Цитостатици, антитуморски лекови, антинеопластици, цитотоксични лекови, су хемијске супстанце-лекови који се користе у хемотерапији и хемопревенцији раста и развоја злоћудних ћелија и ткива (туморорских ћелија и ткива). Ове супстанце по свом пореклу могу бити природне, синтетичке или полусинтетичке
Коришћење разних лекова на бази минералних и биљних састојака датира још из праисторије. Пол Ерлих (1854—1915) је описао први алкилирајућу супстанцу 1898. и према неким историчарима медицине, он се сматра оцем хемотерапије [2], након откриће Салверсана, и његове примене у лечењу сифилиса1910. Тада почињу и прва размишља о могућем реазвоју и других лекова, који би могли бити примењени за лечење систематским заразним болести и тумора.
Међутим прва медицинска употребе хемијских супстанци (лекова) за лечење рака, почиње у раном 20. веку. Први „могући“ лек за лечење тумора, који је откривен 1919. био је сумпорни иперит, (који првобитно није био намењен за ту сврху). Иперит је коришћен као средство у хемијском ратовању у Првом светском рату. Током војних операција у Првом светском рату, код групе људи, који су случајно били изложени ипериту, касније је утврђен веома низак број леукоцита (белих крвна зрнца) [3]. Ова појава врло брзо налази примену медицини, уз образложење да супстанца која ремети брз раст белих крвних зрнаца, може имати сличан утицај и на ћелије рака.
У 1940. неколико пацијената са узнапредовалим лимфомом (тумором појединих белих крвних зрнаца-леукоцита) су добили лек интравенски а на удисањем азотног иперита. Њихово побољшање, здравственог стања, иако привремено (трајало је само неколико недеља), било је значајно за даљу примену ове врсте терапије.[4][5] Ово искуство је довело до нових истраживања у циљу откривања и друге супстанци које могу имати сличне учинке против ћелијатумора.[6]
Фармацеутска кућа Ели Лили у свом производу, алкалоиду изолованом из цвета са Мадагаскара, (лат.Catharanthus roseus), (првобитно откривеном и примењиваном у лечењу шећерне болести), открива да он блокира размножавање ћелија тумора. Антитумоурски ефекат овог алкалоида (нпр. винкристина) касније је показао своју способност инхибирањем микротубуларне полимеризацији, и због тога и поделе ћелија.
Током 1956, лечење дисеминованих тумора почиње применом литијума у терапији.[7][8] Ова открића најављују модерно доба хемотерапије. Применом комбиноване хемотерапије, цитостатицима са различите механизмом деловања и токсичности довело је до успеха у лечењу леукемије и Ходгкинове болести у периоду од 1960. до 1970, а нешто касније и у лечењу тумора тестиса, рака дојке и других чврстих тумора.[9][10] У овом периоду примена цитостатика углавном је била фокусирана на лечење лимфома и леукемије. У то време око половина средства националних удружења за малигне болести трошена су у истраживање нових цитостатика.[11]
Хетерогеност туморских ћелија, идентификована је као главна препрека за успешност и ефикасност хемотерапије, а комбинација лекова је делимично савладала ову препреку. Комбиновани третман применом оперативног захвата, цитостатика и радиотерапије показало се корисно у адјувантном лечењу болесница са раком дојке. Употреба мешовитог лечења и употребе мултидисциплинарног приступа, лекара различитих специјалности, резултовао је великим напретком у онкологији, укључујући и прихватање медицинске онкологије, као признате субспецијалности од Америчког Одбора за интерну медицину 1973.
Ћелије рака расту неконтролисано и понекад се могу одвојити од примарног места раста и тада се шире и у друге делове тела (метастазирају). Лекови против рака „ометају“ способност ћелија рака да се деле, расту и шире се по организму. Сам механизам „ометања“ умногоме зависи од начина примене цитостатика. Некад се то дејство постиже локалном применом цитостатика (нпр. на кожи и слузокожи), али се најчешће у хемотерапији користи дејство цитостатика на читаво тело (системско дејство) цитостатика.
Митоза је деоба ћелија организма, при којој од једне ћелије са диплоидним бројем хромозома настају две ћерке ћелије, са истим бројем хромозома као мајка ћелија са истовремено међусобно истим бројем хромозома.
Приказ ћелијске деобе
Код једноћелијских организама митоза је истовремено и размножавање.
Код вишећелијских организама митозом се врши обнављање ткива и раст организма.
