Википедија

Opioidni analgetici

Opioidni analgetici su lekovi koji za razliku od lekova iz grupe NSAIL i analgoantipiretika, blokiraju provođenje impulsa bola od periferije ka mozgu. Oni svoja farmakološka dejstva ostvaruju tako što se vezuju za opioidne receptore. Pojam obuhvata lekove prirodnog porekla (opijate: morfin, kodein), kao i lekove dobijene sintetičkim ili polusintetsko putem (fentanil, metadon).[1][2]
Opioidni analgetici se upotrebljavaju se za lečenje jakog, konstantnog, hroničnog, probijajućeg bola kod progresije karcinoma,[3] za ublažavanje jakih postoperativnih bolova i bolova posle nesreće (opekotine, traume), kao i u terapiji akutnog plućnog edema povezanog sa insuficijencijom leve srčane komore, infarkta srca i neuropatije. Opioidni analgetici koriste se i neposredno, pre ili za vreme anestezije jer smanjuju potrebe za drugim lekovima tokom anestezije, ili u velikim dozama kao samostalni anestetici u kardiovaskularnim operacijama.[4][5]

Istorija

uredi

Opijum je bio poznat još pre nekoliko hiljada godina, o čemu postoje zapisi iz antičke Grčke, Rima, Egipta, Asira.

U 13. veku u Italiji Teodorik Borgognoni je koristio razne mešavine lekova sa opijatima kako bi kod bolesnika izazivao gubitak svesti.

Naučna primena opioda počele je kada su: nemački apotekar Sertürner 1805. i hemičar Napoleonove vojske 1806. iz opijuma izolovali aktivni princip, koji je Sertürner nazvao morphicum , po grčkom bogu snova Morfeju (Morpheus).

Klod Bernar, verovatno je bio prvi istraživač koji je 1869. godine ispitivao učinak morfina u premedikaciji eksperimentalnih životinja.

Prva supkutanom (potkožnom) ubrizgavanju morfina kod čoveka, radi izazivanja analgezije tokom operativnog zahvata, primenjena je 1872. Od tada razni lekovi u kombinaciji sa alkaloidima bili su glavni oslonac anestezije sve do 20. veka. Zbog masovne upotrebe morfina 1865. iz Američkog građanskog rata vratilo se preko 50.000 morfinomana.

Godine 1870. Dresern je prvi sintetizovao heroin iz morfijuma heroin (grč. heros - јунак).

Godine 1885 Vilijam Stjuart Holsted (William Stewart Halsted 1852 – 1922), američki hirurg izvodio blokade živca kokainom i morfinom, da bi u kasnijem životu, postao žrtva sopstvenih istraživanja i zavisnik od kokaina i morfina zbog čega je morao biti poslat u sanatorium na lečenje. Naime u toku boravka u Evropi, Holsted je zajedno sa svojim kolegama studentima i lekarima, eksperimentisao sa kokainom i morfinom. Oni su ubrizgavali jedni drugima u okolinu živaca kokain i morfin, koji je izazivao bezbednu i efikasnu lokalnu anesteziju, ali su u toku istraživanja postali i njegovi zavisnici.[6][7]

Tokom 1900. godine Schneidereilin je među prvima je opisao pokušaj anestezije istovremenom primenom morfijuma i skopolamina.

Prve modifikacije morfina započele su u 19. veku parcijalnim sintezama, u kojima je polazna osnova bio morfin. Tako je 1898. prvi put sintetizovan heroin. U Americi je kokain korišćen kao važan anestetik tokom operacija trepanacije (otvaranja) lobanje. Kao velika zabluda pokazalo se verovanje tadašnjih lekara, da je heroin kao analgetik podložan manjim zloupotrebama od morfina.

U prvoj polovini 20. veka započelo je sve masovnije i sistematsko modifikovanje morfina, koje se ogledalo u uprošćavanju njegove strukture. Tako su sintezom nastali epoksimorfinani (nalorfin), morfinani (levorfanol), benzomorfani (pantazocin). Prvi potpuno sintetički opiod, petidin, sintetizovan je 1939. godine, sasvim slučajno, za vreme traganja za sintetičkim analogom atropina. Slede nova otkrića, 1946. godine, metadona, drugog opioidnog analgetika koji se značajno razlikova od morfina.

Prvi put su 1942. godine otkriven opioidni antagonisti nalorfin, koji što je omogućilo antagonizovanje depresije disanja izazvane opioidima.

