Hemijski posrednici zapaljenja

Hemijski posrednici zapaljenja su supstance koje su često i široko rasprostranjene u čitavom organizmu, a luče se ili aktiviraju lokalno na mestu zapaljenja. One mogu delovati posredno ili neposredno na krvne sudove ili pokazivati hemotaktične osobine u odnosu na leukocite. Posle lučenja postoji tendencija da se brzo lokalno inaktivišu, što predstavlja karakteristiku koja je važna u kontroli zapaljenja.

Pored toga mnoge od ovih supstanci su povezane serijom interakcija koje teže da pojačaju njihove efekte na način označen terminom »pozitivna sprega«. Kontrola je prema tome, značajan aspekt zapaljenja, u smislu ograničavanja njihovih reakcija i sprečavanja spontanih aktivacija flogističkih faktora koji nisu neophodni. Ukoliko ova kontrola otkaže, javljaju se izvesna patološka stanja.

Aktivnosti

Značajne ćelijski i vaskularne promene pre svega vazodilatacija, povećana propustljivost i emigracija leukocita nastaju posle oštećenja tkiva. Postoji jasna povezanost između pojave oštećenja i stimulacije vaskularnih promena, što se ostvaruje preko hemijskih posrednika (medijatora) zapaljenja. Ove supstance su najčešće široko rasprostranjene u neaktivnom obliku u čitavom organizmu, a luče se ili aktiviraju lokalno na mestu zapaljenja. One mogu delovati posredno ili neposredno na krvne sudove ili pokazivati hemotaktičke osobine u odnosu na leukocite. Posle lučenja postoji tendencija da se brzo lokalno inaktivišu, što predstavlja karakteristiku koja je važna u kontroli zapaljenja. Pored toga mnoge od ovih supstanci su povezane sa serijom interakcija koje teže da pojačaju njihove efekte na način označen terminom »pozitivna povratna sprega«. Kontrola je prema tome, značajan aspekt zapaljenja, u smislu ograničavanja njegovih reakcija i sprečavanja spontane aktivacije flogističkih faktora koji nisu neophodni. Ukoliko ova kontrola otkaže javljaju se izvesna patološka stanja.

Vrste

Do sada poznati posrednici (medijatori) mogu se podeliti u više grupa, od kojij su najznačaknije:;

1. Vazoaktivni amini

Histamin

Histamin kao neurotransmiter u sinapsama snižava nivo acetaldehid dehidrogenaze.

Histamin je biogeni amin i organsko jedinjenje azota koje učestvuje u lokalnom imunološkom odgovoru, regulaciji fizioloških funkcija u crevima, a deluje i kao neurotransmiter. Nalazi se u gotovo svim tkivima u organizmu, gde se stvara iz histidina procesom dekarboksilacije. Histamin je u formi bezbojnih higroskopnih kristala koji se tope na 84°C i lako rastvaraju u vodi ili etanolu, ali ne i u etru. U vodenom rastvoru histamina postoji u dva oblika, kao supstance (N ^{π-H-histamin} i N ^{τ-H - histamin}). Jednom formiran, histamin je ili uskladišten ili je brzo inaktiviran. Kako se histamin brzo inaktivira, on nije odgovoran ili ima samo podređenu ulogu u drugoj fazi zapaljenjske reakcije koja traje duže.

Zajedno sa heparinom, serotoninom i drugim supstancama, histamin se luči iz mastocita (tkivnih bazofila), koji karakteristično leže u vezivnom tkivu u blizini krvnih sudova, zatim iz bazofilnih leukocita i trombocita. Histamin inicira inflamatorni odgovor u prvoj (ranoj) fazi zapaljenja, kada je i najaktivniji. Kao deo imunskog odgovora na patogene, njegovo glavno dejstvo predstavlja kontrakcija ekstravaskularne glatke muskulature, zatim dilatacija (širenje) arteriola i povećanje vaskularne propustljivost kapilara za bela krvna zrnca i proteine, uzrokujući stvaranje pukotina između endotelnih ćelija. To omogućava u inficiranim tkivima dejstvo protiv stranih mikroorganizama.

Histamin u sinapsama snižava nivo acetaldehid dehidrogenaze. Nedostatak ovog enzima koji izaziva alergijsku reakciju zasniva se na prisustvu histamina u sinapsi. Histamin snižava histamin N-metiltransferazu i diamin oksidaze. Sezonska alergijska reakcija, alergijska astma i neke bolesti izazvane hranom, (takozvana „trovanja hranom"), nastaju zbog konverzije histidina odnosno histamina u hrani.

Serotonin

Serotonin je jedan važnih neurotransmiter. Zastupljen je svuda u ljudskom telu, ali najviše u:

• Gastrointestinalnom sistemu u neuroendokrinim ćelijama. Oslobađanjem serotonina iz ovih ćelija nastaje osećaj mučnine i povraćanja (odbrambena reakcija organizma).
• Centralnom nervnom sistemu u (lat. nucleus raphe magnus) gde ima uloge u regulisanju rem faaze sna. Preko nervne regulacije učestvuje u razvoju osećaja sitosti i gladi i modulisanjju bola i u izazivanju osećaja zadovoljstva.
• Trombocitima gde učestvuje u procesu koagulacije.

