Злоћудне болести дечјег узраста

Злоћудне болести дечјег узраста спадају у ретке болести, са свега 1% од укупног броја оболелих од рака. На глобалном нивоу, само у 2012. години код 3.450.000 људи дијагностикована нека злоћудна (малигна) болест. Пораст инциденца карцинома и повећан број новооболеле деце и одраслих свакако се једним делом може приписати и прецизнијој дијагностици. С друге стране, морталитет се значајно смањује, захваљујући раној детекцији, прецизнијој субкласификацији болести и савременим модалитетима лечења.

Злоћудне болести дечјег узраста
Дете оболело од злоћудне болести на хемотерапији
Класификација и спољашњи ресурси
Специјалност	онкологија, педијатрија
МКБ-10	Ц00-Д00

Епидемиологија

Морбидитет

На глобалном нивоу инциденцу рака је око 150/1.000.000 деце годишње. У Европи на годишњем нивоу оболи око 15.000, док се процењује да у свету, у истом временском оквиру, тај број износи око 200.000 деце и адолесцената. Број новооболеле деце од рака годишње у Србији износи око 300.

Најучесталији малигнитет дечје доби су акутне леукемије (32%), међу којима је најчешћа акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ), која чини ¾ свих оболелих од акутних леукемија. Следе тумори централног нервног система (ЦНС), лимфоми и потом различити солидни тумори.

Узраст деце

У односу на узраст у моменту дијагнозе, различита је заступљеност одређених малигних болести. У раном одојачком и предшколском узрасту доминирају тумори ембрионалног порекла (неуробластом, нефробластом, ретинобластом и хепатобластом), док се у адолесценцији чешће јављају лимфоми, тумори централног нервног система и тумори герминативних ћелија.

Полне разлике

Дистрибуција малигнитета је различита и у односу на пол: код дечака се чешће јављају АЛЛ, не-Хочкински лимфом (НХЛ) и коштани тумори, док код девојчица предњаче тумори тироидее.

Проценат излечења/преживљавања

Данас се, захваљујући прецизној дијагностици и индивидуализацији терапије према строго дефинисаној стратификацији ризика, постиже укупно излечење у деце са малигним болестима од око 85% у високо развијеним земљама, и око 70% у земљама у развоју. У Србији, као и у свету, забележен је пораст стопе преживљавања. Резултати студије код деце са АЛЛ, спроведене у периоду од 1995-2002. године, су указали на преживљавање од 70%. а у наредном студијском периоду, од 2002-2009. године, захваљујући учешчу у интернационалним рандомизованим студијама, тај проценат се попео на 82%.

У односу на врсту малигне болести, у табели испод приказан је проценат преживљавања у развијеним земљама. Иако у Европи тренутно живи и ради око 400.000 људи који су у детињству излечени од различитих малигних болести. Међутим, без обзира на охрабрујуће резултате, рак је и даље водећи узрок смртности у педијатријској популацији након прве године живота.

Проценат преживљавања у односу на различите малигне болести деце
Ретинобластом	99%
Хочкинов синдром	97%
Акутна лимфобластна леукемија	90%
Нефробластом	90%
Не-Ходчкинов лимфом	85%
Неуробластом	79%
Тумори лобањске дупље	75%
Евингов сарком	72%
Остеосарком	71%
Акутна мијелоцитна леукемија	64%
Рабдомиосарком	64%

Етиопатогенеза дечјих злоћудних болести

I поред напретка медицине и даље је код већине злоћудних (малигних) болести етиологија недовољно јасна. Да би се разумео процес настанка малигног обољења, потребно је сагледати природу и понашање малигне ћелије. Наиме у хуманом организму свакодневно се одигравају процеси на ћелијском нивоу, у којима су могуће и одређене аномалије. Оне су у највећем броју случајева коригују исправљањем гена за поправку ДНК (ДНА репаир ген), и не доводе до последица. Међутим, било које грешке које нису исправљене могу да доведу до развоја злочудне (малигне) алтерације ћелије.

Само једна грешка није довољна, што је 1953. године као хипотезу поставио Царл Нординг, а потом је 1971. године развио Алфред Кнудсон (Кнудсонова „тwо-хит“ хипотеза или хипотеза два ударца), на примеру ретинобластома — у којој се наводи да се први „ударац” дешава у герминативној ћелији родитеља, други у герминативној ћелији болесника, што резултује стварањем тумора.

