Википедија

Sindrom neosetljivosti na androgene

Sindrom neosetljivosti na androgene (androgen insensitivity syndrome – AIS) ili sindrom testikularne feminizacije (raniji naziv) jeste stanje koje karakteriše potpuna ili delimična neosetljivost ćelija na androgene hormone. Ona može oštetiti ili sprečiti maskulinizaciju muških genitalija u fetalnom periodu ili sprečiti ispoljavanje sekundarnih muških polnih karakteristika tokom puberteta (samo kod dece koja su genetski muškog pola). Kod dece koja su genetski ženskog pola nema značajnijeg oštećenja genitalija i ispoljavanja sekundarnih polnih karakteristika.[1]

Sindrom neosetljivosti na androgene
Sindrom neosetljivosti na androgene nastaje kada je funkcija androgenih receptora (AR) oštećena. AR protein (na slici) posreduje u efektima androgena u ljudskom telu.
Specijalnostiendokrinologija

Sindrom neosetljivosti na androgene je podeljen u tri kategorije koje se razlikuju po stepenu genitalne maskulinizacije: sindrom potpune androgene neosetljivosti (CAIS) je indikovana kada su spoljašnje genitalije koje su tipične ženske; blagi sindrom neosetljivosti na androgene (MAIS) je indikovana kada su spoljašnje genitalije tipično muške, i sindrom delimične androgen neosetljivosti (PAIS) je indikovana kada su spoljašnje genitalije delimično, ali ne u potpunosti, maskulinizovane.

Sindrom neosetljivosti na androgene prisutan je kod osoba sa kariotipom 46, XY koji zbog nedostatka receptora genitalnog tkiva za testosteron, razvijaju ženski fenotip i odrastaju do kasna adolescencija i odraslo doba kao žene. Samo ako se pre toga uradi kariotip (amnio ili kordocenteza prenatalno) ili ultrasonografija abdomena ili testisa tokom operacije kile, sindrom neosetljivosti na androgene se može otkriti pre puberteta.[1]

Primarna amenoreja kod "adolescentkinje" je jedan od razloga za otpočinjanje dijagnostičke procedure i utvrđivanje ovog stanja.

Terapija je: bilateralna orhidektomija i estrogen supstitucija u pubertetu i tokom života. Ako je stanje registrovano samo u adolescenciji je potrebno uključiti psihologa u terapijski tim – svakog u cilju pravilnog razvoja ličnosti.

Paleta interseksualnih stanja ima dugu listu poremećaja, i oni su opisanii u knjigama o embriologiji, pedijatrije i dečje urologije. Osavremenjavanje dijagnostičkih procedura omogućava da se registruju nijanse u interseksualnom razvoju, upravo zbog toga što se, praktično, klasifikacija ovih poremečaja menja svake dve godine, a samim tim i terapijski pristup.

Epidemiologija

uredi

Najbolji dostupni podaci ukazuju na incidencu sindroma neosetljivosti na androgene od približno 1 slučaja na 20.400 živorođenih muškaraca.[2] Ova statistika je zasnovana na analizi danskog registra pacijenata koji je uključivao samo hospitalizovane slučajeve; stoga, prava incidencija sindroma neosetljivosti na androgene može biti veća.[3]

Smatra se da je sindrom potpune neosetljivosti na androgene češći od sindroma delimične neosetljivosti na androgene, iako tačne brojke nisu dostupne. U međunarodnom registru poremećaja polnog razvoja, od 649 dostupnih slučajeva, 170 slučajeva je imalo sumnju na sindrom neosetljivosti na androgene. U ovih 170 slučajeva, kod 19 (11%) utvrđena je anomalije, a kod 9 njih potvrđena je mutacije androgenih receptora.[4]

Svi pacijenti sa sindromom neosetljivosti na androgene su hromozomski i gonadno muškarci. Međutim, razdvajanje pojmova pola i roda je ključno kod ovih pacijenata. Pojam seksa se obično zasniva na fizičkim atributima, dok se koncept roda zasniva na samopoimanju i samoidentifikaciji pojedinca, kao i na ulozi koju pojedinac preuzima u društvu.

