Иринотекан

Иринотекан
IUPAC име
	(S)-4,11-диетил-3,4,12,14-тетрахидро-4-хидрокс-; 3,14-диоксо1H-пирано[3’,4’:6,7]-индолизино[1,2-б]хинолин-; 9-ил-[1,4’бипиперидин]-1’-карбоксилат
Клинички подаци
Категорија трудноће	D (Ау, САД);
Начин примене	Интравенозно
Правни статус
Правни статус	ПОМ (УК), ℞-само (У.С.);
Фармакокинетички подаци
Биорасположивост	НА
Метаболизам	Хепатички глукуронидација
Полувреме елиминације	6 до 12 часова
Излучивање	жучно и ренално
Идентификатори
CAS број	100286-90-6
ATC код	L01XX19 (WHO)
PubChem	CID 3750
DrugBank	APRD00579
Хемијски подаци
Формула	C33H38N4O6
Моларна маса	586,678 g/mol; 677,185 g/mol (хидрохлорид)

Иринотекан (Camptosar, Пфизер; Campto, Yakult Honsha) је лек који се користи у третману рака. Иринотекан је инхибитор топоизомеразе 1, који спречава ДНК одвијање. Хемијски, то је полу-синтетички аналог природног алкалоида камптотецина.^[1]

Његова главна примена је у сузбијању рака дебелог црева, посебно у комбинацији са другим хемотерапијским агентима. То укључује FOLFIRI начин лечења који се састоји од инфузијског 5-флуороурацила, леуковорина, и иринотекана.

Иринотекан је одобрен за употребу у САД-у од 1994. године. У току развоја, овај лек је био познат под именом CPT-11.

Механизам уреди

Иринотекан је активиран хидролизом, при чему настаје СН-38, који је инхибитор топоизомеразе I. Овај молекул је инактивиран глукуронидацијом са уридин дифосфат глукоронозил-трансферазом 1А1 (УГТ1А1). Инхибиција топоизомеразе I са активним метаболитом СН-38 коначно доводи до инхибиције ДНК репликације и транскрипције.

Споредни ефекти уреди

Најзначајнији непожељни ефекат иринотекана је јака дијареја и екстремно сузбијање имунског система.

Дијареја уреди

Дијареја везана за иринотекан је јака и клинички значајна. У неким случајевима доводи до изузетне дехидрације захтевајући хоспитализацију или пријем на одељење интензивне неге. Овим споредним ефектом се може руководити путем агресивне употребе антидијаретика као што су лоперамиде или ломотил са привим знацима течне столице.

Имуносупресија уреди

Иринотекан има негативан утицај на имунски систем. То се манифестује драматичним снижењу броја белих крвних зрнаца у крви, посебно неутрофила. Док коштана срж, где су неутрофили стварају, повећа производњу да компензује недостатак, пацијент може искусити период неуропеније, клиничког недостатака неутрофила у крви.

Фармакогеномика уреди

Иринотекан се конвертује у активни метаболит СН-38, који се накнадно инактивира ензимом УГТ1А1 реакцијом глукуронидације.

Људи са УГТ1А1 варијантама званим ТА₇, које су исто познате као *28 варијанте, изражавају мање УГТ1А1 ензима у њиховој јетри и често болују од Гилбертовог синдрома. У току хемотерапије, ти пацијенти ефективно примају веће дозе од очекиваних доза зато што њихова тела нису способна да одстране иринотекан истом брзином. У студијама то кореспондира са већом учесталошћу јаке дијареје и неуропеније^[2].

2004. године, клиничка студија је изведена да би се потврдила асоцијација *28 варијанте са повећаном токсичношћу, као и способност генетичког тестирања да предвиди то токсичност пре примене хемотерапије.^[3].

2005. године, ФДА је направила промене у категоризацији иринотекана и додала фармакогеномску препоруку да пацијенти са полиморфизмима у УГТ1А1 гену, посебно *28 варијанте, требају да приме умањене дозе лека. Иринотекан је један од привих хемотерапијских агената у широкој употреби што је дозиран за сваког пацијената у зависности оф његовог генотипа.^[4].