Код здравих ткива обнављање ткива и раст организма регулисан је правилном и усклађеном митозом, у којој док се једне ћелије умножавају, зависно од њиховог смештаја и порекла, ћелије, које у датом тренутку не треба да се деле, мирују.[12]
Одлука о митози зависи од „повратне контроле“ (контроле раста), коју у организму успостављају специфичне материје, које коче или стимулишу деобу ћелија.
Губитак контроле раста ћелија, прати нека врста „бесмртности“. Нормалне ћелије расту и деле се само до ограниченог броја, након чека умиру. Туморске ћелије имају баш ту „способност бесмртности“, коју прати продор и инфилтрација туморских ћелија у околину и стварање колоније (метастаза) у удаљеним деловима тела.[12]
Главна улога цитостатика у лечењу тумора је да ремети функцију митотског апарата, што има за последицу изумирање ћелија рака и заустављање даљег ширења туморског ткива.
Механизам дејства цитостатика најчешће се огледа у;
Као последица ових дејстава долази до изумирања злоћудних ћелија (ћелија тумора). Наравно рак није само ненормална деоба ћелија, па се и заустављање њихове деобе, не може прихватити као једини механизам дејстава цитостатика, (мада је он примаран). Много је сложених механизама који су укључени у овај процес (који је велика непознаница). Зато се данас у свету улажу огромни напори и средства у изучавање ових механизама.[12]
Алкилирајући лекови у хемијској структури имају једну или две алкилне групе које реагују са биолошки важним деловима ћелије. Средства са две алкилне групе много су активнији од оних са једном. Главни учинак ових лекова је у онемогућавању транскрипција и репликација ДНК, ометање метаболизмабеланчевина и активности ензима, што њихово дејство поистовећује са дејством јонизујућег зрачења.
Сва алкилирајућа средства супримирају функцију коштане сржи и узрокују гастроинтестиналне поремећаје (мучнину и повраћање). Дужом употребом, (посебно код мушкараца), доводе до стерилитета и повећаваног ризика од акутне нелимфоцитне леукемије и других малигнитета. У групу бифункционалних алкилирајућих средстава спадају;
Азотни иперит (циклофосфамид, ифосфамид, меклоретамин, мелфалан, клорамбуцил). Циклофосфамид је вероватно најчешће коришћени алкилирајуће средство. Неактиван је док се не метаболише у јетри деловањем П 450 оксидаза. Делује снажно на лимфоците и може се користити и као имуносупресивини лек.
Алкилсулфонати (бусулфан). Бусулфан показује селективно дејство на коштану срж, смањује стварање гранулоцита и тромбоцита у мањим дозама, а еритроцита у већим дозама. Слабо делује на лимфоидни ткива и гастроинтестинални тракт. Употребљава се у лечењу хроничне гранулоцитне леукемије.
Деривати нитрозоуреје (кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин). Лекови из ове групе, који, због своје липосолубилности (растворљивости у мастима), могу пролазити крвно-мождану баријеру и зато се користе у терапији тумора мозга и можданих овојница. Међутим, већина деривата нитрозуреје има изразито кумулативно мијелосупресивно дејство које настаје 3-6 недеља након почетка лечења.
Триазени (дакарбазин). Дакарбазин, лек прекурзор, активира се у јетри, при чему настаје једињење са алкилирајућим својствима. Нежељена дејства укључују мијелотоксичност и изразиту мучнину и повраћање.
Лекови са механизмом деловања сличним алкилирајућим агенсима (комплекси платине - цисплатин, карбоплатин те прокарбазин). Цисплатин је хидросолубилни (у води растворљив) комплекс који садржи у центру атомплатине окружен са два атома хлора и две амонијум групе. Дејство му је слично деловању алкилирајућих агенаса.
Ови лекови могу озбиљно да оштети функцију бубрега ако се не обезбеди одговарајућа надокнада течности и измокравање (диуреза). Мало је мијелотоксичан, често узрокује тешку мучнину и повраћање, зујање у ушима и губитак слуха, као и периферну неуропатија, хиперурикемију и анафилактичке реакције.
Карбоплатин је дериват цисплатина, мање је нефротоксичан, неуротоксичан и ототоксичан и прате га мања учесталост мучнине и повраћања, али је више мијелотоксичан.