Osnovni pojmovi

uredi
Narkotik

Pojam narkotik kao pravni termin koristi se da označi supstancu koja podleže međunarodnoj kontroli prema Jedinstvenoj konvenciji Ujedinjenih nacija (UN) o narkoticima iz 1961. godine i Protokolu iz 1972. godine, koji predstavlja amandman na ovu Konvenciju. Shodno ovim preporukama proizvodnju, promet, propisivanje i izdavanje narkotika regulišu posebni propisi svih zemalja sveta. U narkotike spadaju supstance koje se koriste u medicini kao lekovi (npr opioidni analgetici) i supstance koje se ne koriste u medicinske svrhe (npr. kokain).

Opioid

Opioid je lek sa efekatima sličnim morfinu, a koji se može antagonizovati naloksonom.[a] U ovu grupu ubrajamo i mnoge lekove koji su po strukturi različiti od strukture morfina (npr neuropeptida i sintetičkih analoga morfina). U razmeni informacija uvek treba dati prednost pojmu opioid u odnosu na pojam opijat.

Opijat

Uži pojam opijat, odnosi se samo na materije koje imaju efekte slične morfinu, i strukturu sličnu morfinu. Kao specifičan pojam, naziv opijat se upotrebljava za lekove koji se dobijaju iz opijuma (kodein, morfin).

Opijum

Opiju je ekstrakt soka iz glavice maka, koji se dobijen zasecanjem nezrelih čaura maka (Papaver somniferum). Primenjuje se hiljadama godina za izazivanje euforije i analgezije. Opijum sadrži oko 20 alkaloida od kojih su najvažniji (najzastupljeniji) morfin, kodein i papaverin.[8][9]

Osnovni pojmovi o bolu

uredi

Prema definiciji Svetske zdravstvene organizacije: „bol je neprijatno čulno ili emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva“. Međutim, nadražaj perifernih receptora, izazvan potencijalnim oštećenjem tkiva ne mora nužno da izazove bol. Ti su nadražaji samo karakteristični obrasci nervnih signala koji tek nakon obrade mogu, ali i ne moraju, da izazovu bolno iskustvo. Ulazak osetnih informacija sa periferije u organizma nadgledaju, biraju i oblikuju faktori poput iščekivanja, iskustva, straha, kulture, nelagodnosti i brojni drugi, što objašnjava zašto ljudi različito reaguju na isti bolni nadražaj. Kod određenog broja pacijenata uzrok bola se ne može utvrditi, pa se to može obijasniti kliničkom prezentacijom nekog od psihijatrijskih poremećaja.[10]

Iz napred navedenih saznanja proistekao je stav Međunarodnog udruženja za proučavanje bola (engl. International Association for the Study of Pain(IASP)) da bol definiše kao: „neprijatno osećajno iskustvo povezano sa pravom ili potencijalnom povredom tkiva, ili uzrokovano tim oštećenjem ili povredom.“[11] Prema ovim definicijama bol nije samo osećaj koji putuje nervima do mozga, nego i emocionalno iskustvo ili narušenom psihom izazvano stanje.

Informaciju o štetnom nadražaju primaju periferni receptori koji se nazivaju nociceptori, a informacija dalje putuje perifernim nervima preko spinalnih ganglija, dorzalnog roga kičmene moždine i uzlaznih puteva do mozga. Jasno određen centar za bol ne postoji, već se informacija o štetnom nadražaju šire u nekoliko delova mozga. Kako će neka osoba doživeti štetni nadražaj ne zavisi samo o širenju i intenzitetu nadražaja, već i od niza psiholoških faktora. Tako npr. zbog povrede može doći do poremećaja funkcije na periferiji ili u dorzalnom rogu kičmene moždine ili do fenomena periferne i centralne senzitizacije, koja doprinosi razvoju hroničnog bola.[12]

Dobre i loše strane bola

uredi

Mada bol ima zaštitnu (poželjnu) funkciju, svaka vrsta bola nije korisna. Samo akutni (nociceptivni) bol ima zaštitnu ulogu, jer organizmu omogućava zaštitu od štetnih nadražaja.

Nasuprot akutnom, hronični bol, zbog dugog trajanja nakon nestanka štetnog nadražaja i neuropatski bol koji nastaje zbog povrede ili bolesti nervnog sistema vrste su nepoželjnog bola protiv koga se treba boriti odgovarajućim merama u terapiji.

