ApoA-1 Milano — разлика између измена

м
нема резимеа измене
(→‎Izvori: unos literature)
м
Apolipoprotein -{apoA-1}- Milano prvi put je identifikovan od strane dr Cesarea Sirtorija u [[Милано|Milanu]], koji je dokazao da je njegovo prisustvo u organizmu čoveka značajno za smanjenje rizika od kardiovaskularne bolesti, iako je u svojim istraživanjima izazvao smanjenje nivoa -{HDL}- i povećanje nivoa [[Triglicerid|triglicerida]].<ref name="Sirtori">Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber KH, Mahley RW (1980). ''A-I Milano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an Italian family'' ([http://www.jci.org/articles/view/109956/pdf]). J. Clin. Invest. 66 (5): 892–900. doi:10.1172/JCI109956. PMC 371523. PMID 7430351.</ref>
 
Ova mutacija apolipoproteina A1, omogućava -{Ap-1}- Milano da brzo mobiliše holesterol, oduzimajući ga od perifernih tkiva i prenoseći ga do tkiva odgovornih za njegovu razgradnju, čime se smanjuju naslaganaslage arteriosklerotične naslage i njegov sadržaj u makrofagima.<ref>Zhang YZ, Zanotti I, Reilly MP et al.; ''Overexpression of apolipoprotein A-1 promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo;'' Circulation; 2003; 108: 661</ref> To verovatno objašnjava zašto je Apo-1 Milano sposoban da se suprotstavi patolškimpatološkim promenama u srčanim (koronarnim) arterijama.
 
== Istorijat ==
-{ApoA-1}- Milano, kao varijantu apolipoproteina A1 prvi je opisao dr Cesare Sirtorija, koji je kod pojedinaca u ruralnim obalsimaoblastima Italije identifikovao veoma nizak nivo HDL. On je sa saradnicimsaradnicima utvrdio značajnu hipertrigliceridmiju s vrlo značajnim padom lipoproteina visoke gustoće (HDL)-holesterola (7-14 mg/dl) u tri člana (otac, sin i kći) jedne italijanske porodice.<ref name="Sirtori"/> Te tri osobe nisu pokazivale nikakve znake ateroskleroze, niti je aterosklerotska bolest bila značajno prisutna u porodici. Aktivnosti lipoprotein lipaze i lecitin:holesterol aciltransferaze su bile normalne ili blago smanjene. Morfološka, strukturna studije HDL u ovih ispitanika pokazala je značajno proširenje lipoproteinskim čestica (oko 120 vs oko 94 za kontrolu HDL) i istovremeno povećanje sadržaja triglicerida. Posmatrajući inače klinički zdrave ispitanike u hipertrigliceridemiji, sa smanjenim HDL-holesterolom, i izmenjenim apoproteinom, bez značajnogznačajne incidencije aterosklerotske bolesti u ispitanoj porodici, Sirtorija je zaključio da je ovo novootkrivena bolest u patologiji lipoproteina, koja je vrlo verovatno posledica izmenjenog odnosa amino kiselina u sastavu -{apoA-1}- proteina.<ref>J L Breslow ''Genetic basis of lipoprotein disorders.''1980 J. Clin Invest 66:. 901-907).doi:10.1172/JCI114176 PMCID:PMC548893</ref>
 
Infuzijom rekombinirajućih -{ApoA-1}- Milano-fosolipidnog kompleksa u kasnijim i izolovanim studijama, uglavnom na eksperimetalnim životinjskim modelima, proizvedena je brza regresija ateropskleroze. Tako je dokazano da rekombinantni -{apoA-1}- Milano/fosfolipidi kompleks (-{ETC-216}-) dat intravenski u pet doza u nedeljnim intervalima, proizvodi značajnu regresiju koronarne ateroskleroze mereno intravaskularnim ultrazvukom.<ref>Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R. ''Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial.'' JAMA. 2003 Nov 5;290(17):2292-300. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14600188 PuBMed, Abstract]</ref>
 
== Matabolizam i značaj ==
Najzastupljeniji proteina u HDL je -{apoA-1}- Milano koji služi „kao kamen temeljac“ za lipoprotein visoke gustoće (-{HDL}- ili "„dobri holesterol“") čestica. Povećana proizvodnja apoA-1 Milano proteina će rezultovati u sintezi novih -{HDL}- česticečestica. Ove novosintetisaninovosintetisane HDL čestice su „funkcionalne“ zbog dovoljno velikog kapaciteta da uklone holesterol iz aterosklerotskih plakova. „Istcanje“„Isticanje“ holesterola iz plaka na HDL holesterolu, naziva se povratni transport holesterola (-{RCT}-).
 
=== Obrnuti transport holesterola (-{RCT}-) ===
[[Obrnuti transport holesterola]] (-{RCT}-) je prirodni proces u organizmu koji se opisuje kao uklanjauklanjač -{HDL}- holesterolholesterola iz aterosklerotskih plakova lokalizovanih u zidu arterije. [[Holesterol]] uklonjen iz plaka prenosi se na česticama HDL u [[Јетра|jetru]], gde se preko žuči izlučuje iz tela. NovosintetiziraneNovosintetizovane HDL čestice su ravne i prazne i zato imaju važnu funkciju posredovanja u obrnutom transportu holesterola.<ref>{{en}} [http://www.resverlogix.com/programs/clinical-cardiovascular-program/apoa-i-hdl-reverse-cholesterol-transport.html ''APOA-I, HDL and reverse cholesterol transport.''] Pristupljeno 19. 9. 2013.</ref>
 
Lipoproteini velike gustine (HDL) imaju sposobnost da inhibiraju migraciju monocita u odgovoru na oksidovane LDL. Postoji više mehanizama putem kojih se možemogu oksidisanioksidovani lipoproteini male gustine (OxLDL) ukloniti iz subendotelnog prostora. Neki od tih mehanizama su:
* ''fagocitoza uz pomoć skavanger receptora na makrofagima,;''
* ''pojačani obrnuti transport holesterola posredstvom lipoproteina velike gustine (HDL-a).''
 
Osim toga, pokazano je da i HDL i njegov glavni apolipoproteinski konstituens, apolipoprotein A-1 (apoA-I) sprečavaju oksidaciju LDL čestica. Osim pojačanog obrnutog transporta holesterola, HDL i apoA-I pokazuju svoje korisne efekte tako što odstranjuju reaktivne forme [[кисеоник|kiseonika]] iz LDL, sprečavajući tako oksidaciju LDL i posledičnu aktivaciju inflamatornih medijatora. Osim apoA-1, HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidovanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).<ref>Yamashita S, Sakai N, Hirano K, Ishigami M, Maruyama T, Nakajima N, Matsuzawa Y. ''Roles of plasma lipid transfer proteins in reverse cholesterol transport.'' Front Biosci. 2001 Mar 1; 6:D366-87. Epub 2001 Mar 1.</ref>
HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidisanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).<ref>Yamashita S, Sakai N, Hirano K, Ishigami M, Maruyama T, Nakajima N, Matsuzawa Y. ''Roles of plasma lipid transfer proteins in reverse cholesterol transport.'' Front Biosci. 2001 Mar 1; 6:D366-87. Epub 2001 Mar 1.</ref>
 
Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL nego i njegova funkcija.<ref>Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM. ''HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms.'' Nat Rev Cardiol. 2011;8(4): 222-32.</ref> Na primer, u toku akutnog faznog odgovora -{HDL}- može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, -{apoA-1}- i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku [[akutni fazni odgovor |akutnog faznog odgovora]].