Википедија

Тумор-супресорски гени — разлика између измена

Новија измена →
Садржај обрисан Садржај додат
ВизуелноВикитекст
Направљено превођењем странице „Tumor suppressor”
(нема разлике)

Верзија на датум 16. фебруар 2020. у 23:47

Ген за супресију тумора или анти-онкоген је ген који регулише ћелију током ћелијске деобе и репликације. [1] Ако ћелија неконтролисано расте, доћи ће до појаве тумора . Када је тумор-супресорски ген мутиран, то доводи до губитка или смањења његове функције; у комбинацији са другим генетским мутацијама ово би могло омогућити ћелији да ненормално расте. Губитак функције ових гена може бити још значајнији за развој хуманих карцинома, у поређењу са активирањем онкогена [2] .

Ћелијски циклус. Многи супресори тумора раде на регулисању циклуса на одређеним контролним тачкама како би се спречила деоба оштећених ћелија.

Тумор-супресорски гени могу се сврстати у следеће категорије: гени чуваркуће, гена који се баве заштитом и новијим генима пејзажистима. Гени чуваркуће осигуравају стабилност генома репарацијом ДНК, а самим тим када су мутирани доводе до акумулације мутација.[3] Истовремено, гени вратара директно регулишу раст ћелије или тиме што инхибишу напредовање ћелијског циклуса, или индукујући апоптозу . Коначно, гени пејзажисти регулишу раст доприносећи непосредном окружењу, када су мутирани могу да изазову окружење које промовише нерегулисану пролиферацију [4] . Класификационе шеме се развијају како медицина као научна дисциплина напредује у областима као што су молекуларна биологиија, генетика и епигенетика .

Хипотеза са два поготка

За разлику од онкогена, гени за супресију тумора углавном следе хипотезу о два поготка, која наводи да оба алела код одређеног протеина морају да буду афицирана пре него што се ефекат манифестује [5] . Ако је оштећен само један алел за ген, други може да произведе довољно исправан полипептид да задржи одговарајућу функцију. Другим речима, мутирани алели тумор-супресорских гена обично су рецесивни, док су мутирани алели онкогена обично доминантни .

 
Модели супресије тумора

Хипотезу са два поготка први је предложио АГ Кнудсон за случајеве ретинобластома . [5] Приметио је да је 40% случајева ове болести у САД-у узроковано мутацијом у герминативним ћелијама. Међутим, афицирани родитељи могли су да имају потомство без те болести; али деца која нису афицирана постали су родитељи деце са ретинобластомом. [6] Ово указује да неко може наследити мутиране гамете, али и да има нормалан фенотип. Кнудсон је приметио да је узраст у коме се ретинобластом први пут развио следио кинетику другог реда, што имплицира да су потребна два независна генетска догађаја. Препознао је да је то у складу са рецесивном мутацијом која укључује један ген, али која захтева дво-алелну мутацију. Хередитарни случајеви подразумевају наслеђивање мутације и једну мутацију у нормалном алелу. Не-наследни ретинобластом укључује две мутације, по једну на сваком алелу. Кнудсон је такође напоменуо да су наследни случајеви често развили билатералне туморе и да би их развили раније у животу, у поређењу са не-наследним случајевима када су појединци били погођени само једним тумором.

Постоје изузеци од правила два ударца за туморске супресоре, као што су одређене мутације у генском производу p53 . мутације p53, познатог и као ”чувар хуманог генома”, могу функционисати као доминантни негатив, што значи да мутирани p53 протеин може спречити функцију природног протеина произведеног из немутираног алела. [7] Остали тумори супресорски гени који не следе правило два поготка су они који показују хаплоинсуфицијенцију, укључујући PTCH у медулобластому и NF1 у неурофиброми . Други пример је p27, инхибитор ћелијског циклуса, који када је његов један алел мутиран изазива повећану осетљивост на канцероген. [8]

Функције

Тумор супресорски гени, тачније, протеини који су њихов производ, могу имати репресивни ефекат на регулацију ћелијског циклуса, подстичући апоптозу или понекад и једно и друго. Протеини супресор тумора функционише на различите начине, што укључује следеће: [9]