Теорија мултиплих мутација је и данас актуелна - канцерогенеза зависи од активације протоонкогена (гена који стимулишу пролиферацију) и деактивације тумор супресорних гена (гена који је контролишу). Тумор супресорни гени кодирају протеине тако што супримирају раст ћелија на више начина:

• слањем сигнал ћелији да успори и заустави деобу,
• утицајем на поправку оштећених ћелија и
• контролом апоптозе.

Рекомбинациони систем, одговоран за нормалне соматске реаранжмане, повећава учесталост аберантних рекомбинационих догађаја, што може довести до мутације у генима укљученим у регулацију три важна ћелијска процеса: пролиферацију, диференцијацију и/ или апоптозу, са последичном малигном трансформацијом ћелије. На основу изнетог може се закључити да:

Мутације у било ком моменту, било које функције ћелије, могу довести до канцерогенезе. Хетерогеност мутација код рака, је према бројним истраживањима јако важна и сматра се да рак представља „100 различитих болести“. Испитивања упућују да фреквенца мутација варира више од 1.000 пута између најниже и највише међу различитим малигнитетима, али и унутар неколико врсти тумора, што даје одговор на питање зашто сви оболели не реагују позитивно на примењену терапију.

Конгениталне аномалије и злоћудни тумори

Специфичност педијатријске хематологије и онкологије је и у повезаности са одређеним конгениталним синдромима, који могу бити хередитарног карактера или довести до веће учесталости канцера унутар једне породице. Бројне су аномалије и синдроми који корелирају са малигнитетима дечјег узраста, као и већа инциденца различитих врста рака код деце са урођеним хромозомским аномалијама, као што су нумеричке мутације. Један од примера је већа инциденца АЛЛ и акутне мијелоидне леукемије (АМЛ) код деце са Дауновим синдромом.

Клиничка слика деце оболеле од рака

Симптоми и знаци злоћудних болести по својој презентацији у дечјем узрасту врло често су неспецифични, полиморфни, могу трајати од пар дана до пар месеци. Поготово је тешко на основу клиничке слике посумњати на злоћудну болест, код одојчета или раном детињству, када деца не могу да опишу своје тегобе.

Карактеристични знаци и симптоми код деце оболеле од рака
„А” симптом/ знак болести	„Б” симптом/ знак болести	Карактеристике симптома/знака болести
Бол		Бол је један од најчешћих симптома у педијатрији и најчешће први симптом болести код већине солидних тумора. Деца се често жале на различите врсте болова, а у млађем узрасту не постоји варијетет описа тегоба, тако да под термином бол пролазе и разне друге непријатне сензације. Међутим, на понављани бол, које дете упорно локализује на једном месту, без јасно видљивог отока или промене боје коже свакако треба обратити пажњу. Болови у костима могу да представљају „бол раста“, који је физиолошки, али такође могу да буду први симптом болести, нпр. код акутних леукемија или инфилтрације коштане сржи немалигним ћелијама хематопоезе.
Пртелом кости		Прелом костију, је ћест симптом код детета које претходно није било склоно повређивању. Он указују на злочудност болести (малигнитет).
	Губитак телесне масе	Један је од првих знакова злочудне болести је губитак телесне тежине, чему претходи губитак апетита. У дечјем узрасту се бележи велики прираст у телесној маси и дужини/висини, тако да се сваки губитак или стагнација схватају озбиљно. У дијагностици је значајно објективно сагледати губитак телесне масе, јер родитељи некада имају утисак да дете губи на тежини када има највећи лонгитудинални раст, или су утиска да је апетит ослабљен, када немају увид у оброке детета ван куће. Прецизно мерење телесне висине и тежине и рачунање губитка према перцентилима за узраст и пол су једини исправан начин да се објективизују анамнестички подаци.
	Телесна температура	Поред бола, један од најчешћих стања у педијатрији је повишена телесна температура. Имајући у види да деца проводе време у колективима (обданишта, школе, играонице), где су подложна различитим инфекцијама, које су често праћене фебрилношћу, она није јасан знака злочудне инфекције. Тек ако је температура интермитентног тока, са скоковима који нису септични (од 37,5-38,5°Ц), најчешће у вечерњим часовима, треба посумњати на малигнитет. У том смислу код телесне температуре, потребно је објективизовати фебрилност, прецизним мерењем адекватним топломерима према узрасту детета.
	Ноћно презнојавање	Такође је знак који може бити физиолошки, јер родитељи често утопљавају своју децу, али може бити један од симптома злоћудне болести.
Крварење/хеморагија		Неуобичајена појава хеморагијског синдрома у кожи и видљивим слузокожама (хематоми, петехије, екхимозе), који не одговара степену ударца, може да буде први знак рака, најчешће акутних леукемија. Такође, акутно понављано крварење (гингивореја, епистакса, хематохезија, хематурија), без знака ерозије слузокоже и у одсуству других стања која могу бити узрок, буде сумњу на злочудну болест.
	Промене у усној дупљи	Могу бити први знак малигнитета.
Појава тумефакта		Појава тумефакта, доступног инспекцији или палпацији (глава, врат, абдомен, пелвис, екстремитети, тестиси), као и генерализоване лимфаденопатије, захтева евалуацију, што се визуелизује допунским тестовима. Локализована лимфаденопатија је један од најчешћих узгредних налаза у педијатрији - у скоро половине деце се на редовним прегледима палпирају лимфни чворови, који немају малигни карактер. Последица су најчешће инфекција горњих респираторних путева, или инфективних процеса у усној дупљи. Међутим, унилатерална лимфаденопатија, лимфни чворови у пакету, тврде конзистенције, непокретни, који прелазе промер који одговара локализациј и узрасту, заслужују преглед дечјег хематоонколога. Таква стања су приказана на сликама 10-14. Увећање слезине и/или јетре су неспецифични знаци, који могу да буду пристуни код различитих стања (инфективна мононуклеоза, болести депоновања, хемолизне анемије), али могу да буду проминентни указатељ на малигнитет.
Офталмолошки знаци		Они су специфични за одређене малигне болести. Новонастали страбизам, слепило, протрузија булбуса, хематом испод ока (независан од ударца), леукокорија, птоза, диплопије побуђују сумњу на малигни процес.
Неуролошки испади		Они се испољавају у виду промене понашања, равнотеже, хода, развоја, главобоље и пораста лобање су симптоми и знаци који могу да буду проминентни код злоћудне болести у деце.