I pored toga što je otkriveno dosta toga o bolu u razumevanju neurobiologije bola mnoga pitanja o uzroku nastanka i terapiji bola, posebno kad je reč o patološkim vrstama bola, i dalje su bez pravog odgovora.

Klasifikacija bola

uredi

Bol se može klasifikovati na jedan od sledeća dva načina: prvim kao periferni i centralni oblik bola, i drugim, kao centralni bol, fiziološka reakcija na povredu i patološko funkcionisanje živaca.

Prvi način

uredi

Prvim načinom klasifikacije, bol možemo prikazati kao perifernu i centralnu:

Periferni oblik bola — koji zahvata, npr. mišiće i tetive

Centralni oblik bola — koji je na prvom mestu je rezultat primarne lezije ili disfunkcije centralnog nervnog sistema.

Drugi način

uredi

Drugim načinom klasifikacije, bol možemo prikazati i kao normalno (fiziološko) i kao patološko funkcionisanje živaca:[13]

Fiziološka reakcija na povredu

Ova vrsta reakcije podrazumeva pojavu nocicepcijski oblik bola (lat. nocere - повредити) ili bol u trenutku povrede i akutnu bol koja se javlja nakon povrede ili zapaljenja.[14] Akutna (fiziološka) bol traje kratko i obuhvata period zarastanja. Ima jasnu adaptivno-zaštitnu funkciju na način da povređeno ili zapaljenjem zahvaćeno područje i okolno tkivo učini preosetljivim na sve vrste nadražaja i izbegne bilo kakav spoljni uticaj. Klinički gledano, akutna bol je neka vrsta odgovora na traumu ili zapaljenje i tipičan je za postoperativna stanja. Kako ova vrsta bola ima reparativnu (obnavljajuću) ulogu, postavlja se pitanje dali je klinički ispravno potpuno uklanjati takvu vrstu bola ili je možda korektnije dovesti ga (uz još sačuvanu zaštitnu ulogu) do nivoa na kome on više nije problem za pacijenta.[15] Mada postoje stavovovi i preporuke po kojima agresivno lečenje bola može smanjiti prelazak akutnog bola u hronični,[16] pri čemu se ne radi samo o agresivnom lečenju bola, već i o agresivnom lečenju osnovne bolesti koja može imati različitu etiologiju.[17][18]

Patološko funkcionisanje živaca

Hronični bol koji traje i nakon završenog procesa zarastanja, najverovatnije je rezultat trajnog patološkog poremećaja. Slično hroničnom zapaljenju, on može postojati nezavisno od stanja koje je bol izazvalo. Hronični bol može biti spontan ili provociran. Spontan bol javlja se u mnogim stanjima hroničnog bola, ali delimično i kao posledica sindroma denervacije, gde je čulni put između periferije i centralnog nervnog sistema narušen (primeri su fantomski bol, avulzije brahijalnog pleksusa...).[19] Provociran bol izazvan je perifernim nadražajem, ali kao odgovor je tipično preuveličan po amplitudi i trajanju.[20]

Poseban oblik hroničnog bola je preosetljivost na uobičajene bolne nadražaje (fenomen hiperalgezije), kao i bol nakon nadražaja koji u uobičajenim okolnostima ne mogu izazvati osećaj bola (fenomen alodinije). Tako bolesnici sa postherpetičnom ili trigeminalnom neuralgijom mogu reagovati jakim bolom i na najmanji dodir kože.[21]

Neuropatski bol, izazvan patološkom funkcijom živaca, jedan je od oblika hroničnog bola koji nastaje kao posledica strukturnog i fiziološkog prilagođavanja somatosenzornog dela nervnog sistema nakon periferne ili centralne povrede. (postherpetična neuralgija, bol udova u dijabetičara, fantomska bol, ishialgija i brojni drugi. Neuropatski je bol uglavnom žarećeg karaktera, paroksizmalna, probadajući i poput strujnog udara. Nažalost, teško se leči, a delimično olakšanje mogu pružiti neki antikonvulzivni lekovi, triciklicki antidepresivi, antiaritmici i lokalni anestetici. Neuropatski bol reaguje na opioide, ali u manjoj meri nego zpaljenjem izazvan bol.[22][23] (45, 46).

Pravni okvir za propisivanje opioidnih analgetika

uredi

Opioidni analgetici imaju dvojnu ulogu-namenu. Sa jedne strane, oni su primarni lekovi za uspešno lečenje umereno jakog i jakog kancerskog bola. Zato se morfin nalazi na listi esencijalnih lekova SZO, što potvrđuje njegovu vrednost i značaj u medicini. Sa druge strane, opioidi kao supstance mogu biti zloupotrebljene i tada mogu izazvati sindrom zavisnosti, zbog čega se ubrajaju u narkotike.

