Izučavanje genomskih asocijacija — разлика између измена

нема резимеа измене
Odnos je veći od 1 kada je frekvencija/učestalost nekog alela u grupi ispitanika značajno veća od učestalosti u kontrolnoj grupi ispitanika, a odnos je manji od 1 u obrnutom slučaju. Ukoliko se odnos značajno razlikuje od vrednosti 1, to pokazuje da je dati SNP povezan sa oboljenjem.<ref name=":2" /> ''p''-vrednost za značaj odnosa verovatnoća se računa pomoću χ<sup>2</sup> testa (hi-kvadrat testa). Pošto se u studiji izučavanja genomskih asocijacija koristi veliki broj varijanti, praksa je da se zahteva da vrednost ''p'' bude niža od 5 × 10<sup>−8</sup> kako bi se varijanta smatrala značajnom. Nakon izračunavanja odnosa i p-vrednosti za sve SNP-ove pravi se Menhetn plot. Ovaj plot prikazuje negativni logaritam p-vrednosti u funkciji genomske lokacije. Na plotu se SNP-ovi sa najznačajnijom asocijacijom ističu u vidu većeg broja tačaka zbog haploblok strukture.<ref name=":3" />
 
Naječešća alternativa GWAS studijama je analiza kvantitavnih fenotipskih podataka, a često se koriste i metode alternativne statistike.<ref name=":2" /> Izračunavanje se vrši pomoću bioinformatičkih softvera poput SNPTEST i PLINK koji sadrže i podršku za mnoge od alternativnih statistika.<ref name=":4">Wellcome Trust Case Control Consortium, Burton PR (June 2007). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2719288/ Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls]". ''Nature''. '''447''' (7145): 661–78. Bibcode:2007Natur.447..661B. doi:10.1038/nature05911. PMC 2719288. <nowiki>PMID 17554300</nowiki>.</ref><ref>Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, et al. (September 2007). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1950838/ PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses]". ''American Journal of Human Genetics''. '''81''' (3): 559–75. doi:10.1086/519795. PMC 1950838. <nowiki>PMID 17701901</nowiki>.</ref> Ono što je poseban izazov kada su u pitanju analize genomskih asocijacija (naročito statistički izazovno) je činjenica da se ove metode fokusiraju na efekat pojedinačnih SNP-ova, a dešava se da se upravo u osnovi razvoja neke bolesti nalaze kompleksne interakcije između dva ili više SNP-a. Kako bi se dobili što informativniji rezultati, istraživači pokušavaju da rezultate dobijene GWAS metodama povežu sa drugim biološkim podacima poput mreža interakcija protein-protein itd.<ref>Ayati M, Erten S, Chance MR, Koyutürk M (December 2015). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5270451/ MOBAS: identification of disease-associated protein subnetworks using modularity-based scoring]". ''EURASIP Journal on Bioinformatics & Systems Biology''. '''2015''' (1): 7. doi:10.1186/s13637-015-0025-6. PMC 5270451. <nowiki>PMID 28194175</nowiki>.</ref><ref>Ayati M, Koyutürk M (1 January 2015). "[https://dl.acm.org/doi/10.1145/2808719.2808758 Assessing the Collective Disease Association of Multiple Genomic Loci]". ''Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics''. BCB '15. New York, NY, USA: ACM. pp. 376–385. doi:10.1145/2808719.2808758. ISBN <bdi>978-1-4503-3853-0</bdi>. S2CID 5942777.</ref>
 
Ključni korak u većini analiza genomskih asocijacija je imputacija genotipova na male varijacije u pojedinačnim nukleotidima<ref>Marchini J, Howie B (July 2010). "[https://www.nature.com/articles/nrg2796 Genotype imputation for genome-wide association studies]". ''Nature Reviews Genetics''. '''11''' (7): 499–511. doi:10.1038/nrg2796. <nowiki>PMID 20517342</nowiki>. S2CID 1465707.</ref> što povećava broj SNP-ova koji mogu da se koriste za metode asocijacije, jačinu studije i olakšava meta analizu GWAS studija u različitim kohortama.
 