Дијагностика дечјег малигнитета

Сумњом на злоћудну болест код детета, започиње се сложен дијагностички процес, који није униформан, већ се на основу анамнезе и клиничке слике усмерава према одређеној врсти малигне болести.

Уколико дете није витално угрожено, или када стање детета диктира услове дијагностике, поштује се алгоритам у односу на болест која се испитује. Анализе се усмеравају у односу на сумњу на конкретну злоћудну болест, јер није медицински исправно узорковање велике количине крви и анемизирање детета пред почетак лечења.

Лабораторијски тестови

У дечјем узрасту постоје физиолошки варијетети различитих анализа у односу на узраст и пол, због чега је потребно прецизно тумачити добијене вредности. На пример број леукоцита у првом дану живота може бити физиолошки већи и до пет пута у односу на вредности у адолесценцији.

У лабораторијске претраге такође спадају имунофенотипизација малигно алтерисаних ћелија методом проточне цитометрије (ФЦ - флоw цитометрy), цитогенетске анализе из кариотипа периферне крви или коштане сржи, молекуларно генетске анализе периферне крви, коштане сржи или туморског ткива.

У најчешће генетске анализе спадају конвенционална цитогенетика, флуоресцентна ин ситу хибридизација (ФИСХ), метода ланчане полимеризације (ПЦР - полимерасе цхаин реацтион) и различити ДНК/РНК есеји.

Међу лабораторијске анализе спада и патохистолошки преглед биоптата туморског ткива или коштане сржи, са имунохистохемијским бојењима које ближе одређују профил малигне болести.

Радиолошки тестови

Конгенитални алвеоларни рабдомиосарком, је најчешћа форма саркома меких ткива дечјег узраста,

Радиолошки тестови су, поред лабораторијских, неопходни у дијагностици злоћудних (малигних) болести, не само у смислу локализације тумора и степена његове захвећености околних структура, већ и због правилног одређивања стадијума, односно процене раширености болести. На пример јасно присуство инфилтрације основне болести испод дијафрагме код деце са Хочкиновим лимфомом их сврстава у више клиничке стадијуме болести.

Радиолошке методе, које се користе у дијагнози деечјег малигнитета су:

• радиографија,
• ултрасонографија,
• контрастна мултислајсна компјутеризована томографија,
• нуклеарна магнетна резонанца,
• радиоизотопска сцинтиграфија,
• позитронска емисиона томографија (ПЕТ-СЦАН).