Većina pacijenata sa potpunim sindromom neosetljivosti na androgene ima ženski pol. Ovo može biti delimično posledica dodele uloge i vaspitanja pacijenta pre postavljanja dijagnoze ili pacijentovog izbora ženskog „pola/pola” prilikom postavljanja dijagnoze. Značaj odsustva androgenog efekta se sve više prepoznaje zbog njegovog uticaja na mozak (i druge sisteme) koji sazreva u smislu razvoja rodnog identiteta odraslih.[5]

Sindrom delimične androgene neosetljivosti je komplikovaniji problem za rodni identitet. Baš kao što genitalije mogu biti veoma različite u stepenu virilizacije, rodni identitet može biti ili ženski ili muški. Trenutno nisu identifikovani pouzdani prediktori eventualnog rodnog identiteta, uključujući genotip ili stepen genitalne virilizacije pri rođenju.

Etiologija

uredi

Sindrom neosetljivosti na androgene nasledna je bolest koja se prenosi autosomno recesivno vezano za X hromozom. Klinički se ispoljava samo kod dece koja su genetski muškog pola (kod osoba sa Y hromozomom).

Humani androgeni receptor (AR) je protein kodiran genom koji se nalazi na dugom kraku X hromozoma (Xq11- Xq12). Do sada je dijagnostikovano preko 400 mutacija androgenih receptora (AR) koje se nasleđuju autosomno recesivno vezano za X hromozom. Osobe sa kariotipom 46, XY nasleđuju isključivo mutantni gen, pošto imaju samo jedan X hromozom, dok nosioci kariotipa 46, XX su minimalno napadnuti, pošto imaju dva XX hromozoma (dva androgena receptora gena). Oko 30% mutacija androgenih receptora dešava se spontano i nije nasledno.

Dužina trinukleotidnih satelita i AR transkripciona aktivnost

uredi

Gen humaniog androgeno receptors sadrži dva polimorfna trinukleotidna mikrosatelita u egzonu 1.[6]

Prvi mikrosatelit (najbliži 5' kraju) sadrži 8 do 60[7] ponavljanja glutaminskog kodona "CAG" i stoga je poznat kao poliglutaminski trakt.[8]

Drugi mikrosatelit sadrži 4 do 31[9] ponavljanja glicinskog kodona „GGC“ i poznat je kao poliglicinski trakt.[10]

Prosečan broj ponavljanja varira u zavisnosti od etničke pripadnosti, pri čemu belci pokazuju u proseku 21 CAG ponavljanje, a Crnci 18.

Kod muškaraca, bolesna stanja su povezana sa ekstremima u dužini poliglutaminskog trakta; rakom prostate,[11] hepatocelularnim karcinom i intelektualna ometenostima dok je premalo ponavljanja povezano sa spinalnim i bulbarnim mišićnnim atrofijama (SBMA) povezana sa dužinom CAG ponavljanja od 40 ili više.

Neka istraživanja pokazuju da je dužina poliglutaminskog trakta u obrnutoj korelaciji sa transkripcionom aktivnošću u proteina AR, i da duži poliglutaminski trakti mogu biti povezani sa muškom neplodnošću i nedovoljno maskulinizovanim genitalijama kod muškaraca. Druge studije su pokazale da takva korelacija ne postoji.