  1. Репресија гена која је неопходна за наставак напредовања ћелијског циклуса. Ако се ти гени не експримирају, ћелијски циклус се не наставља, ефикасно инхибирајући деобу ћелије .
  2. Спајање ћелијског циклуса са оштећењем ДНК . Све док је у ћелији оштећена ДНК, она се не сме делити. Ако се оштећења могу поправити, ћелијски циклус се може наставити.
  3. Апоптоза . Ако се оштећења не могу поправити, ћелија треба да иницира апоптозу (програмирану ћелијска смрт) да уклони претњу коју представља за организам у целини.
  4. Адхезија ћелија . Неки протеини који учествују у ћелијској адхезији спречавају ширење туморских ћелија, блокирају инхибицију губитка контакта и инхибирају метастазе . Ови протеини су познати као за метастазни супресори . [10] [11]
  5. Механизми оправке ДНК . Гени чуваркуће кодирају протеине који функционишу у поправљању мутација у геному, спречавајући мутиране ћелије да се деле. Даље, повећана стопа мутација услед смањене поправке ДНК доводи до повећане инактивације других супресора тумора и активирања онкогена. [12]

Примери

Постоји много различитих гена за сузбијање тумора, укључујући

Најчешће инактивирани гени за супресију тумора су:

p53 (углавном у виду повратних тачкастих мутација и хетерозиготним делецијама ; ретко се хомозиготно бришу); присутни су у 30% случајева свих хуманих канцера

CDKN2A / CDKN2B (најчешће хомозиготно избрисани ген код свих случајева хуманих канцера); два функционално неповезана тумор-супресорска гена у истом локусу, готово увек заједно елиминисана

PTEN (тачкасте мутације, хетерозиготна делеција и би-алелне делеције): трећи најчешће измењени тумор-супресорски ген; губитак је повезан са лошом прогнозом код многих карцинома.

Поред корелативних генских података, важност туморске генезе ових гена потврђена је узрочно у генетски инжењерским код мишева ( GEM ).

  • Ретинобластомски протеин (pRb) . pRb је први протеин супресор тумора откривен у хуманом ретинобластому ; међутим, новији подаци упућују и на pRb као фактор преживљавања тумора. RB1 ген је гене који блокира пролиферацију ћелија, регулише дељење ћелија и ћелијску смрт [6] . Конкретно, pRb спречава напредовање ћелијског циклуса из G1 фазе у S фазу везањем на E2F и потискивањем потребне транскрипције гена [13] . Ово спречава ћелију да реплицира своју ДНК ако дође до оштећења.
  • p53. TP53, ген вратар, кодира протеин p53, који је назван назван "чуваром генома". p53 има много различитих функција у ћелији, укључујући поправљање ДНК, изазивање апоптозе, транскрипције и регулисање ћелијског циклуса [14] . Мутирани p53 повезан је са многим хуманим карциномима, од 6,5 милиона дијагноза канцера сваке године око 37% је повезано са мутацијама p53 . То га чини популарном темом за нове терапије против канцера. Хомозиготни губитак p53 налази се код 65% карцинома дебелог црева, 30-50% карцинома дојке и 50% карцинома плућа. Мутирани p53 је такође укључен у патофизиологију леукемије, лимфома, саркома и неурогених тумора. Абнормалности гена p53 могу се наследити у синдрому Ли-Фраумени (ЛФС), што повећава ризик од развоја различитих врста карцинома.
  • BCL2. BCL2 је породица протеина који су укључени или у индукцију или инхибирање апоптозе [15] . Главна функција је у одржавању састава мембране митохондрија и спречавање отпуштања цитохрома C у цитосол . Када се цитокром C ослободи из митохондрија, он започиње сигналном каскадом процес апоптозе [16] .
  • SWI / SNF. SWI / SNF је комплекс за ремоделовање хроматина који се губи у око 20% тумора [17] . Комплекс се састоји од 10-15 субјединица кодираних са 20 различитих гена . Мутације у појединим комплексима могу довести до погрешног савијања, што компромитује способност комплекса да функционишу заједно као целина. SWI / SNF имају способност померања нуклеозома, што кондензује ДНК, омогућавајући транскрипцију или блокирање транскрипције за одређене гене . Ако је ова особина мутирана може доћи до укључивања или искључивања гена у погрешно време.