Narkotik je pravni termin i označava supstance koje podležu međunarodnoj kontroli, kao lek u medicini (npr. opioidni analgetici), ali i supstance koje se ne koriste kao lekovi (npr. kokain, heroin). Proizvodnja, promet, propisivanje i izdavanje narkotika regulisano je posebni propisima svih zemalja sveta.

Odluku o tome koji je opioidni analgetik potreban bolesniku, u kojoj dozi i koliko dugo treba da donosi za to edukovan lekar, na osnovu pojedinačnih potreba svakog pacijenta, a ne zakonodavac, kako je to nažalost, propisima mnogih zemalja uključujući i Srbiju ograničeno na maksimalnu količinu opiodnog analgetika koja se može propisati na recept. Tako je propisima u Srbiji organičena dužina trajanja lečenja na maksimalno 14 dana. Od ovoga su jedino izuzeti bolesnici sa malignim oboljenjima. Za njih propisivanje količina opioida nije ograničenoa, ali jeste maksimalno trajanje lečenja koje iznosi 14 dana.

Farmakokinetički svojstva opioida

uredi

Apsorpcija

uredi

Nakon peroralne, supkutane ili intramuskularne primene najveći broj opioidnih analgetika dobro se apsorbuje. Zbog izraženog učinka opioidi prvo prolaza kroz jetru, gde se deo leka metaboliše, tako da manji deo dolazi u sistemsku cirkulaciju. Zato peroralna doza nekih opioida (npr morfina), mora biti znatno viša od parenteralne da bi se ostavrio identičan efekat.

Bioraspoloživost (ili udeo primenjene doze leka koji u neizmenjenom obliku dospeva u sistemsku cirkulaciju), kod oralnih preparata morfina u proseku iznosi oko 25%, mada između pacijenata postoji značajna varijabilnost u intenzitetu metabolizma prvog prolaza. Analgetici poput kodeina i oksikodona imaju manji metabolizam prvog prolaza (npr bioraspoloživost kodeina je oko 90%, a oksikodona od 80 do 90%.

Distribucija

uredi

Unos opioida u tkiva i organe umnogome zavisi od hemijskih i fizičkih faktora. Kako opioidi vrlo brzo napuštaju krvotok oni se u dobro prokrvljenim tkivima javljaju u najvećim koncentracijama (npr u plućima, mozgu, jetri i bubrezima). Masno tkivo, koje je slabije prokrvljeno, nmanje akumulira opioide, izuzev nekih visoko lipofilnih opioidi koji se mogu nagomilavati nakon primene visokih doza (npr. Fentanil).

Metabolizam

uredi

Opioidi se najčešće metabolišu u polarne metabolite (uglavnom glukuronide), koji se potom izlučuju putem bubrega, pa se tako:

  • Morfin, koji sadrži hidroksilne grupe, najčešće konjuguje u morfin-3-glukuronid, koji ima neuroekscitacijska svojstva. Manji deo, oko 10%, konjuguje se u morfin-6-glukuronid, aktivni metabolit koji ima analgetski učinak 4 – 6 puta jači od morfina. Kod uobičajene primene ova dva metabolita teško prolaze barijeru krv-mozak i zato ne doprinose značajno učinku morfina. Nakupljanje 3-morfin-glukuronida i 6-morfin-glukuronida moguće je kod oštećenja bubrežne funkcije ili kod primene visokih doza morfina. Tada može doći do ekscitacijskog efekta (npr. konvulzije) ili do pojačanog i prolongiranog opioidnog efekta.
  • Esteri poput remifentanila brzo hidroliziraju putem esteraza. Oksidativni metabolizam u jetri glavni je način razgradnje fenilpiperidinskih opioida, poput meperidina, fentanila, alfentanila i sufentanila. Nakupljanje demetiliranog metabolita meperidina, normeperidina, može se dogoditi kod bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom ili kod onih koji primaju visoke doze leka. U visokim koncentracijama meperidin može uzrokovati konvulzije. Do sada nisu registrovani aktivni metaboliti fentanila.
  • Fentanil, metaboliše putem izoenzima citokroma CYP3A4 u jetri, pri čemu dolazi do N-dealkilacije. CYP3A4 nalazi se i u zidu creva i utiče na metabolizam prvog prolaza kada se fentanil primjenuje per os.
  • Kodein, oksikodon i hidrokodon metabolišu u jetri putem CYP2D6, što dovodi do stvaranja potentnijeg metabolita. Na pprimer, putem tog enzima kodein se demetiliše u morfin. Važno je naglasiti da postoji genski polimorfizam gena za CYP2D6, što može dovesti do različitog nastanka aktivnih metabolita.
  • Oksikodon i njegovi metaboliti mogu se nakupljati kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, što može dovesti do proženog učinka i sedacije.