Sveobuhvatna meta-analiza subjekta objavljena 2007. godine podržava postojanje korelacije i zaključuje da se ove neslaganja mogu rešiti kada se uzme u obzir veličina uzorka i dizajn studije.[traži se izvor] Neke studije sugerišu da su veće dužine poliglicinskog trakta takođe povezane sa defektima maskulinizacije genitalija kod muškaraca. Druge slične studije nisu pronašle takvu povezanost.[12]

Mutacije AR

uredi

Od 2010. godine, preko 400 mutacija AR je prijavljeno u bazi podataka o mutacijama AR, a broj nastavlja da raste.[6] Nasleđivanje je tipično majčinsko i prati recesivni obrazac vezan za H;[13] osobe sa kariotipom 46,XY uvek eksprimiraju mutantni gen pošto imaju samo jedan X hromozom, dok su nosioci 46,XX minimalno pogođeni. Oko 30% vremena, mutacija AR je spontani rezultat i nije nasledna.[14] Takve de novo mutacije su rezultat mutacije zametnih ćelija ili mozaicizma zametnih ćelija u gonadama jednog od roditelja, ili mutacije samog oplođenog jajeta.[15]

U jednoj studiji,[16] tri od osam de novo mutacija su se desile u postzigotskoj fazi, što je dovelo do procene da do jedne trećine de novo mutacija rezultuje somatskim mozaicizmom. Ne dovodi svaka mutacija AR gena do neosetljivosti na androgene; jedna određena mutacija se javlja kod 8 do 14% genetskih muškaraca[17] i smatra se da negativno utiče samo na mali broj pojedinaca kada su prisutni drugi genetski faktori.[18]

Drugi uzroci

uredi

Neke osobe sa ovim sindromom nemaju nikakve mutacije androgenih receptora uprkos kliničkim, hormonskim i histološkim karakteristikama dovoljnim da opravdaju dijagnozu ovog sindroma; do 5% žena sa CAIS nema mutaciju androgenih receptora,[6] kao i između 27[[19] i 72% [20] pojedinaca sa PAIS.

Kod jednog pacijenta, osnovni uzrok pretpostavljenog PAIS-a bio je mutantni protein steroidogenog faktora-1 (SF-1).[21] Kod drugog pacijenta, CAIS je bio rezultat deficita u prenošenju transaktivacionog signala iz N-terminalnog regiona androgenog receptora do bazalne transkripcione mašinerije ćelije.[traži se izvor] Protein koaktivator koji je u interakciji sa domenom transaktivacije aktivacione funkcije 1 (AF-1) androgenog receptora možda je bio deficitaran kod ovog pacijenta.[22] Poremećaj signala se nije mogao ispraviti suplementacijom sa bilo kojim koaktivatorom poznatim u to vreme, niti je okarakterisan odsutni koaktivatorski protein, što je ostavilo neke na terenu neubeđenim da bi mutantni koaktivator objasnio mehanizam otpornosti na androgene kod CAIS ili PAIS pacijenata sa tipičan gen androgenih receptora.[23]

Klinička slika

uredi

Sindrom neosetljivosti na androgene klinički se ispoljava različito, u zavisosti od toga da li se radi o osobama sa 46, XY ili osobama sa 46, XX kariotipom.

Kariotip 46, XY

uredi

Kod osoba sa muškim kariotipom (46, XY), sindrom androgene neosetljivosti, zavisno od mutacije, i može se ispoljiti kao muški ili kao ženski fenotip. Kada se ispoljava kao muški fenotip, onda se radi o muškom, ili blagom sindromu androgene neosetljivosti (MAIS). Kada se ispoljava kao ženski fenotip, onda se radi o ženskom ili kompletnom sindromu androgene neosjetljivosti (CAIS). Kada su genitalija djelimično maskulinizovane onda se radi o sindromu parcijalne androgene neosjetljivosti (PAIS).