Антиметаболити су синтетски лекови који због своје хемијске сличности са физиолошким материјама блокирају стварање ДНК и на тај начин спречавају раст туморских ћелија и узрокују њихово неповратно оштећење. Туморске ћелије су осетљивије на деловање ових лекова због доказаних метаболичких разлика између нормалних и злоћудних ћелија. Антиметаболити су следећи лекови;
У средства биљног порекла за лечење злоћудних тумора спадају биљни алкалоиди (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел). Ови се лекови вежу за деобно вретено и заустављају деобу ћелија у метафази, митозамитозе и проузрокују њену смрт. Зато се се у литератури ови лекови још називају и метафазни отрови или отрови деобеног вретена. Они такође инхибишу све остале функције ћелије везане за микротубуле, као што је фагоцитозалеукоцита, хемотакса и спровођење нервних импулса.
Винка алкалоиди
Најважнији винка алкалоиди су винкристин, винбластин и виндезин. Новији винка алкалоид је винорелбин. Њихово деловање је могуће искључиво у току митозе туморске ћелије. Они такође инхибишу све остале функције ћелије везане за микротубуле, као што је фагоцитоза леукоцита, хемотакса и спровођење нервних импулса.[14]
Винка алкалоиди су релативно нетоксични. Винкристин је благо мијелотоксичан, али често узрокује парестезије и слабост мишића. Винбластин је мање неуротоксичан, али узрокује леукопенију, док је виндезин средње мијелотоксичан и неуротоксичан.
Таксани
Таксани палитаксел и доцетаксел делују на микротубуле, тако што их стабилизују у полимерозованом стању. Оба лека су корисна у лечењу карцинома дојке. Паклитаксел је у комбинацији са карбоплатином терапија избора за карцином дојке.
Подофилотоксини;
Подофилотоксини су полусинтетски лекови изоловани из из корена биљке мандрагоре (лат.Padophylum pellatum). У ову групу лекова припадају етопозид и тенипозид. Они оштећују ДНК изазивајући њено уздужно цепање.
Тумори настали из хормонски осетљивих ткива могу бити зависни од утицаја хормона. Лековима који инхибирају синтезу одговарајућег хормона могу утицати и на инхибиторно на поједина ткива која зависе од тих хормона, што се користи у лечењу тумора пореклом из тих ткива.
Гликокортикоиди
Они дејствују на пролиферацију лимфоцита и користе се у лечењу леукемије и лимфома, али се користе и као „терапија подршке“ у стањима са повишеним интракранијални притиском.
Естрогени
Естрогени (фосфестрол), блокирају учинак андрогена у андроген-зависним туморима простате, мада се мало користе. Естрогени се могу користити да „привуку“ ћелије карцинома дојке које мирују у пролиферишући пул како би биле доступне деловању цитотоксичних лекова.
Прогестагени
Прогестагена, (мегестрол и медроксипрогестерон), примењују се у терапији тумора ендометријума и бубрега.
Аналози ослобађајућег хормона за гонадотропин
Аналози ослобађајућег хормона за гонадотропин,(госерелин), у одређеним условима, инхибира ослобађање гонадотропина. Овај лек се користи у терапији карцинома дојке жена пре менопаузе и карцинома простате.
Антагонисти хормона
Антагонисти хормона могу бити ефикасни против многих хормон-зависних тумора.
Антиестроген (тамоксифен) ефикасан у одређеном броју хормон-зависних тумора дојке и може бити користан иу превенцији ове болести. У ткиву дојке, тамоксифен спречава деловање естрогена на специфичне рецепторе и инхибира транскрипцију естроген-зависних гена. Тамоксифен такође показује кардиопротективно деловање, делом због тога што штити липопротеине мале густине од оксидативног стртеса.
Антиандрогени, (флутамид, бикалутамид и циспротерон), користе се у лечењу карцинома простате.
Повећана секреција тестостерона која се виђа код пацијената са карциномом простате, може се спречити антиандрогени као што је ципротерон.
Инхибитори ензима
Они блокирају одређење ензиме који су важни у биосинтези естрогена у људском организму. Инхибитори синтезе хормона надбубрега ефикасни су у терапији карцинома дојке код жена у постменопаузи. Од ових лекова користе се форместан, који делује у каснијој фази синтезе хормона инхибицијом ензима ароматазе који метаболише андрогене у естрогене и трилостан и аминоглутетимид који инхибирају рану фазу синтезе хормона. Код примене ова два лека неопходна је супституциона примена кортикостероида. Летрозол, анастрозол и ексеместан јесу инхибитори ензима ароматазе. Наиме, кључни корак у синтези естрогена је претварање хинонског А прстена на стероид у ароматски прстен (фенол). Тек тада настаје естрогенске стероидне структура. Ту улогу обавља ензим ароматазе. Уколико је она блокирана поменутим лековима тада недостаје тај кључни део у синтези естрогена па концентрација естрогена у организму битно опада.[15]
У токо примене цитостатика морају се добро проучити њихова токсична и нежељена дејства, а у току примене строго поштовати прописани протоколи хемотерапије
Тренутни режими хемотерапије примењују лекове у циклусима, чија је учесталост и трајање терапије ограничена токсичним последицама (нежељеним дејствима) хемотерапеутског лека по пацијента [16].