Eliminacija

uredi

Polarni konjugati glukuronskih kiselina izlučuju se uglavnom u nepromenjenom obliku mokraćom. U mokraći se mogu naći i vrlo male količine nepromenjenog leka. Konjugati glukuronida mogu se naći i u žuči, s tim što enterohepatična cirkulacija može samo mali deo d eliminiše.[24][25]

Farmakodinamika opioidnih analgetika

uredi

Receptori i blokada natrijumovih kanala

uredi

Opioidi deluju preko:

  • Receptora: MOP (μ), KOP (κ), DOP (δ) i NOP (nociceptin orphanin FQ peptid receptora).
  • Mehanizmima blokade kao što su: inhibicija preuzimanja serotonina i noradrenalina, blokadom natrijumovih kanala i antagonistima NMDA (N-methyl-D-aspartat).

Opioidni receptori svrstavaju se u grupu spregnutih receptora sa G-proteinima i ligandima. Opioidni receptori su u ~40% slučajeva identični sa somatostatinskim receptorima. Nalaze se u presinapsama i postsinapsama. Deluju na dva načina kao:

  • Presinaptički receptori, kada zatvaraju kalcijumove kanale zavisne od napona i smanjuju otpuštanje neurotransmitera (npr. glutamata, acetilholina).
  • Postsinaptički receptori, kada otvaranjem kalijumovih kanala hiperpolarizuju neurone.

Receptori, koji su u organizmu čoveka, različito distribuirani u centralnom nervnom sistemu imaju različite učinke, dele u tri glavne grupe: μ, κ i δ.

  • Preko μ-receptora postiže se: supraspinalna i spinalna analgezija, sedacija, depresija disanja, telesna zavisnost, smanjen motilitet gastrointestinalnog sistema, modulacija otpuštanja hormona i neurotransmitera.
  • Preko δ -receptora postiže se: supraspinalne i spinalne analgezije i modulacija otpuštanja hormona i neurotransmitera.
  • Preko κ-receptora postiže se: supraspinalna i spinalna analgezija i smanjen motilitet gastrointestinalnog sistema.

Efekat pojedinih opioida na podgrupe receptora

Tolerancija

uredi

Tolerancija na opioidne analgetike podrazumeva: smanjenje analgetičkog efekta opioida posle ponavljanih davanja određene doze tog leka. Tolerancija na analgetički efekt opioida ne razvija se brzo.

Potreba da se doza analgetika poveća, najčešće je rezultat pojačanja bola, a ne prave farmakološke tolerancije (tzv. pseudotolerancija).

Do pojačanja bola najčešće dolazi zbog:

  • pojačanja bolnog nadražaja (relaps ili progresija maligne bolesti)
  • uticaja nemedicinskih faktora na bolesnikov doživljaj bola (prema konceptu tzv totalnog bola to mogu biti psihološki, socijalni, spiritualni faktori).

U slučaju pseudotolerancije, kauzalnom terapijom bola na holistički način, uz učešće nemedicinskih i medicinskih članova tima, moguće je smanjiti jačinu bola i povratiti analgetički efekt leka. Tolerancija na analgetički efekt opioida može da se prevaziđe prelaskom sa slabog na jak opioid ili povećanjem doze jakog opioida. Jaki opioidi nemaju maksimalnu dozu i doza leka se može povećavati koliko god je to potrebno do prestanka bola ili do pojave neželjenih dejstava koja se ne mogu kontrolisati. Tolerancija na jak opioid može se takođe prevazići tzv. rotacijom opioida, ili prelaskom sa jednog jakog opioida na drugi.

