанте у CFH ,[11] као и друге гене: фактор B (BF)/комплемента компонента 2 (C2),[11][12] компонента комплемента 3 (C3),[13] [14] и фактор комплемента I (CFI).[15][16][17][18]

Неколико гена који нису укључени у каскаду комплемента су такође се могу укључити у АМД. Варијације у HTRA1/ARMS2 локусу на хромозому 10 су убедљиво повезане са АМД, са величином ефекта сличном или већом од оне која се примећује код CFH .[19] Функција овог гена није у потпуности схваћена, али постоје докази да даје већи ризик за влажну АМД него за географску атрофију.[20]

Такође је утврђено да ретке генетске варијанте у систему комплемента играју важну улогу у АМД.[21] Овакве ретке варијанте су описане у генима фактора комплемента Н CFH, фактора комплемента I (CFI), фактора комплемента 9 (C9) и фактора комплемента 3 (C3) .[22]

Пријављено је да су хепатична липаза C (LIPC) и ткивни инхибитор металопротеиназе 3 (TIMP3) повезани са АМД у великим студијама везаним за читав геном.[23][24] LIPC, нови АМД ген, укључен је у метаболизам липопротеина холестерола високе густине (ХДЛ),[23][25] а TIMP3 је умешан у менделски, рани облик макуларне дегенерације познат као Sorsby's fundus dystrophy.

Међународни геномски конзорцијум за АМД открио је укупно 52 генетске варијанте које су повезане са АМД-ом. Ове варијанте се налазе међу 34 локуса. Такође је идентификована генетска варијанта близу MMP9 специфична за неоваскуларни облик АМД.[21]

Клиничке карактеристике уреди

Чак и пре идентификације претходно описаних генетских асоцијација, сматрало се да је инфламаторна каскада важна компонента у патофизиологији АМД,[26] а студија је показала да је маркер системске упале, Ц-реактивни протеин, повезан са АМД.[3]  Постојање вишеструких, комплементарно повезаних алела ризика за АМД дало је даљу подршку овој теорији и бацило светло на улогу неконтролисане активације алтернативног пута комплемента у овој болести.

CFH[а] инхибира алтернативни пут комплемента блокирањем формирања и убрзавањем распада C3 конвертаза алтернативног пута; такође служи као кофактор за цепање и инактивацију C3b посредованог фактором 1.[27] Y402H варијанта се везујуће на одређено местао ЦФХ за хепарин и Ц-реактивног протеина. Везивање за ова места повећава афинитет CFH за C3b што, заузврат, повећава способност CFH да инхибира ефекте комплемента.

На основу ових генетских открића повезаних са комплементом, изведена су различита испитивања за агенсе који модулирају комплемент,[28] као што су Ц3 инхибитор интравитреални компстатин/POT-4, анти-C5 антитело, C5 инхибитор ARC1905, антитело против фактора Д комплемента , антитело против BF, рекомбинантни CFH и растворљиви облик рецептора комплемента 1.

ФДА је издала безбедносно упозорење у вези са препакованим интравитреалним инјекцијама бевацизумаба (Авастин), анти-ВЕГФ антитела. Инфекције су резултат контаминације до које је дошло током поновног паковања бевацизумаба из бочица од 100 мг/4 мЛ за једнократну употребу, без конзерванса у појединачне шприцеве ​​од 1 мЛ за употребу ван упутства за лечење влажне макуларне дегенерације.

Генетско тестирање уреди

Генетске варијанте објашњавају отприлике половину класичног ризика од АМД-а, а тренутно је доступно комерцијално генетско тестирање за неке варијанте ризика од АМД-а. Познавање генетских варијација у локусима ризика повећава способност предвиђања прогресије АМД-а изнад и изван знања о демографији, очним факторима, историји пушења и БМИ.[2][4][29]

Генотипизација може постати:

  • користан алат за идентификацију појединаца који су под већим ризиком од болести *
  • користна метода за интензивније праћења и/или стратегију превентивних лечења.

Резултати неколико добро оснажених, текућих фармакогенетских студија требало би да разјасне да ли генетски састав утиче на одговор током лечења АМД, као што су то сугерисале неке студије.[29][30]

Терапија уреди

Терапија макуларне дегенерације повезане са годинама може укључивати следеће:[31][32]

Напомене уреди

  1. ^ CFH ген даје упутства за прављење протеина који се зове комплемент фактора H. Овај протеин помаже у регулацији дела имуног одговора организма познатог као систем комплемента

