Izučavanje genomskih asocijacija — разлика између измена

Садржај обрисан Садржај додат
Спашавам 1 извора и означавам 0 мртвим. #IABot (v2.0beta9)
Нема описа измене
ознаке: можда пристрасно Визуелно уређивање
Ред 1:
{{Радови у току}}[[Датотека:Manhattan Plot.png|thumb|300px|Ilustracija [[Menhetn grafik]]a koji prikazuje nekoliko snažno povezanih [[Lokus (genetika)|lokusa]] rizika. Svaka tačka predstavlja [[Једнонуклеотидни полиморфизам|-{SNP}-]], prim čemu X-osa pokazuje genomsku lokaciju a Y-osa [[Genetička asocijacija|nivo asocijacije]].<ref name="pmid21060863">{{cite journal | author = Ikram MK, Sim X, Xueling S, ''et al.'' | title = Four novel Loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo | journal = PLoS Genet. | volume = 6 | issue = 10 | pages = e1001184 | year = 2010 | pmid = 21060863 | pmc = 2965750 | doi = 10.1371/journal.pgen.1001184 | editor1-last = McCarthy | editor1-first = Mark I }}</ref>]]
U [[genetička epidemiologija|genetičkoj epidemiologiji]]genomici, '''izučavanje genomskih asocijacija''' ([[Енглески језик|engl]]. -{''GWA''}- studija, -{''GWAS''}-), poznata i kao studija asocijacije čitavih genoma (engl. WGA ili WGAS), je ispitivanje mnoštva zajedničkih [[genetička varijanta|genetičkih varijanti]] različitih osoba da bi se utvrdilo da li je neka od varijanti vezana za datu osobinu. GWAS je tipično usredsređena na asocijacije između [[Једнонуклеотидни полиморфизам|jednonukleotidnih polimorfizama]] (SNP-ova) i bolesti kod ljudi, ali se može primeniti i na druge organizme i genetičke varijante.
 
Te studije normalno upoređuju DNK dve grupe participanata (učesnika): ljudiljude sa bolešću i srodnihsrodne zdravnihzdrave ljudiljude (kontrole), ili i dodatno ljude sa različitim fenotipovima za određenu osobinu. Ovakav pristup se naziva i prvo-fenotip zbog toga što su učesnici (ispitanici) klasifikovani prvo na osnovu kliničke manifestacije, što je suprotno od pristupa prvo-genotip. Svaka osoba dadaje uzorak DNK, iz koga se milioni [[genetička varijanta|genetičkih varijanti]] čitaju koristeći [[SNP čip]]ove. Ako je jedan tip varijante (jedan [[alel]]) frekventniji kod ljudi sa bolešću, za SNP se kaže da je „asociran“ (povezan) sa bolešću. Asocirani SNP-ovi obeležavaju region ljudskog genoma koji utiče na rizik pojave bolesti. U kontrastu sa metodima koji specifično testiraju jedan ili nekoliko genetičkih regiona, GWA studije istražuju celokupan genom, te ovaj pristup nije zavistan od prethodnih pretpostavki o relevantnim regionima. -{GWA}- studije identifikuju SNP-ove i druge varijante DNK koje su asocirane s bolešću, međutim one nisu dovoljne daza specificiranje odgovornihodređivanje gena uzročnika bolesti.<ref name="pmid20647212">{{cite journal |author1=Manolio TA |author2=Guttmacher, Alan E. |author3=Manolio, Teri A. | title = Genomewide association studies and assessment of the risk of disease | journal = N. Engl. J. Med. | volume = 363 | issue = 2 | pages=166-76 | year = 2010 | pmid = 20647212 | doi = 10.1056/NEJMra0905980 }}</ref><ref name="pmid18349094">{{cite journal |vauthors=Pearson TA, Manolio TA | title = How to interpret a genome-wide association study | journal = JAMA | volume = 299 | issue = 11 | pages=1335-44 | year = 2008 | pmid = 18349094 | doi = 10.1001/jama.299.11.1335 }}</ref><ref>{{cite web |url=http://www.genome.gov/20019523 |title=Genome-Wide Association Studies |publisher = National Human Genome Research Institute }}</ref>
 