Farmakodinamski efekti na organske sisteme

uredi

Podela opioida

uredi

Podela opioida prema farmakodinamskim i hemijskim svojstvima

Opioidi prema farmakodinamskim svojstvima Opioidi prema hemijskim svojstvima
1. Snažni agonisti
2. Blagi do umereni agonisti
3. Opioidi sa mešanim dejstvom na receptore
4. Ostali opioidi (npr tramadol).
1. Analozi morfina, po strukturi slični morfinu,
  • Agonisti: morfin, heroin, kodein
  • Parcijalni agonisti: nalorfin
  • Antagonisti: nalokson
2, Sintetičke derivati, koji su strukturom različiti od morfina
3. Semisintetski derivati tebaina

Specifičnosti pojedinih opioida

uredi

Snažni agonisti

uredi
Meperidin
Fentanil

Blagi do umereni agonisti

uredi
Kodein
Oksikodon

Opioidi sa mešanim učinkom na receptore

uredi
Buprenorfin
Transdermalni buprenofin
Pentazocin

Ostali opioidi

uredi
Tramadol

Napomene

uredi
  1. ^ Efekti opioidnih analgetika antagonizuju se naloksonom i naltreksonom.

Izvori

uredi
  1. ^ Ross JR, Ridley J, Quigley C, Welsh KI. Clinical pharmacology and pharmacotherapy of opioid switching in cancer patients. Oncologist 2006;11:765-73
  2. ^ Stjernsward J, Colleau S, Ventafridda V. The World Health Organization Cancer Pain and Palliative Care Program. Past,present, and future. J Pain Symptom Manage 1996;12:65-72.
  3. ^ Sonja Vučković, Farmakoterapija bola Beograd, (2010), [1] Pristupljeno: 16.8.2017
  4. ^ G. L. Patrick, An. Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 1995.
  5. ^ E. Mutschler, H. Derendorf, Drug Actions, Basic Principlesand Therapeutic Aspects, Medpharm Scientific Publishers,Stuttgart, 1995.
  6. ^ William Stewart Halsted, M.D Surgeon-in-chief Johns Hopkins Hospital 1890-1922
  7. ^ Burjet, W.C., Ed. (1924). Surgical Papers by William Stewart Halsted. Baltimore: Johns Hopkins Press.
  8. ^ Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman’s Phamacological Basis of Therapeutics. McGraw Hill Professional. 12.izd., 2012
  9. ^ Babu KS, Salvi SS. Aspirin and asthma. Chest 2000;118:1470–6.
  10. ^ Rainville P. Brain mechanisms of pain affect and pain modulation. Curr Opin Neurobiol 2002;12:195–204
  11. ^ IASP. International Association for the Study of Pain Taxonomy. Dostupno na: IASP TaxonomyPristupljeno: 30.10.2014.
  12. ^ Puljak L., Sapunar D. A Phenomenon of Pain – Anatomy, Physiology, Types. Medicus 2014;23(1):7-13
  13. ^ Woolf CJ. What is this thing called pain? J Clin Invest 2010;120:3742–4.
  14. ^ Jukic M, Majeric Kogler V, Fingler M. Bol – uzroci i liječenje. Zagreb: Medicinska naklada; (2011). str. 1–4
  15. ^ Craig AD. Pain mechanisms: labeled lines versus convergence in central processing. Annu Rev Neurosci 2003;26:1–30
  16. ^ Pappagallo M. Aggressive pharmacologic treatment of pain. Rheum Dis Clin North Am 1999;25:193–213.
  17. ^ Katsinelos P, Kountouras J, Paroutoglou G i sur. Aggressive treatment of acute anal fissure with 0.5% nifedipine ointment prevents its evolution to chronicity. World J Gastroenterol 2006;12:6203–6.
  18. ^ Lee J, Nandi P. Early aggressive treatment improves prognosis in complex regional pain syndrome. Practitioner 2011;255:23–6.
  19. ^ Andy OJ. A brainstem “mini-discharge” syndrome (anesthesia dolorosa). Pavlov J Biol Sci 1987;22:132–44
  20. ^ Loeser JD, Melzack R. Pain: an overview. Lancet 1999;353:1607–9
  21. ^ Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends Neurosci 2002;25:319–25
  22. ^ Attal N. Therapeutic advances in pharmaceutical treatment of neuropathic pain. Rev Neurol (Paris) 2011;167:930–7.
  23. ^ Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC i sur. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 2003;60:1524–34.
  24. ^ Katzung i sur. Basic and Clinical Pharmacology. McGraw Hill Medical.12. izd., 2011.
  25. ^ Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw Hill Professional. 12.izd., 2012.

Spoljašnje veze

uredi
 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Опиоидни_аналгетици&oldid=27441450”