При овим тестовима максимално се избегава прекомерно снимање и оптимизује се начин радиолошког праћења одговора на примењену терапију, јер су савремене студије указале на повећан број малигнитета код деце која су претходно била изложена x-зрачењу.

Лечење злоћудних болести код деце

Деца оболела од леукемије на хемотерапији

Лечење злоћудних болести у дечјем узрасту је врло комплексно и спроводи се у специјализованим терцијарним здравственим центрима.

Једна од основних стратегија лечења деце је да проведу што мање времена у болници, због чега већина деце, када то стање дозволи, прима терапију, у својим кућама или преко дневне болнице.

Трајање лечења такође зависи од дијагнозе основне болести и степена њене раширености, као и процене одговора на већ примењену терапију (нпр леукемије се лече око 2 године, док се већина солидних тумора лечи у просеку око 6-9 месеци).

Могући исходи терапије су:

• комплетно излечење, болест под контролом (парцијалан одговор на примењене модалитете лечења),
• рецидив (поновна појава болести након излечења),
• прогресија болести (пораст туморског реста, који је претходно био под контролом)
• метастатски процес, терминална фаза и смрт.

Компликације

Иако је стопа преживљавања деце оболеле од рака врло висока, лечење је повезано са бројним компликацијама, Број и интензитет компликација зависи од:

• Групе ризика и стадијума болести. Што је виши стадијум/група ризика, то је већи број примењених лекова и њихова кумулативна доза. Такође, узнапредовала болест утиче на број операција и степен њихове мутилантности. Са одмаклим стадијумом/ групом ризика расте и потреба за РТ и ТМЋХ, које су, обе, повезане са додатним секвелама.
• Раширености болести која значајно смањује проценат преживљавања и повећава трошкове лечења. Најновији подаци великих интернационалних студија указују да чак око 60% адулта има макар један хроничан проблем као последицу лечења малигнитета у педијатријском узрасту, а 30% дуготрајне секвеле.

Подела

Компликације се деле на: ургентне, акутне и касне.

Ургентне компликације

Настају од саме болести: синдром лизе тумора код хиперлеукоцитозе у АЛЛ, синдром горње шупље вене код лимфома локализованог у предњем медијастинуму, дисеминована интраваскуларна коагулопатија (ДИК) код промијелоцитне леукемије, компресија различитих тумора на виталне органе.

Акутне компликације

Могу да буду благе и животно угрожавајуће, а касне могу да буду пролазне и трајне. Акутне компликације се деле по захваћеним органима и системима и тако су представљене на табели

Касне компликације

Оне такође захватају бројне органе и системе, на првом месту: бубреге, јетру, штитасту жлезду, утичу на неуролошки, хормонски и когнитивни статус.

Утицај на потомство

Једна од кључних брига родитеља деце оболеле од рака јесте питање њиховог потомства. Плодност је врло вероватна код већине пацијената након завршеног лечења, али није загарантована. Зависи од стадијума/групе ризика, а самим тим и модалитета лечења. Оперативни захват у циљу излечења малигне болести који директно угрожава фертилитет (нпр. орхиектомија, овариектомија), зрачна терапија пелвиса, примена одређених цитостатских агенаса и ТМЋХ, значајно смањују шансе за потомство. Постоји могућност да се изврши криопрезервација јајних ћелија или семене течности пре почетка лечења, у циљу касније фертилизације.

Превенција компликација

Потреба да се деца која се излече од рака прате кроз дуг временски период, од стране високоспецијализованих лекара, одавно је препозната. Из тог разлога су оформљене интернационалне групе за праћење касних ефеката лечења педијатријске популације са малигним болестима и када пређу у адултни узраст. Једна од најпроминентнијих је ПанЦаре (Пан-Еуропеан нетwорк оф профессионалс, сурвиворс анд тхеир фамилиес) која кроз одговарајуће платформе, као што је нпр. ЛЕСС (Лате еффецтс сурвеилланце сyстем) региструје све нежељене ефекте терапије и прави бројне програме који имају за циљ да спрече или ублаже озбиљне секвеле лечења и одрже адекватан квалитет живота.

Део зараде од продате силаже у Шведској иде за истраживања у лечењу малигних болести у педијатрији

Галерија - деца са злоћудним болестима

• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 

Литература

• Јелена Лазић, Малигне болести у педијатријском узрасту, Прегледни радови, Медицински подмладак, Издање 65 | Број 1-2, Децембар (2014). стр. 1—14.

Спољашње везе

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама из области медицине (здравља).