ApoA-1 Milano — разлика између измена

23 бајта уклоњена ,  пре 6 месеци
м
razne izmene; козметичке измене
м (→‎top: претварање PMID веза у шаблон)
м (razne izmene; козметичке измене)
 
'''-{ApoA-1}- Milano, -{ETC-216, MDCO-216}-''' je prirodna mutirana varijanta apolipoproteina A1 [[протеин|proteina]] koji se nalazi u ljudskoj HDL čestici, koja vrši prenos [[holesterol]]a iz [[Ткиво (биологија)|tkiva]] u [[jetra|jetru]]. Njegov značaj je u neposrednoj povezanosti sa zaštitom srca od kardiovaskularnih bolesti, a na osnovu najnovijih, zasada nepotpunih istraživanja (iz 2013 godine) i u regresiji tumora i metastaza.<ref>Liu L, Bortnick AE, Nickel M, Dhanasekaran P, Subbaiah PV, Lund-Katz S, Rothblat GH, Phillips MC. ''Effects of apolipoprotein A-I on ATP-binding cassette transporter A1-mediated efflux of macrophage phospholipid and cholesterol: formation of nascent high density lipoprotein particles.'' J Biol Chem. 2003 Oct 31; 278(44):42976-84. Epub 2003 Aug 19.</ref><ref name="Ref1"/>
 
Apolipoprotein -{apoA-1}- Milano prvi put je identifikovan od strane dr Cesarea Sirtorija u [[Милано|Milanu]], koji je dokazao da je njegovo prisustvo u organizmu čoveka značajno za smanjenje rizika od kardiovaskularne bolesti, iako je u svojim istraživanjima izazvao smanjenje nivoa -{HDL}- i povećanje nivoa [[Triglicerid|trigliceridatriglicerid]]a.<ref name="Sirtori">Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber KH, Mahley RW (1980). ''A-I Milano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an Italian family'' ([http://www.jci.org/articles/view/109956/pdf]). J. Clin. Invest. 66 (5): 892–900. doi:10.1172/JCI109956. PMC 371523. {{PMID|7430351}}.</ref>
 
Ova mutacija apolipoproteina A1, omogućava -{Ap-1}- Milano da brzo mobiliše holesterol, oduzimajući ga od perifernih tkiva i prenoseći ga do tkiva odgovornih za njegovu razgradnju, čime se smanjuju naslage arteriosklerotične naslage i njegov sadržaj u makrofagima.<ref>Zhang YZ, Zanotti I, Reilly MP et al.; ''Overexpression of apolipoprotein A-1 promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo;'' Circulation; 2003; 108: 661</ref> To verovatno objašnjava zašto je Apo-1 Milano sposoban da se suprotstavi patološkim promenama u srčanim (koronarnim) arterijama.
-{ApoA-1}- Milano, kao varijantu apolipoproteina A1 prvi je opisao dr Cesare Sirtorija, koji je kod pojedinaca u ruralnim oblastima Italije identifikovao veoma nizak nivo HDL. On je sa saradnicima utvrdio značajnu hipertrigliceridmiju s vrlo značajnim padom lipoproteina visoke gustoće (HDL)-holesterola (7-14 mg/dl) u tri člana (otac, sin i kći) jedne italijanske porodice.<ref name="Sirtori"/> Te tri osobe nisu pokazivale nikakve znake ateroskleroze, niti je aterosklerotska bolest bila značajno prisutna u porodici. Aktivnosti lipoprotein lipaze i lecitin:holesterol aciltransferaze su bile normalne ili blago smanjene. Morfološka, strukturna studije HDL u ovih ispitanika pokazala je značajno proširenje lipoproteinskim čestica (oko 120 vs oko 94 za kontrolu HDL) i istovremeno povećanje sadržaja triglicerida. Posmatrajući inače klinički zdrave ispitanike u hipertrigliceridemiji sa smanjenim HDL-holesterolom i izmenjenim apoproteinom, bez značajne incidencije aterosklerotske bolesti u ispitanoj porodici, Sirtorija je zaključio da je ovo novootkrivena bolest u patologiji lipoproteina, koja je vrlo verovatno posledica izmenjenog odnosa amino kiselina u sastavu -{apoA-1}- proteina.<ref>J L Breslow ''Genetic basis of lipoprotein disorders.''1980 J. Clin Invest 66:. 901-907).doi:10.1172/JCI114176 PMCID:PMC548893</ref>
 
Infuzijom rekombinirajućih -{ApoA-1}- Milano-fosolipidnog kompleksa u kasnijim i izolovanim studijama, uglavnom na eksperimetalnim životinjskim modelima, proizvedena je brza regresija ateropskleroze. Tako je dokazano da rekombinantni -{apoA-1}- Milano/fosfolipidi kompleks (-{ETC-216}-) dat intravenski u pet doza u nedeljnim intervalima, proizvodi značajnu regresiju koronarne ateroskleroze mereno intravaskularnim ultrazvukom.<ref>Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R. ''Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial.'' JAMA. 2003 Nov 5;290(17):2292-300. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14600188 PuBMed, Abstract]</ref>
 
Iako istorijski gledano ova saznanja obećavaju, potrebni su dokazi u velikim kliničkim studijama s morbiditetom i mortalitetom kao krajnjim ciljem.
 
Lipoproteini velike gustine (HDL) imaju sposobnost da inhibiraju migraciju monocita u odgovoru na oksidovane LDL. Postoji više mehanizama putem kojih se mogu oksidovani lipoproteini male gustine (OxLDL) ukloniti iz subendotelnog prostora. Neki od tih mehanizama su:
* ''fagocitoza uz pomoć skavanger receptora na makrofagima;''
* ''pojačani obrnuti transport holesterola posredstvom lipoproteina velike gustine (HDL-a).''
 