== Rezultati ==
Ideja je bila da se naprave katalozi svih SNP-ova koji su identifikovani ili se koriste u GWAS studijama, a od 2009. godine je veliki broj SNP-ova (nekoliko hiljada) povezan sa odre]enim bolestima.<ref>Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, Ramos EM, Mehta JP, Collins FS, Manolio TA (June 2009). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2687147/ Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits]". ''Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America''. '''106''' (23): 9362–7. Bibcode:2009PNAS..106.9362H. doi:10.1073/pnas.0903103106. PMC 2687147. <nowiki>PMID 19474294</nowiki>.</ref><ref>Johnson AD, O'Donnell CJ (January 2009). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2639349/ An open access database of genome-wide association results]". ''BMC Medical Genetics''. '''10''': 6. doi:10.1186/1471-2350-10-6. PMC 2639349. <nowiki>PMID 19161620</nowiki>.</ref>
 
Prvo izučavanje genomskih asocijacija je sprovedeno 2005. godine. U istraživanju je poređeno 50 kontrola (ljudi koji su zdravi) sa 96 pacijenata koji su imali starosnu degeneraciju makule (oka).<ref>Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, Spencer KL, Kwan SY, Noureddine M, Gilbert JR, Schnetz-Boutaud N, Agarwal A, Postel EA, Pericak-Vance MA (April 2005). "Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration". ''Science''. '''308''' (5720): 419–21. Bibcode:2005Sci...308..419H. doi:[https://science.sciencemag.org/content/308/5720/419 10.1126/science.1110359]. <nowiki>PMID 15761120</nowiki>. S2CID 32716116.</ref> Rezultat istraživanja je identifikacija dva SNP-a koji su smešteni u geni koji kodira komplement faktor H i koji su imali značajno izmenjenu frekvenciju alela kod pacijenata u odnosu na kontrolnu grupu. Prve studije ovakve vrste su dalje podstakle funkcionalna istraživanja ka terapijskoj manipulaciji sistemom komplementa kod bolesti starosne degeneracije makule.<ref>Fridkis-Hareli M, Storek M, Mazsaroff I, Risitano AM, Lundberg AS, Horvath CJ, Holers VM (October 2011). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3208285/ Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway-mediated diseases]". ''Blood''. '''118''' (17): 4705–13. doi:10.1182/blood-2011-06-359646. PMC 3208285. <nowiki>PMID 21860027</nowiki>.</ref>
 
Još jedna jako važna studija je bila studija koju su izvršili članovi grupe ''Wellcome Trust Case Control Consortium'' (WTCCC, konzorcijum 50 istraživačkih grupa u Ujedinjenom Kraljvstvu koji se bave istraživanjima iz oblasti ljudske genetike) 2007. godine. Ova studija je obuhvatila istraživanje sedam bolesti među kojima su dijabetes tipa 1 i 2, reumatoidni artritis, Kronova bolest, hipertenzija i bipolarni poremećaj sa po 2000 uzoraka (obolelih osoba), a ukupno 14.000 pacijenata i 3000 kontrolnih uzoraka.<ref name=":4" /> Rezultati ove studije je otkrivanje velikog broja novih gena koji se nalaze u osnovi ovih bolesti.<ref name=":4" /><ref>"[https://www.wtccc.org.uk/info/070606.html Largest ever study of genetics of common diseases published today]" (Press release). Wellcome Trust Case Control Consortium. 6 June 2007. Retrieved 19 June 2008.</ref>
 
