Vezikularni monoaminski transporter

Vesikularni monoaminski transporter (VMAT) je transportni protein koji je integrisan u membranu intracelularnih vezikula presinaptičkih neurona. On transportuje monoamine - kao što su dopamin, serotonin, norepinefrin, epinefrin, i histamin - u sinaptičke vezikule, iz kojih se kasnije oni oslobađaju u sinapsu kao hemijske poruke za postsinaptički neuron. VMAT proteini koriste protonski gradijent za pakovanje monoamina u vezikule. Lekovi čija su meta VMAT proteini imaju moguću primenu u mnoštvu oboljenja. Oblasti primene obuhvataju adikciju, psihijatrijske poremećaje, Parkinsonovu bolest, i druga neurološka oboljenja. Mnogi lekovi čija su meta VMAT proteini deluju kao inhibitori i menjaju kinetiku proteina.

Izoforme уреди

Dve izoforme su: VMAT1 i VMAT2

Monoamini уреди

Monoamini koje transportuju VMAT proteini su uglavnom noradrenalin, adrenalin i izoprenalin. Supstrati su isto tako dopamin, 5-HT, Gvanetidin i MPP+.^[1]

Otkriće уреди

Istraživanje VMAT proteina je počelo 1958. sa otkrićem sekretornih vezikula. VMAT proteini su izučavani nekoliko decenija. Tokom 1970-tih je uočena potreba za razumevanjem načina rada transportnih sistema i jonskih gradijenata u različitim organizmima da bi se došlo do novih načina lečenje. Otkriveni su inhibitori koji blokiraju preuzimanje neurotransmitera u vezikule, te je pretpostavljeno postojanje VMAT proteina.^[2] Deceniju kasnije su molekulsko genetička oruđa unapredila metode za identifikaciju proteina. Primenom tih oruđa na analizu DNK i aminokiselinskih sekvenci, otkriveno je da su transporteri kod bakterija i ljudi veoma slični. Taj nalaz je ilustracija važnosti i univerzalnosti transportera.^[3] Transporteri su prvi put strukturno identifikovani putem kloniranja VMAT proteina pacova.^[2] VMAT je prvi put izolovan i prečišćen iz goveđih hromafinskih granula, u prirodnoj i denaturisanoj formi.^[4]

Lokacija уреди

Postoje dva tipa VMAT protena kod čoveka: VMAT1 i VMAT2.^[3] VMAT1 je uglavnom izražen u velikim gustim sržnim vezikulama (engl. large dense-core vesicles - LDCV) perifernog nervnog sistema. VMAT1 se može naći u neuroendokrinim ćelijama, posebno hromafinskim i enterohromafinskim granulama koje su prevashodno prisutne meduli nadbubrežnih žlezda. On je takođe izražen u simpatetičkim neuronima i krvnim pločicama.^[5]

VMAT2 favorizuje izražavanje u raznim monoaminergičkim ćelijama centralnog nervnog sistema, simpatičkom nervnom sistemu, mastocituna, i ćelijama stomaka koje sadrže histamin. On je takođe prevalentan u β-ćelijama pankreasa.^[6] VMAT2 je isto tako koizražen u hromafinskim ćelijama.^[6] Ekspresija ova dva transportera u unutrašnjim organima se razlikuje od vrste do vrste: tako je samo VMAT1 izražen kod pacova u ćelijama nadbubrežne medule, dok je VMAT2 glavni transporter u goveđim ćelijama tog tipa.^[7]

Reference уреди

^ Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4. Page 167
^ ^а ^б Eiden, L., M. H. Schäfer, et al. (2004). "The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine." Pflügers Archiv 447(5): 636-640.}-
^ ^а ^б Wimalasena, K. (2011). "Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry." Med Res Rev 31(4): 483-519.
^ -{Henry, J. P., D. Botton, et al. (1994). "Biochemistry and molecular biology of the vesicular monoamine transporter from chromaffin granules." J Exp Biol 196: 251-62.
^ Brunk, I., Höltje, B. et al., 2006. Regulation of vesicular monoamine and glutamate transporters by vesicle-associated trimeric G-proteins: new jobs for long-known signal transduction molecules. Handbook of experimental pharmacology, 175(305-25)
^ ^а ^б Fei, H.; Grygoruk, A.; Brooks, E. S.; Chen, A.; Krantz, D. E. (2008). „Trafficking of Vesicular Neurotransmitter Transporters”. Traffic (Copenhagen, Denmark). 9 (9): 1425—1436. PMC 2897747  . PMID 18507811. doi:10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x.
^ -{Wimalasena, K., 2010. Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology and medicinal chemistry. Medicinal research reviews, [e-journal], 31(4) pp. 483–19 Available through: St Olaf College Library website [Accessed 14 April 2013]

Literatura уреди

Kilbourn MR (1997). „In vivo radiotracers for vesicular neurotransmitter transporters”. Nucl. Med. Biol. 24 (7): 615—9. PMID 9352531. doi:10.1016/S0969-8051(97)00101-7.
Lawal HO, Krantz DE (2013). „SLC18: Vesicular neurotransmitter transporters for monoamines and acetylcholine”. Molecular Aspects of Medicine. 34 (2–3): 360—372. PMC 3727660  . PMID 23506877. doi:10.1016/j.mam.2012.07.005.
Weihe E, Eiden LE (2000). „Chemical neuroanatomy of the vesicular amine transporters”. FASEB J. 14 (15): 2435—49. PMID 11099461. S2CID 17798600. doi:10.1096/fj.00-0202rev.
Wimalasena, K. (2011). „Vesicular Monoamine Transporters: Structure-Function, Pharmacology, and Medicinal Chemistry”. Medicinal Research Reviews. 31 (4): 483—519. PMC 3019297  . PMID 20135628. doi:10.1002/med.20187.

Spoljašnje veze уреди

Vesicular+Monoamine+Transport+Proteins на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

[Rang167-1] Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4. Page 167

[Eiden,_L._2004-2] а ^б Eiden, L., M. H. Schäfer, et al. (2004). "The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine." Pflügers Archiv 447(5): 636-640.}-

[Wimalasena,_K._2011-3] а ^б Wimalasena, K. (2011). "Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry." Med Res Rev 31(4): 483-519.

[Henry,_J._P._1994-4] -{Henry, J. P., D. Botton, et al. (1994). "Biochemistry and molecular biology of the vesicular monoamine transporter from chromaffin granules." J Exp Biol 196: 251-62.

[Brunk,_I._2006-5] Brunk, I., Höltje, B. et al., 2006. Regulation of vesicular monoamine and glutamate transporters by vesicle-associated trimeric G-proteins: new jobs for long-known signal transduction molecules. Handbook of experimental pharmacology, 175(305-25)

[Fei-6] а ^б Fei, H.; Grygoruk, A.; Brooks, E. S.; Chen, A.; Krantz, D. E. (2008). „Trafficking of Vesicular Neurotransmitter Transporters”. Traffic (Copenhagen, Denmark). 9 (9): 1425—1436. PMC 2897747  . PMID 18507811. doi:10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x.

[Wimalasena,_K._2010-7] -{Wimalasena, K., 2010. Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology and medicinal chemistry. Medicinal research reviews, [e-journal], 31(4) pp. 483–19 Available through: St Olaf College Library website [Accessed 14 April 2013]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]