Serotonin deluje vazokonstrikotorno.

Adrenalin i noradrenalin

Adrenalin i noradrenalin kao i njihovi prethodnici dopamin i DOPA, smanjuju povećanu vaskularnu propustljivost u akutnom zapaljenju.

• Noradrenalin ispoljava dejstvo vezujući se za odgovarajuće receptore. Postoje α i β receptori. Svi receptori su povezani sa G-proteinom. α receptori se dele na α1 i α2, a β na β1, β2 receptore. Noradrenalin se vezije pretežno za α i za β1 receptore, dok se za β2 receptore vezuje nešto slabije. Odatle potiče i mala razlika u dejstvu ovih veoma sličnih supstanci, tako da npr. adrenalin preko β2 receptora može delovati vazodilatatorno, a preko α1 vazokonstriktorno, dok noradrenalin deluje više preko α1 receptora vazokonstriktorno.
• Adrenalin ispoljava dejstvo vezujući se za odgovarajuće receptore. Postoje α i β receptori. α receptori se dele na α1 i α2, a β na β1, β2 receptore. Adrenalin se vezije i za α i za β receptore podjednakim afinitetom (možda ipak za β receptore nešto jače), dok se neurotransmiter noradrenalin vezuje nešto jače za α receptore. Odatle potiče i mala razlika u dejstvu ovih veoma sličnih supstanci, tako da npr. adrenalin preko β2 receptora može delovati vazodilatatorno, a preko α1 vazokonstriktorno, dok noradrenalin deluje više preko α1 receptora vazokonstriktorno.

Međutim njihovom razgradnjom od strane enzima monoaminooksidaze i povećanjem njegove aktivnosti mogu se osloboditi krvni sudovi inhibitornog dejstva ova grupa amina u toku zapaljenjskog procesa.

2. Proteaza

Proteaza je enzim koji izaziva proteolizu. On preko katabolizma izaziva hidrolizom peptidnih veza koje povezuju aminokiseline u polipeptidne lance od kojih nastaju proteini.

3. Polipeptidi

Polipeptidi su polimeri koji se sastoje od specifičnog rasporeda (sekvencije) L-aminokiselina koje su međusobno povezane kovalentnom peptidnom (amidnom) vezom. Tih dvadeset poznatih aminokiselina se međusobno razlikuju po svojim bočnim lancima.

Po funkciji polipeptidi se mogu podeliti na enzime (biološke katalizatore), antitela, hormone, receptore i strukturne polipeptide. Čak i polipetidi sa veoma kratkim lancem mogu imati biološku funkciju. Takvi su na primer oksitocin (hormon, 9 aminokiselinskih ostataka,luči ga hipofiza), bradikinin (9 aminokiselinskih ostataka, inhibicija zapaljenjskih procesa u tkivima), amanitin (3 aminokiselinska ostatak, otrov u pečurkama). Od većih polipeptida sa relativno kratkim lancem mogu se izdvojiti subjedinice insulina (21 i 30 aminokiselinskih ostataka).

Polipeptidni lanci u proteinima sastoje se od 50 do 500 aminokiselinskih ostataka. Pošto je srednja relativna molekulska masa aminokiselina oko 100, proteini imaju RMM od 5.000 do 500.000 (5-500 kDa). Na krajevima polipeptidnog lananca nalaze se slobodne amino i karboksilne grupe, tako da u prvom slučaju govorimo o N-terminusu, a u drugom o S-terminusu.

4. Različiti medijatori

Hemijski medijatori zapaljenja oslobođeni tokom upale intenziviraju i propagiraju inflamatorni odgovor (vidi tabelu). Ovi medijatori su rastvorljivi, difuziblni molekuli koji mogu da deluju lokalno i sistemski. Medijatori potiču od krvne plazme i dopunjuju se peptidima i kininima.

Aktivnosti medijatorskih posrednika

Aktivnosti	Medijatori*
Vazodilatacija	Histamin, serotonin, bradikinin, C3a, C5a, LTC4, LTD4, PGI2, PGE2, PGD2, PGF2, Hegamanov faktor, kinonogen fragment, fibrinopeptideza
Vazokonstrikcija	TXA2, LTB4, LTC4, LTD4, C5a
Kontrakcija glatkih mišića	C3a, C5a, histamin, LTB4, LTC4, LTD4, TXA2, serotonin, PAF, bradikinin
Degranulacija masnih ćelija	C5a, C3a
Proliferacija matičnih ćelija	IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF
Hemotaksa	C5a, LTB4, IL-8, PAF, 5-HETE, histamin, ostali
Izdvajanje zrnaca lizozoma	C5a, IL-8, PAF
Fagocitoza	C3b, iC3b
Agregacija trombocita	TXA2, PAF
Lepljivost endotelnih ćelija	IL-1, TNF-α, LTB4
Formiranje granuloma	IL-1, TNF-α
Bol	PGE2, bradikinin, histamin, serotonin
Groznica	IL-1, IL-6, TNF-α, PGE2

* C = komplementi, LT = leukotrien, PG = prostaglandin, TX = tromboksan, PAF = faktor aktiviranja trombocita,
IL = interleukin, CSF = stimulativni faktor kolonija , HETE = hydroxyeicosatetranoate, TNF = faktor tumorske nekroze

4.1 Hegamanov faktor

Hegamanov faktor je serumski beta-globulin koji pored uloge u koagulaciji krvi, ima sledeća važna dejstva;

• pretvaranje plazminogena u plazmin
• pretvaranje prekalikreina u kalikliren.