Nakon prvih značajnijih GWA studija, došlo je do pojave dva trenda.<ref>Ioannidis JP, Thomas G, Daly MJ (May 2009). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7877552/ Validating, augmenting and refining genome-wide association signals]". ''Nature Reviews Genetics''. '''10''' (5): 318–29. doi:10.1038/nrg2544. PMC 7877552. <nowiki>PMID 19373277</nowiki>. S2CID 6463743.</ref> Prvi trend je povećanje broja uzoraka koji se koriste u ispitivanjima. Tako je na primer u 2018. godini broj uzoraka bio preko 1 miliona, poput 1,3 miliona ispitanika u ispitivanju nesanice (insomnije)<ref>Jansen PR, Watanabe K, Stringer S, Skene N, Bryois J, Hammerschlag AR, et al. (January 2018). "[https://www.biorxiv.org/content/10.1101/214973v2 Genome-wide Analysis of Insomnia (N=1,331,010) Identifies Novel Loci and Functional Pathways]". doi:10.1101/214973.</ref> i 1,1 miliona ispitanika u GWA studijama nivoa obrazovanja.<ref>Lee JJ, Wedow R, Okbay A, Kong E, Maghzian O, Zacher M, Nguyen-Viet TA, Bowers P, Sidorenko J, Karlsson Linnér R, et al. (July 2018). "[https://www.research.manchester.ac.uk/portal/en/publications/gene-discovery-and-polygenic-prediction-from-a-genomewide-association-study-of-educational-attainment-in-11-million-individuals(6e631620-6c1a-4c08-9f4e-3fbbec13ed40).html Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals]". ''Nature Genetics''. '''50''' (8): 1112–1121. doi:10.1038/s41588-018-0147-3. PMC 6393768. <nowiki>PMID 30038396</nowiki>.</ref> U osnovi ovog trenda se nalazi potreba za pouzdanijim proučavanjem i detektovanjem SNP-ova koji imaju manji odnos verovatnoće i koji imaju nižu frekvenciju alela. Drugi trend je upotreba usko definisanih fenotipova, npr. lipidi u krvi, proinsulin i slični drugi biomarkeri.<ref>Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, Demissie S, Musunuru K, Schadt EE, et al. (January 2009). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2881676/ Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia]". ''Nature Genetics''. '''41''' (1): 56–65. doi:10.1038/ng.291. PMC 2881676. <nowiki>PMID 19060906</nowiki>.</ref><ref>Strawbridge RJ, Dupuis J, Prokopenko I, Barker A, Ahlqvist E, Rybin D, et al. (October 2011). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3178302/ Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes]". ''Diabetes''. '''60''' (10): 2624–34. doi:10.2337/db11-0415. PMC 3178302. <nowiki>PMID 21873549</nowiki>.</ref>
 
Glavna tačka debata oko GWA studija jeste to da većina varijacija SNP-a pronađenih tokom GWA studija jesu povezani sa rizikom nekog oboljenja, ali u maloj meri i da imaju malu prediktivnu vrednost.
 
== Klinička primena ==
Neki od izazova budućih uspešnih GWA studija je upotreba rezultata ovih studija u razvoju lekova i puteva dijagnostike bolesti, kao i isticanje bitne uloge genetičkih varijacija u održavanju zdravlja.<ref>Iadonato SP, Katze MG (September 2009). "[https://www.nature.com/articles/461357a Genomics: Hepatitis C virus gets personal]". ''Nature''. '''461''' (7262): 357–8. Bibcode:2009Natur.461..357I. doi:10.1038/461357a. <nowiki>PMID 19759611</nowiki>. S2CID 7602652. </ref> Nekoliko studija se bavilo upotrebom markera SNP kao sredstva za poboljšanje tačnosti predikcija oboljenja, međutim neke od studija su rezultirale povećanjem tačnosti prilikom korišćenja GWA studija i SNP-ova kao markera<ref>Muehlschlegel JD, Liu KY, Perry TE, Fox AA, Collard CD, Shernan SK, Body SC (September 2010). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2943860/ Chromosome 9p21 variant predicts mortality after coronary artery bypass graft surgery]". ''Circulation''. '''122''' (11 Suppl): S60–5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233. PMC 2943860. <nowiki>PMID 20837927</nowiki>.</ref>, ali neke studije i samo da njihovo korišćenje dovodi do manjih efekata na predikciju.<ref>Paynter NP, Chasman DI, Paré G, Buring JE, Cook NR, Miletich JP, Ridker PM (February 2010). "[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2845522/ Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in women]". ''JAMA''. '''303''' (7): 631–7. doi:10.1001/jama.2010.119. PMC 2845522. <nowiki>PMID 20159871</nowiki>.</ref> Problem je mala veličina uočenih efekata koji dovode do lošeg razdvajanja obolelih ispitanika i kontrole, a samim tim i do malog napretka i poboljšanja tačnosti predikcija bolesti.
 
Jedan od uspeha GWA studija je povezan sa identifikovanjem genetičke varijante koja je povezana sa odgovorom na tretman sa anti-hepatitis C virusom.
 
== Reference ==