Prva -{GWA}- studija je bila objavljena 2002. godine i bavila se infarktom miokarda.<ref>Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, Sekine A, Yamada R, Tsunoda T, et al. (December 2002). "[https://www.nature.com/articles/ng1047z Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction]". ''Nature Genetics''. '''32''' (4): 650–4. doi:10.1038/ng1047. <nowiki>PMID 12426569</nowiki>. S2CID 21414260.</ref> Dizajn ovog eksperimenta je primenjen [[2005|2005.]] igodine bavilau studiji koja se istraživanjembavila straživanjem starosne [[Degeneracija makule|degeneracije makule]]. Nađena su dva SNP-a koja su imala znatno promenjenu [[Alelska frekvencija|alelsku frekvenciju]] u poređenju sa kontrolama (zdravim ljudima).<ref name="pmid15761122">{{cite journal |vauthors=Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, Henning AK, SanGiovanni JP, Mane SM, Mayne ST, Bracken MB, Ferris FL, Ott J, Barnstable C, Hoh J | title = Complement Factor H Polymorphism in Age-Related Macular Degeneration | journal = Science | volume = 308 | issue = 5720 | pages=385-9 | year = 2005 | pmid = 15761122 | pmc = 1512523 | doi = 10.1126/science.1109557 }}</ref> Od tog2017. vremenagodine hiljadeurađeno osobaje supreko testiranje,3000 prekostudija 1,200genomskih ljudskihasocijacija GWAtokom studijakojih je ispitaloispitano preko 2001800 bolesti, i skoro 4osobina,000 SNPa asocijacijapronađeno je nađenona hiljade SNP asocijacija.<ref name=>"pmid19161620">{{cite[https://www.ebi.ac.uk/gwas/downloads journalGWAS |vauthors=JohnsonCatalog: AD,The O'Donnell CJ | title = An Open AccessNHGRI-EBI DatabaseCatalog of Genomepublished genome-wide Associationassociation Resultsstudies]". |''European journalMolecular =Biology BMC MedLaboratory''. Genet.European |Molecular volumeBiology =Laboratory. 10|Retrieved pages18 =April 6 | year = 2009 | pmid = 19161620 | pmc = 2639349 | doi = 102017.1186/1471-2350-10-6 }}</ref> Nekoliko -{GWA}- studijestudija je bilo kritikovano zbog izostavljanja važnih koraka kontrole kvaliteta, iz kog razloga su postale neupotrebljive,. međutimMeđutim moderne publikacije obraćaju pažnju na taj problem.
 
== Pozadina ==
Bilo koja dva posmatrana genoma se mogu razlikovati na mnogo načina, pa tako postoje male varijacije u pojedinačnim nukleotidima (engl. ''single-nucleotide polymorphism, SNP''), ali i mnogo veće varijacije poput insercija, delecija ili varijacija u broju kopija. Sve ove varijacije mogu dovesti do razlika u osobinama individua ili fenotipa, što može biti rizik od bolesti ili neka fizička osobina poput visine.<ref name=":0">Strachan T, Read A (2011). ''[[iarchive:humanmolecularge00stra_254|Human Molecular Genetics]]'' (4th ed.). Garland Science. pp. 467–495. ISBN <bdi>978-0-8153-4149-9</bdi>.</ref>
 
Pre izučavanja genomskih asocijacija, primarni metod istraživanja bila je studija genetičkog nasleđivanja u porodici koji se pokazao korisnim za poremećaje na nivou jednog gena.<ref name=":0" /><ref>"[https://web.archive.org/web/20111205231931/http://www.omim.org/ Online Mendelian Inheritance in Man]". Archived from the [https://omim.org/ original] on 5 December 2011. Retrieved 6 December 2011.</ref><ref name=":1">Altmüller J, Palmer LJ, Fischer G, Scherb H, Wjst M (November 2001). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1274370/ Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find]". ''American Journal of Human Genetics''. '''69''' (5): 936–50. doi:10.1086/324069. PMC 1274370. <nowiki>PMID 11565063</nowiki>.</ref> Međutim, kada su u pitanju česte i složene bolesti, pokazalo se da je teško reprodukovati rezultate ovakvih studija, pa je predložena alternativa u vidu studija genomskih asocijacija za koju se nakon ranih statističkih proračuna smatra da je bolja od studija nasleđivanja kada je u pitanju otkrivanje slabih genetičkih efekata.<ref name=":0" /><ref name=":1" /><ref>Risch N, Merikangas K (September 1996). "The future of genetic studies of complex human diseases". ''Science''. '''273''' (5281): 1516–7. Bibcode:[[bibcode:1996Sci...273.1516R|1996Sci...273.1516R]]. doi:10.1126/science.273.5281.1516. <nowiki>PMID 8801636</nowiki>. S2CID 5228523.</ref> Studija genomskih asocijacija ispituje da li se neka alelska varijanta nalazi češće nego što je očekivano ko osoba sa fenotipom od interesa (npr. neka bolest).
 