Види још уреди

Извори уреди

  1. ^ Lambert NG, ElShelmani H, Singh MK, Mansergh FC, Wride MA, Padilla M, et al. Risk factors and biomarkers of age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2016 Sep. 54:64-102. [Medline]. [Full Text].
  2. ^ а б [Guideline] American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® guidelines Age-Related Macular Degeneration. AAO.org. Available at https://www.aao.org/preferred-practice-pattern/age-related-macular-degeneration-ppp-2015#references. 2015; Accessed: November 14, 2108.
  3. ^ а б Seddon JM, Gensler G, Milton RC, Klein ML, Rifai N. Association between C-reactive protein and age-related macular degeneration. JAMA. 2004 Feb 11. 291(6):704-10. [Medline].
  4. ^ а б Seddon JM, Reynolds R, Maller J, Fagerness JA, Daly MJ, Rosner B. Prediction model for prevalence and incidence of advanced age-related macular degeneration based on genetic, demographic, and environmental variables. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 May. 50(5):2044-53. [Medline].
  5. ^ Seddon JM, Chen CA. The epidemiology of age-related macular degeneration. Int Ophthalmol Clin. 2004 Fall. 44 (4):17-39. [Medline].
  6. ^ Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol. 1997 Feb. 123 (2):199-206. [Medline].
  7. ^ Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15. 308 (5720):421-4. [Medline].
  8. ^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15. 308(5720):385-9. [Medline]. [Full Text].
  9. ^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15. 308(5720):419-21. [Medline].
  10. ^ Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17. 102(20):7227-32. [Medline]. [Full Text].
  11. ^ а б Maller J, George S, Purcell S, Fagerness J, Altshuler D, Daly MJ, et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Sep. 38(9):1055-9. [Medline].
  12. ^ Gold B, Merriam JE, Zernant J, Hancox LS, Taiber AJ, Gehrs K, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr. 38(4):458-62. [Medline]. [Full Text].
  13. ^ Maller JB, Fagerness JA, Reynolds RC, Neale BM, Daly MJ, Seddon JM. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct. 39(10):1200-1. [Medline].
  14. ^ Yates JR, Sepp T, Matharu BK, Khan JC, Thurlby DA, Shahid H, et al. Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2007 Aug 9. 357(6):553-61. [Medline].
  15. ^ Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM. Variation near complement factor I is associated with risk of advanced AMD. Eur J Hum Genet. 2009 Jan. 17(1):100-4. [Medline].
  16. ^ Seddon JM, Yu Y, Miller EC, Reynolds R, Tan PL, Gowrisankar S, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Nov. 45(11):1366-70. [Medline].
  17. ^ Helgason H, Sulem P, Duvvari MR, Luo H, Thorleifsson G, Stefansson H, et al. A rare nonsynonymous sequence variant in C3 is associated with high risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Nov. 45(11):1371-4. [Medline].
  18. ^ Zhan X, Larson DE, Wang C, Koboldt DC, Sergeev YV, Fulton RS, et al. Identification of a rare coding variant in complement 3 associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Nov. 45(11):1375-9. [Medline]. [Full Text].
  19. ^ Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron DJ, et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006 Nov 10. 314(5801):992-3. [Medline].
  20. ^ Sobrin L, Reynolds R, Yu Y, Fagerness J, Leveziel N, Bernstein PS, et al. ARMS2/HTRA1 locus can confer differential susceptibility to the advanced subtypes of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2010 Nov 29. [Medline].
  21. ^ а б Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016 Feb. 48 (2):134-43. [Medline]. [Full Text].
  22. ^ Geerlings MJ, Kremlitzka M, Bakker B, Nilsson SC, Saksens NT, Lechanteur YT, et al. The Functional Effect of Rare Variants in Complement Genes on C3b Degradation in Patients With Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2017 Jan 1. 135 (1):39-46. [Medline]. [Full Text].
  23. ^ а б Neale BM, Fagerness J, Reynolds R, Sobrin L, Parker M, Raychaudhuri S, et al. Genome-wide association study of advanced age-related macular degeneration identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC). Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20. 107(16):7395-400. [Medline]. [Full Text].
  24. ^ Chen W, Stambolian D, Edwards AO, Branham KE, Othman M, Jakobsdottir J, et al. Genetic variants near TIMP3 and high-density lipoprotein-associated loci influence susceptibility to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20. 107(16):7401-6. [Medline]. [Full Text].
  25. ^ Reynolds R, Rosner B, Seddon JM. Serum lipid biomarkers and hepatic lipase gene associations with age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2010 Oct. 117(10):1989-95. [Medline].
  26. ^ Donoso LA, Kim D, Frost A, Callahan A, Hageman G. The role of inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2006 Mar-Apr. 51(2):137-52. [Medline].
  27. ^ Soames CJ, Sim RB. Interactions between human complement components factor H, factor I and C3b. Biochem J. 1997 Sep 1. 326 ( Pt 2):553-61. [Medline]. [Full Text].
  28. ^ Gehrs KM, Jackson JR, Brown EN, Allikmets R, Hageman GS. Complement, age-related macular degeneration and a vision of the future. Arch Ophthalmol. 2010 Mar. 128(3):349-58. [Medline].
  29. ^ а б Lee AY, Raya AK, Kymes SM, Shiels A, Brantley MA Jr. Pharmacogenetics of complement factor H (Y402H) and treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab. Br J Ophthalmol. 2009 May. 93(5):610-3. [Medline].
  30. ^ Warwick A, Lotery A. Genetics and genetic testing for age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2018 May. 32 (5):849-857. [Medline].
  31. ^ Kanoff J, Miller J. Pharmacogenetics of the treatment response of age-related macular degeneration with ranibizumab and bevacizumab. Semin Ophthalmol. 2013 Sep-Nov. 28(5-6):355-60. [Medline].
  32. ^ „Guidelines and Measures | Agency for Healthcare Research and Quality”. www.ahrq.gov. Приступљено 2021-11-21. 

Спољашње везе уреди

 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Генетика_макуларне_дегенерације_повезане_са_старењем&oldid=27442131”