Osim toga, pokazano je da i HDL i njegov glavni apolipoproteinski konstituens, apolipoprotein A-1 (apoA-I) sprečavaju oksidaciju LDL čestica. Osim pojačanog obrnutog transporta holesterola, HDL i apoA-I pokazuju svoje korisne efekte tako što odstranjuju reaktivne forme [[кисеоник|kiseonika]] iz LDL, sprečavajući tako oksidaciju LDL i posledičnu aktivaciju inflamatornih medijatora. Osim apoA-1, HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidovanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).<ref>Yamashita S, Sakai N, Hirano K, Ishigami M, Maruyama T, Nakajima N, Matsuzawa Y. ''Roles of plasma lipid transfer proteins in reverse cholesterol transport.'' Front Biosci. 2001 Mar 1; 6:D366-87. Epub 2001 Mar 1.</ref>
 
Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL, nego i njegova funkcija.<ref>Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM. ''HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms.'' Nat Rev Cardiol. 2011;8(4): 222-32.</ref> Na primer, u toku akutnog faznog odgovora -{HDL}- može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. [[Van Lenten]] je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, -{apoA-1}- i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku [[akutni fazni odgovor |akutnog faznog odgovora]].
 
Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim -{HDL}- za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom -{ApoA-1}- Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.<ref>Calabresi L, Sirtori CR, Paoletti R, Franceschini G., ''Recombinant apolipoprotein A-IMilano for the treatment of cardiovascular diseases.'' in Curr Atheroscler Rep., 2006, Mar;8(2):163-7..</ref>
 
== Istraživanja ==
Najnovija istraživanja objavljena [[2013]]. godine u [[Сједињене Америчке Државе|SAD]] pokazala su da je apolipoprotein A1 (apoA1), glavna proteinska komponenta lipoproteina visoke gustoće (-{HDL}-), koja kroz urođene i adaptivne imunske procese potentno sprečava rast tumora i metastaza u više modela tumorskih procesa kod životinja, uključujući i agresivni B16F10L oblik složenog [[maligni melanom |malignog melanoma]].<ref name="Ref1">{{en}} Maryam Zamanian-Daryoush1, Daniel Lindner, Thomas C. Tallant, Zeneng Wang, Jennifer Buffa, ''The Cardioprotective Protein ApoA1 Promotes Potent Anti-tumorigenic Effects.'' The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, First Published on May 17, 2013, doi: 10.1074/jbc.M113.468967 jbc.M113.468967.[http://www.jbc.org/content/early/2013/05/17/jbc.M113.468967.full.pdf+html] Pristupljeno 19. 9. 2013 </ref>
 
Tako je u miševa sa ekspresijom humanog apoA1 gena (-{A1Tg}-) utvrđena povećana infiltracija -{CD11b+ F4/80+}- makrofaga M1, anti-tumorskog fenotipa, što je rezultovalo smanjenjem mase tumora i metastaza i time povećala mogućnost preživljavanja. Nasuprot tome, kod miševa kod kojih je apoA1 bio nedovoljan (-{A1KO}-) utvrđeno je značajno povećanje rasta tumora i smanjeno preživljenje miševa.
 
Ubrizgavanje ljudske apoA1 u A1KO miševa, vakcinisanih tumorskih ćelijama, izuzetno smanjuje rast tumora i ekspanziju metastaza, što uvećava njihovo preživljavanje i poboljšava u narednom životnom periodu regresiju tumora i metastaza kada se apoA1 primjenjuje nakon nastajanja tumora i metastaza. Studije s apolipoproteina A2 otkrile su protivtumorski terapijski učinak koji je bio specifičan za apoA1.<ref name="Ref1"/>
 
Dosadašnje studije pokazale su snažnu imunomodulatornu ulogu aloproteina -{apoA1}- u okolini tumora, menjajući sam tumor povezanim makrofagama (-{TAMs}-) iz pro-tumora M2 u protivtumorski M1 fenotip. Iz ovoga proizilazi zaključak da bi -{apoA1}-, preusmeren in vivo, izmamio tumorsku infiltraciju makrofaga i usmerio ih u pravcu uklanjanja tumora što može imati značaj za potencijalnu primenu -{apoA1}- u lečenju sve brojnijih vrsta tumora.<ref name="Ref1"/>
 
== Izvori ==
{{reflist|230em}}
== Literatura ==
* Hegele RA, ''Is regression of coronary atherosclerosis possible by infusing recombinant apolipoprotein A-I?.'' CMAJ. 2004 Mar 16; 170(6):954.
* Thot PP, ''Therapeutic reduction of coronary atheromatous plaque burden using bioengineered apoA-I Milano,'' Curr Atheroscler Rep. 2004 Sep; 6(5):333-4.
* Karthikeyan G, ''Rapid regression of atherosclerosis with infusion of high-density lipoprotein mimetics: is this the magic bullet?'' Natl Med J India. 2004 Jul-Aug; 17(4):203-4.
* Mazur W. ''Atherosclerosis. Bigger is better: high-density and low-density lipoprotein particle size'', Rev Cardiovasc Med. 2005 Spring; 6(2):125-7.
 
* [http://qjmed.oxfordjournals.org/content/98/12/845.long Reverse cholesterol transport and cholesterol efflux in atherosclerosis]
{{медицинско упозорење}}
 
[[Категорија:Биохемија]]
1.572.075

измена