Sinrom kompletne androgene neosetljivosti (CAIS) kao oblik interseksualizma ne otkriva se kod novorođenčeta i malog deteta, jer se bolesno dete ne razlikuje od normalne ženske dece. Mogao bi se otkriti jedino kada bi se odredio polni hromatin (koji je uvek negativan) i kariotip (koji je uvek muški 46, XY). Samo u retkim slučajevima može da se na rođenju javi nedostatak vagina, ili je ona vrlo kratka, ako postoji. Nakon puberteta deca sa ovim sindromom izgledaju kao i normalna, ili su visoka, često kao vrlo lepe žene s dobro razvijenim dojkama, iako im je genetski pol muški, a polne žlezde testisi. U kliničkoj slici iako su ove visoke žene sa dobro razvijenim dojkama, bradavice su im slabije razvijene. Najkarakteristični nalaz u kliničkoj slici je nedostatak ili veoma oskudna polna dlakavost. Spoljni genital je ženski, ali se završava slijepom vaginom. Unutrašnji organi su ili rudimentirani u različitom stepenu, ili ih nema. Gonade makroskopski i mikroskopski su nalik testisima. Testisi, dosta često, mogu da se nađu u abdomenu i ingvinalnom kanalu ili čak i u labijama. U njima se nalaze tubuli seminiferes i Sertolijeve ćelijama, a Leydigovih ćelija obično nema. Testisi luče androgene hormone: testosteron, dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS), DHEA, androstenedion, međutim, zbog rezistencije target tkiva njihov efekat je blokiran. Nasuprot blokiranom androgenom učinku, estrogeni koji se luče u malim količinama kao kod svih muškaraca, ispoljavaju puni efekt na target tkiva. U pubertetu dolazi do porasta dojki, ali nema polne dlakavosti i menarhe. U odraslom uzrastu najčešći klinički znak je amenoreja.

Sindrom parcijalne androgene neosjetljivosti (nekompletni oblik -PAIS) se razlikuje od potpunog oblika najviše u izgledu spoljnog genitala. Kod ovog oblika postoji interseksualni razvoj spoljnih genitalija sa hipoplastičnim penisom i uskim urogenitalnim sinusom ili muškim tipom uretre. Klinička slika može da varira od skoro potpune feminizacije do muškog izgleda s ginekomastijom. Postoji labioskrotalna fuzija, a vagina se završava slepo. Testisi su potpuno normalni, tako da u njima može doći do spermatogeneze. Nalaze se u ingvinalnom kanalu, visoko, niže, ili u labioskrotalnoj kesi. U pubertetu je naznačen razvoj grudi, što može da stvara psihosocijalne probleme. Način naseđivanja je isti kao kod kompletnog oblika.

Dijagnoza

uredi

Fenotipovi koji su rezultat neosetljivosti na androgene nisu jedinstveni za sindrom neosetljivosti na androgene, tako da dijagnoza zahteva temeljno isključivanje drugih uzroka.

Klinički nalazi koji ukazuju na sindrom neosetljivosti na androgene uključuju:

  • prisustvo kratke vagine
  • nedovoljno maskulinizovane genitalije,
  • delimičnu ili potpunu regresiju Milerovih struktura,
  • bilateralne nedisplastične testise,
  • oštećenu spermatogenezu i /ili virilizacija.

Laboratorijski nalazi uključuju kariotip 46, XY i tipičan ili povišen postpubertalni nivo testosterona, luteinizirajućeg hormona i estradiola. Aktivnost vezivanja androgena fibroblasta kože genitalnih organa je tipično smanjena, iako su prijavljeni izuzeci. Pretvaranje testosterona u dihidrotestosteron može biti poremećeno. Dijagnoza sindrom neosetljivosti na androgene se potvrđuje ako sekvenciranje gena androgenog receptora otkrije mutaciju, iako neće sve osobe sa sindrom neosetljivosti na androgene (posebno PAIS) imati AR mutaciju.

Diferencijalna dijagnoza

uredi

Svaki od tri tipa sindrom neosetljivosti na androgene (potpuni, delimični i blagi) ima različitu listu diferencijalnih dijagnoza koje treba razmotriti. U zavisnosti od oblika sumnje na sindrom neosetljivosti na androgene, lista razlika može uključivati:

Hromosomske anomalije
  • Klinefelterov sindrom (kariotip 47, XXY)
  • Turnerov sindrom (kariotip Each 45, XO)
  • Mešovita gonadna dysgeneza (kariotip 45,XO/46,XY )
  • Tetragametski himerizam (kariotip 46,XX/46,XY)
Androgena biosintetska disfunkcija u osoba 46,XY
  • Mutacije receptora luteinizirajućeg hormona (LH)
  • Lipoidna kongenitalna nadbubrežna hiperplazija
  • Nedostatak 3β-hidroksisteroid-dehidrogenaze 2
  • Nedostatak 17α-hidroksilaze
  • Nedostatak 17,20 liaze
  • Nedostatak 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze
  • Nedostatak 5α-reduktaze
Višak androgena kod osoba 46, XX
  • Nedostatak 21-hidroksilaze
  • Nedostatak 3β-hidroksisteroidne dehidrogenaze 2
  • Nedostatak oksidoreduktaze citohroma P450 (poremećaj kod majke uzrokuje 46, XX virilizacija fetusa)
  • Nedostatak 11β-hidroksilaze
  • Nedostatak aromataze
  • Mutacije glukokortikoidnih receptora
  • Virilizirajući tumor majke (npr. luteom)
  • Povećana izloženost androgenu u maternici, nije drugačije naznačeno (npr. androgeni lijekovi)
Razvojni
  • Mayer–Rokitansky–Küster–Hauserov sindrom (kariotip 46,XX)
  • Svierov sindrom (kariotip 46,XY)
  • Gonadna disgeneza XX (kariotip 46,XX)
  • Ageneza ili hipoplazija Leydigovih ćelija , ako nije drugačije naznačeno (kariotip 46,XY)
  • Sindrom odsutnog (nestajućeg) testisa
  • Ovotestisni DSD
  • Testisni DSD (npr. reverzija spola 46,XX)
  • Teratogeni uzroci (npr. estrogeni, antiestrogeni)
Ostali uzroci
  • Frasierov sindrom (sa progresivnom glomerulopatijom)
  • Denis–Drahov sindrom (sa nefropatijom i Wilmsov tumor)
  • Dužičasti sindrom (sa patuljastošću)
  • Šaka-stopalo-genitalni sindrom (sa malformacijama udova)
  • Sindrom poplitealnog pterigija (povezan s opsežnim mrežama iza koljena)
  • Kalmannov sindrom (često s anosmijom)
  • Hipospadije nije drugačije naznačeno
  • Kriptorhizam nije drugačije naznačeno
  • Vaginska atrezija nije drugačije naznačeno

Terapija

uredi

Terapijske mogućnosti kod dece sa ovom bolešću su veoma ograničene, i u osnovi se svode na primenu simptomatske mere. Ne postoji mogućnost korekcije poremećene funkcije proteina androgenog receptora koja nastaje zbog mutacijom humaniih androgenih receptora.

Glavne terapiske mete se svode na:

  • određivanje pola,
  • genitoplastiku,
  • gonadektomiju u vezi sa rizikom za pojavu tumora,
  • hormonalnu terapiju,
  • genetsko savetovanje
  • psihološko savetovanje.

Svi pacijenti sa sindrom androgene neosjetljivosti trebalo bi da se odgajaju kao žene. Supstitucija estrogenimasprovodi se u vreme puberteta.

Prognoza

uredi

Medicinska i psihološka prognoza za ženu sa sindromom neosetljivosti na androgene je odlična ako ima odgovarajuću podršku i savetovanje. Sindrom neosetljivosti na androgene, bilo potpun ili delimičan, ima mali medicinski morbiditet ili mortalitet.[24]

Potpuni oblik bolesti povećava rizik od maligniteta testisa ako se testisi ne uklone, pri čemu se rizik procenjuje na 3,6% do 25 godina i 33% do 50 godina starosti. Prepubertalni malignitet kod potpunog sindromoma neosetljivosti na androgene je izuzetno retkost. Rizik od tumora germinativnih ćelija (GCT) kod delimičnog sindromoma neosetljivosti na androgene sa nelečenim nespuštenim testisima je značajno veći, sa procenama čak 50%.[25]