Како се трошак секвенцирања ДНК и даље смањује, може се секвенционирати више карцинома. То омогућава откривање нових тумор-супресора, као и да послужи као идеја за откривање начина терапије и излечења различитих карцинома у будућности. Остали примери тумор-супресора укључују pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, CT7 и ST14, p16, BRCA2, APC [18] .

Такође видети

Референце

  1. ^ „Oncogenes and tumor suppressor genes | American Cancer Society”. www.cancer.org (на језику: енглески). Приступљено 2019-09-26. 
  2. ^ Weinberg, Robert A (2014). "The Biology of Cancer." Garland Science, page 231.
  3. ^ „Glossary of Cancer Genetics (side-frame)”. www.cancerindex.org. Приступљено 2019-11-19. 
  4. ^ „Cancer Genetics - CuboCube”. www.cubocube.com (на језику: енглески). Приступљено 2019-11-19. 
  5. ^ а б Knudson AG (1971). „Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma”. Proc Natl Acad Sci USA. 68 (4): 820—3. Bibcode:1971PNAS...68..820K. PMC 389051  . PMID 5279523. doi:10.1073/pnas.68.4.820. 
  6. ^ а б „Tumor Suppressor (TS) Genes and the Two-Hit Hypothesis | Learn Science at Scitable”. www.nature.com (на језику: енглески). Приступљено 2019-10-06. 
  7. ^ „Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild-type p53”. Science. 249 (4971): 912—5. 1990. Bibcode:1990Sci...249..912B. PMID 2144057. doi:10.1126/science.2144057. 
  8. ^ „The murine gene p27Kip1 is haplo-insufficient for tumour suppression”. Nature. 396 (6707): 177—80. 1998. Bibcode:1998Natur.396..177F. PMC 5395202  . PMID 9823898. doi:10.1038/24179. 
  9. ^ Sherr CJ (јануар 2004). „Principles of tumor suppression”. Cell. 116 (2): 235—46. PMID 14744434. doi:10.1016/S0092-8674(03)01075-4. 
  10. ^ „Metastasis-suppressor genes: a review and perspective on an emerging field”. J. Natl. Cancer Inst. 92 (21): 1717—30. новембар 2000. PMID 11058615. doi:10.1093/jnci/92.21.1717. 
  11. ^ „Cell adhesion system and human cancer morphogenesis”. Cancer Sci. 94 (7): 575—81. 2003. PMID 12841864. doi:10.1111/j.1349-7006.2003.tb01485.x. 
  12. ^ Markowitz S (новембар 2000). „DNA repair defects inactivate tumor suppressor genes and induce hereditary and sporadic colon cancers”. J. Clin. Oncol. 18 (21 Suppl): 75S—80S. PMID 11060332. 
  13. ^ „RETINOBLASTOMA: Protein”. dpuadweb.depauw.edu. Приступљено 2019-11-21. 
  14. ^ Harris, Curtis C. (16. 10. 1996). „Structure and Function of p53 Tumor Suppressor Gene: Clues for Rational Cancer Therapeutic Strategies”. Journal of the National Cancer Institute. 88 (20): 1442—1455. PMID 8841019. doi:10.1093/jnci/88.20.1442. 
  15. ^ „BCL2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2)”. atlasgeneticsoncology.org. Приступљено 2019-11-21. 
  16. ^ Goodsell, David S. (2004-04-01). „The Molecular Perspective: Cytochrome c and Apoptosis”. The Oncologist (на језику: енглески). 9 (2): 226—227. ISSN 1083-7159. PMID 15047927. doi:10.1634/theoncologist.9-2-226. 
  17. ^ Shain, AH; Pollack, JR (2013). „The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers.”. PLoS ONE. 8 (1): e55119. Bibcode:2013PLoSO...855119S. PMC 3552954  . PMID 23355908. doi:10.1371/journal.pone.0055119. 
  18. ^ „TUMOUR SUPPRESSOR GENES IN CANCER”. www.letstalkacademy.com. Приступљено 2019-11-21. 

Спољашње везе

Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Тумор-супресорски_гени&oldid=22935802”