Примена хемотерапије подразумева читав низ мера, поступака и интервенција медицинског и немедицинског особља (чланова породице итд.) које се морају спровести по тачно утврђеном редоследу;
Едукација и здравствено васпитни рад се болесником и особама које брину о болеснику.
Припрема болесника и породице за примену цитостатика, која обухвата и непосредну психичку и физичку припрему болесника и породице.
Упознавање медицинског особља са врстом, особинама, токсичним дејствима и начином примене цитостатика.
Припрема простор и осталог потребног материјал за непосредну примену лека.
Непосредна примена цитостатика и праћење болесника током хемотерапије.
Збрињавање болесника, након евентуалних нежељених последица у току хемотерапије.
Правилно уклањање преосталих цитостатика и другог материјала (медицинског отпада) после хемитерапије.
Осим нежељених дејставахемотерапије, развој резистенције на цитостатике је такође ограничавајући фактор за примену ових лекова. Отпорност најчешће настаје због генске структуре туморске ћелије и настанка различитих механизама резистенције. Да би се савладала и спречила појава резистенције тумора на цитостатике, у онкологији се широко примењују бројни протоколи у којима се примењују неки од следећих принципа;
примена комбинација, већег броја антитуморских лекова који су појединачно доказали дејство против одређеног типа тумора,
примена цитостатика који имају различит механизам деловања,
примена цитостатици који имају различит спектар токсичности,
примена најкраћих циклуса лечења (што омогућава опоравак здравим ткивима организма)
^Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT (1946). „Nitrogen mustard therapy”. JAMA. 132: 26—32.
^Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT (1984). „Landmark article Sept. 21, 1946: Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. By Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman and Margaret T. McLennan”. JAMA. 251 (17): 2255—61. PMID6368885.
^Greaves M. (2000). Cancer: The Evolutionary Legacy. Oxford: Oxford University Press.
^Li MC, Hertz R, Spence DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93:361.
^Mendelsohn J, Howley PM, Israel MA, Liotta LA, eds. The Molecular Basisof Cancer, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001.
^Perry MC, Anderson CM, Donebower RC. Chemotherapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:378–422
^National Cancer Institute. Closing In on Cancer: Solving a 5,000-Year-OldMystery (NIH publication 87-2955). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 1987.
^ абвПавелић К. Како побједити рак, Глобус Загреб, 1989.
Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer. 2005;41:1278–85.
Wood GJ, Shega JW, Lynch B, Von Roenn JH. Management of intractable nausea and vomiting in patients at the end of life: “I was feeling nauseous all of the time ... nothing was working. JAMA. 2007;298:1196–207.
Sanger GJ, Andrews PL. Treatment of nausea and vomiting: gaps in our knowledge. Auton Neurosci. 2006;129:3–16.
Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, King DK, Atkins JN, Fitch TR. Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-hydroxytryptamine-3 antiemetics: a University of Rochester James P. Wilmot Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study of 360 cancer patients treated in the community. Cancer. 2003;97:2880–6.
Stephenson J, Davies A. An assessment of aetiology-based guidelines for the management of nausea and vomiting in patients with advanced cancer. Support Care Cancer. 2006;14:348–53.
Glare P, Pereira G, Kristjanson LJ, Stockler M, Tattersall M. Systematic review of the efficacy of antiemetics in the treatment of nausea in patients with far-advanced cancer. Support Care Cancer. 2004;12:432–40.
Laval G, Girardier J, Lassauniere JM, Leduc B, Haond C, Schaerer R. The use of steroids in the management of inoperable intestinal obstruction in terminal cancer patients: do they remove the obstruction? Palliat Med. 2000;14:3–10.
Mystakidou K, Tsilika E, Kalaidopoulou O, Chondros K, Georgaki S, Papadimitriou L. Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperable bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Anticancer Res. 2002;22:1187–92.
Stewart DJ, Dahrouge S, Coyle D, Evans WK. Costs of treating and preventing nausea and vomiting in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17:344–51.
Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23:2822–30.