Nije dostupno mnogo dokumentacije o morbiditetu ili mortalitetu ovih tumora posebno kod osoba sa sindromom neosetljivosti na androgene. Smatra se da je tumor izlečen bez potrebe za daljom terapijom ako se ukloni dok je još uvek ograničen na unutrašnjost kapsule testisa. Tumor se kod većine pacijenata smatra izlečivim čak i kada nije otkriven u ovom ranom stanju. Čini se da je upotreba magnetne rezonance pre operacije od pomoći u lokalizaciji i planiranju uklanjanja gonada radi smanjenja rizika od maligniteta i sprečavanja povreda drugih struktura.[26]

Za razliku od medicinskog morbiditeta, psihološki morbiditet je uobičajen. Fenotipske žene za koje se otkrije da su genetski muškarci mogu imati psihosocijalne probleme. Ove žene zahtevaju osetljivu psihološku podršku. Njihovi psihosocijalni problemi se kreću od pitanja identiteta do problema koji se odnose na rodnu percepciju spoljašnjeg sveta i stil i osetljivost (ili nedostatak istih) sa kojima se susreću u okviru medicinskog sistema.[24]

Većina pogođenih pojedinaca prijavi psihičku traumu prilikom postavljanja dijagnoze. Njihove reakcije na dijagnozu često su otežane interakcijom sa sistemom medicinske nege, u kojoj se često tretiraju kao neobičnosti i primorani da se podvrgavaju višestrukim pregledima i intervjuima sa studentima i štićenicima u nastavne svrhe. Čak iu situacijama bez nastave, žene sa sindromom neosetljivosti na androgene prijavljuju poteškoće u identifikaciji kancelarija u kojima su lekari i osoblje upoznati sa njihovim stanjem. Mnogim od ovih pacijenata je rečeno da oni zaista nisu žene, već da su muškarci zbog prisustva I hromozoma i testisa. Ove poteškoće i sumnje često izazivaju stid i sumnju u sebe, kao i bes i frustraciju zbog medicinskog sistema za koji su očekivali da će se pobrinuti za njih. Postoji dalekosežni nedostatak seksualnog samopouzdanja i seksualnog zadovoljstva kod osoba sa sindromom potpune neosetljivosti na androgene.[24]