Da bi ovakve studije bile uspešne i moguće, bilo je potrebno da se pojave određeni faktori i projekti. Pojava biobanaka, odnosno baza/repozitorijuma ljudskog genetičkog materijala, je smanjila troškove i poteškoće u vezi prikupljanja bioloških uzoraka potrebnih za proučavanje.<ref>Greely HT (2007). "The uneasy ethical and legal underpinnings of large-scale genomic biobanks". ''Annual Review of Genomics and Human Genetics''. '''8''': 343–64. doi:[https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721]. <nowiki>PMID 17550341</nowiki>.</ref> Važan preduslov je bio i razvoj metoda za genotipizaciju svih varijacija u pojedinačnim nukleotidima pomoću genotipskih nizova, kao i međunarodni projekat ''HapMap'' kojim je od 2003. godine identifikovana većina uobičajenih SNP-ova koji se koriste u GWA studijama.<ref>The International HapMap Project, Gibbs RA, Belmont JW, Hardenbol P, Willis TD, Yu F, Yang H, Ch'Ang LY, Huang W (December 2003). "[https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/handle/2027.42/62838/nature02168.pdf;jsessionid=A183E6FE2AEEC2E390AB27F37F4BCC6A?sequence=1 The International HapMap Project]" (PDF). ''Nature''. '''426''' (6968): 789–96. Bibcode:2003Natur.426..789G. doi:10.1038/nature02168. hdl:2027.42/62838. <nowiki>PMID 14685227</nowiki>. S2CID 4387110.</ref>
 
== Metode ==
Najčešći pristup studija izučavanja genomskih asocijacija je takozvani slučaj-kontrola pristup u kom se porede dve velike grupe individua - kontrolna grupa i grupa nosilaca neke bolesti, promene osobine itd. Naredni korak je genotipizacija predstavnika obe grupe za većinu poznatih varijaca u pojedinačnim nukleotidima (SNP-ova), a tačan broj zavisi od tehnologije genotipizacije koja se koristi, ali je to okvirno milion i više.<ref>Bush WS, Moore JH (2012). Lewitter F, Kann M (eds.). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3531285/ Chapter 11: Genome-wide association studies]". ''PLOS Computational Biology''. '''8''' (12): e1002822. Bibcode:2012PLSCB...8E2822B. doi:10.1371/journal.pcbi.1002822. PMC 3531285. <nowiki>PMID 23300413</nowiki>.</ref> Zatim se za svaki od SNP-ova determiniše da li se frekvencija alela značajno menja između dve grupe ispitanika<ref name=":2">Clarke GM, Anderson CA, Pettersson FH, Cardon LR, Morris AP, Zondervan KT (February 2011). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3154648/ Basic statistical analysis in genetic case-control studies]". ''Nature Protocols''. '''6''' (2): 121–33. doi:10.1038/nprot.2010.182. PMC 3154648. <nowiki>PMID 21293453</nowiki>.</ref> i tada je osnovna jedinica koja determiniše veličinu efekta odnos dva parametra. Ta dva parametra bi u GWAS studijama predstavljala verovatnoću da pojedinci imaju specifični alel i verovatnoća da pojedinici nemaju taj isti alel.
 
Na primer, možemo uzeti da postoje dva alela obeležena slovima T i C. Broj ispitanika koji imaju alel T je obeležen sa A, a broj ispitanika kontolne grupe koji imaju alel T je obeležen sa B. Broj ispitanika za neki slučaj/osobinu koji imaju alel C je predstavljen X znakom, a kontrolna grupa sa znakom Y. U ovom slučaju bi odnos za alel T bio računat kao AːB podeljeno sa XːY, odnosno matematički prikazano na sledeći načinː (A/B)/(X/Y).
 
Odnos je veći od 1 kada je frekvencija/učestalost nekog alela u grupi ispitanika značajno veća od učestalosti u kontrolnoj grupi ispitanika, a odnos je manji od 1 u obrnutom slučaju. Ukoliko se odnos značajno razlikuje od vrednosti 1, to pokazuje da je dati SNP povezan sa oboljenjem.<ref name=":2" /> ''p''-vrednost za značaj odnosa verovatnoća se računa pomoću χ<sup>2</sup> testa (hi-kvadrat testa). Pošto se u studiji izučavanja genomskih asocijacija koristi veliki broj varijanti, praksa je da se zahteva da vrednost ''p'' bude niža od 5 × 10<sup>−8</sup> kako bi se varijanta smatrala značajnom.
 
== Reference ==
<references responsive="" />
{{reflist|2}}
 
== Literatura ==