Izvori

uredi
  1. ^ a b Dobanovacki, Dusanka; Jokic, Radoica; Vuckovic, Nada; Jovanovic Privrodski, Jadranka; Katanic, Dragan; Tatic, Milanka; Skeledzija Miskovic, Sanja; Kavecan, Ivana (2012-10-11). „Complete androgen insensitivity syndrome: Review of four cases”. Open Medicine. 7 (6): 729—732. ISSN 2391-5463. doi:10.2478/s11536-012-0053-5. 
  2. ^ „Androgen Insensitivity Syndrome: Practice Essentials, Epidemiology”. emedicine.medscape.com. 2021-06-14. 
  3. ^ Berglund, Agnethe; Johannsen, Trine H.; Stochholm, Kirstine; Viuff, Mette H.; Fedder, Jens; Main, Katharina M.; Gravholt, Claus H. (2016). „Incidence, Prevalence, Diagnostic Delay, and Clinical Presentation of Female 46,XY Disorders of Sex Development”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 101 (12): 4532—4540. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jc.2016-2248. 
  4. ^ Cox, Kathryn; Bryce, Jillian; Jiang, Jipu; Rodie, Martina; Sinnott, Richard; Alkhawari, Mona; Arlt, Wiebke; Audi, Laura; Balsamo, Antonio (2014-02-01). „Novel Associations in Disorders of Sex Development: Findings From the I-DSD Registry”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 99 (2): E348—E355. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jc.2013-2918. 
  5. ^ WC, Hembree; PT, Cohen-Kettenis; L, Gooren; SE, Hannema; WJ, Meyer; MH, Murad; SM, Rosenthal; JD, Safer; V, Tangpricha (2018-09-11). „Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”. Yearbook of Paediatric Endocrinology. ISSN 1662-4009. doi:10.1530/ey.15.6.3. 
  6. ^ a b v Galani, Angeliki; Kitsiou-Tzeli, Sophia; Sofokleous, Christalena; Kanavakis, Emmanuel; Kalpini-Mavrou, Ariadni (2008-07-15). „Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects”. HORMONES. 7 (3): 217—229. ISSN 1109-3099. doi:10.14310/horm.2002.1201. 
  7. ^ Dejager, S.; Bry-Gauillard, H.; Bruckert, E.; Eymard, B.; Salachas, F.; LeGuern, E.; Tardieu, S.; Chadarevian, R.; Giral, P. (2002). „A Comprehensive Endocrine Description of Kennedy’s Disease Revealing Androgen Insensitivity Linked to CAG Repeat Length”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (na jeziku: engleski). 87 (8): 3893—3901. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jcem.87.8.8780. 
  8. ^ Hughes, Ieuan A.; Deeb, Asma (2006). „Androgen resistance”. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 20 (4): 577—598. ISSN 1521-690X. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. 
  9. ^ Lumbroso, Rose; Beitel, Lenore K.; Vasiliou, D. Marie; Trifiro, Mark A.; Pinsky, L. (1997-10-08). „Codon-usage variants in the polymorphic (GGN) n trinucleotide repeat of the human androgen receptor gene”. Human Genetics. 101 (1): 43—46. ISSN 0340-6717. doi:10.1007/s004390050583. 
  10. ^ Gottlieb, Bruce; Pinsky, Leonard; Beitel, Lenore K.; Trifiro, Mark (1999-12-29). <210::aid-ajmg5>3.0.co;2-p „Androgen insensitivity”. American Journal of Medical Genetics. 89 (4): 210—217. ISSN 0148-7299. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19991229)89:4<210::aid-ajmg5>3.0.co;2-p. 
  11. ^ Casella, Roberto; Maduro, Maria Rosa; Lipshultz, Larry I; Lamb, Dolores J (2001). „Significance of the polyglutamine tract polymorphism in the androgen receptor”. Urology. 58 (5): 651—656. ISSN 0090-4295. doi:10.1016/s0090-4295(01)01401-7. 
  12. ^ Rajender, S.; Rajani, V.; Gupta, N. J.; Chakravarty, B.; Singh, L.; Thangaraj, K. (2006-07-12). „No Association of Androgen Receptor GGN Repeat Length Polymorphism With Infertility in Indian Men”. Journal of Andrology. 27 (6): 785—789. ISSN 0196-3635. doi:10.2164/jandrol.106.000166. 
  13. ^ Gottlieb, Bruce; Beitel, Lenore K.; Trifiro, Mark A. (2001). „Variable expressivity and mutation databases: The androgen receptor gene mutations database”. Human Mutation (na jeziku: engleski). 17 (5): 382—388. ISSN 1059-7794. doi:10.1002/humu.1113. 
  14. ^ Özülker, Tamer; Özpaçacı, Tevfik; Özülker, Filiz; Özekici, Ümit; Bilgiç, Remziye; Mert, Meral (2010). „Incidental detection of Sertoli–Leydig cell tumor by FDG PET/CT imaging in a patient with androgen insensitivity syndrome”. Annals of Nuclear Medicine (na jeziku: engleski). 24 (1): 35—39. ISSN 0914-7187. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. 
  15. ^ Köhler, Birgit; Lumbroso, Serge; Leger, Juliane; Audran, Francoise; Grau, Enric Sarret; Kurtz, Francois; Pinto, Graziella; Salerno, Mariacarolina; Semitcheva, Tatiana (2005-01-01). „Androgen Insensitivity Syndrome: Somatic Mosaicism of the Androgen Receptor in Seven Families and Consequences for Sex Assignment and Genetic Counseling”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (na jeziku: engleski). 90 (1): 106—111. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jc.2004-0462. 
  16. ^ Hiort, Olaf; Sinnecker, Gernot H.G.; Holterhus, Paul-Martin; Nitsche, Esther Maria; Kruse, Klaus (1998). „Inherited and de novo androgen receptor gene mutations: Investigation of single-case families”. The Journal of Pediatrics (na jeziku: engleski). 132 (6): 939—943. doi:10.1016/S0022-3476(98)70387-7. 
  17. ^ Hamer, Dean; Hu, Stella; Magnuson, Victoria; Hu, Nan; Pattatucci, Angela (1993-09-03). „Genetics and Male Sexual Orientation”. Science. 261 (5126): 1259—1259. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.261.5126.1259. 
  18. ^ Gottlieb, Bruce; Vasiliou, Denise M.; Lumbroso, Rose; Beitel, Lenore K.; Pinsky, Leonard; Trifiro, Mark A. (1999). „Analysis of exon 1 mutations in the androgen receptor gene”. Human Mutation (na jeziku: engleski). 14 (6): 527—539. ISSN 1059-7794. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(199912)14:6<527::AID-HUMU12>3.0.CO;2-X. 
  19. ^ Melo, Karla F. S.; Mendonca, Berenice B.; Billerbeck, Ana Elisa C.; Costa, Elaine M. F.; Inácio, Marlene; Silva, Frederico A. Q.; Leal, Angela M. O.; Latronico, Ana C.; Arnhold, Ivo J. P. (2003). „Clinical, Hormonal, Behavioral, and Genetic Characteristics of Androgen Insensitivity Syndrome in a Brazilian Cohort: Five Novel Mutations in the Androgen Receptor Gene”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 88 (7): 3241—3250. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jc.2002-021658. 
  20. ^ Ahmed, S. F.; Cheng, A.; Dovey, L.; Hawkins, J. R.; Martin, H.; Rowland, J.; Shimura, N.; Tait, A. D.; Hughes, I. A. (2000). „Phenotypic Features, Androgen Receptor Binding, and Mutational Analysis in 278 Clinical Cases Reported as Androgen Insensitivity Syndrome 1”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (na jeziku: engleski). 85 (2): 658—665. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jcem.85.2.6337. 
  21. ^ Coutant, Régis; Mallet, Delphine; Lahlou, Najiba; Bouhours-Nouet, Natacha; Guichet, Agnès; Coupris, Lionel; Croué, Anne; Morel, Yves (2007). „Heterozygous Mutation of Steroidogenic Factor-1 in 46,XY Subjects May Mimic Partial Androgen Insensitivity Syndrome”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 92 (8): 2868—2873. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jc.2007-0024. 
  22. ^ Adachi, Masahiro; Takayanagi, Ryoichi; Tomura, Arihiro; Imasaki, Kyosuke; Kato, Shigeaki; Goto, Kiminobu; Yanase, Toshihiko; Ikuyama, Shoichiro; Nawata, Hajime (2000-09-21). „Androgen-Insensitivity Syndrome as a Possible Coactivator Disease”. New England Journal of Medicine. 343 (12): 856—862. ISSN 0028-4793. doi:10.1056/nejm200009213431205. 
  23. ^ Hughes, Ieuan A.; Deeb, Asma (2006). „Androgen resistance”. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism (na jeziku: engleski). 20 (4): 577—598. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. 
  24. ^ a b v „Androgen Insensitivity Syndrome: Prognosis”. emedicine.medscape.com. 2021-06-14. 
  25. ^ Kathrins, Martin; Kolon, Thomas F. (2016). „Malignancy in disorders of sex development”. Translational Andrology and Urology. 5 (5): 794—798. ISSN 2223-4683. doi:10.21037/tau.2016.08.09. 
  26. ^ Khan, Sana; Mannel, Lisa; Koopman, Christian L.; Chimpiri, Rao; Hansen, Karl R.; Craig, LaTasha B. (2014). „The Use of MRI in the Pre-surgical Evaluation of Patients with Androgen Insensitivity Syndrome”. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 27 (1): e17—e20. ISSN 1083-3188. doi:10.1016/j.jpag.2013.05.006. 

Spoljašnje veze

uredi
Klasifikacija
Spoljašnji resursi
 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_неосетљивости_на_андрогене&oldid=27699326”