4.2 Biološki aktivni raspadni produkti komplemenata

• Sistem komplementa je glavni efektorni mehanizam humoralnog imuniteta i takođe važan efektorni mehanizam prirodnog imuniteta.
• Sastoji se od serumskih proteina i proteina u ćelijskoj membrani koji reaguju međusobno kao i sa drugim molekulima imunskog sistema na način koji je visoko kontrolisan.
• Aktivacija komplementa obuhvata sekvencijalnu proteolize proteina komplementa pri čemu se stvaraju proteolitički enzimi.
• Proteini koji čine sistem komplementa su proteini plazme koji su normalno inaktivni; aktiviraju se u određenim uslovima da bi stvorili produkte koji ostvaruju brojne efektorne funkcije komplementa.
• Produkti aktiviranja komplementa se kovalentno vezuju za površinu bakterija ili za antitela vezana za bakterije ili druge antigene.
• Aktivaciju komplementa inhibiraju regulatorni proteini koji su prisutni u ćelijskoj membrani domaćina a nema ih na membrani bakterija.

Efekti delovanja komplemenata

Povoljni efekti delovanja komplementa	Nepovoljni efekti delovanja komplementa
Opsonizacija i olakšavanje fagocitoze Hemotaksa i aktivacija fagocita Liza bakterija i inficiranih ćelija Regulacija humoralnog imunog odgovora Uklanjanje imunih kompleksa Uklanjanje apoptotičnih ćelija	Inflamacija Anafilaksa

Najbolji poznat stimulus za aktivaciju komplemenata je stvaranje kompleksa antigena i antitela, za šta tipičan primer u akutnom zapaljenju bakterijskog porekla predstavlja kombinacija oponina u eksudatu sa bakterijskom kapsulom ili ćelijskim zidom. U ovom procesu takođe igraju ulogu i izvesni proteoliotički enzimi kao plazmin i trombin, zatim lizozomski enzimi propalih neutrofila.

Očigledno aktivacija komplemenata i posledično aktiviranje akutnog zapaljenja imaju često povoljne efekte, naročito u akutnim infektiuvnim bolestima.

Putevi aktivacije komplemenata

Klasični put	Lektinski put	Alternativni put
Izotipovi antitela (IgM > IgG3 > IgG1 > IgG2) kada se vežu za antigen Kompleks Ag-At Virusi Subcelularne membrane Nekrotične ćelije Agregirani Ig β-amiloid (Alzheimer) CR	Aktivira se, u odsustvu antitela, na terminalnim reziduama manoza proteina ili polisaharida na ćelijskoj membrani bakterija	Ovaj put aktiviraju skoro sve strane supstance: LPS Endotoksin iz ćelijskog zida gram-negativnih bakterija Ćelijski zidovi nekih vrsta kvasca Proteini kobrinog otrova (Kobra venom faktor)

4.3 Prostaglandini

Prostaglandini su jedinjenja koja nastaju enzimatskim putem iz masnih kiselina, i imaju važne funkcije u telu. Prostaglandini, zajedno sa tromboksanima i prostaciklinima, formiraju prostanoidnu klasu masnih kiselina i derivata, koja je podklasa eikosanoida.

Prostaglandini nisu hormoni, nego su autokrini ili parakrini, lokalno dejstvujući molekulski glasnici. Oni se razlikuju od hormona po tome što se ne produkuju na posebnim lokacijama nego na mnogim mestima u telu. Takođe, njihove ciljne ćelije su prisutne u neposrednoj blizini mesta njihovog izlučivanja.

Oni su medijatori koji izazivaju niz jakih fizioloških efekata, kao što je regulacija kontrakcije i relaksacije glatkog mišićnog tkiva.

Zapaljenjski proces predstavlja jedan od stimulusa koji dovodi do stvaranja prostaglandina. Oni uzrokuju vazodilataciju i povećavanu vaskularnu propustljivost, pri čemu izgleda da deluju direktno na kapilare i venule, a ne putem lučenja drugih agensa, kao histamin. Prostaglandini su odgovorni za sekundarnu fazu akutnog zapaljenja.

4.4 Limfokini

Aktivni biološki produkti senzibilisanih limfocita su limfokini. Njihovi glavni efekti su nakupljanje i aktivacija makrofaga. Oni su od naročitog značaja u poznom hipersenzibilitetu i u hroničnom zapaljenju.

4.5 Lizolecitin

Jedini medijator za koga je dokazano da deluje u drugoj (poznoj) fazi zapaljenja je lizolecitin. On se oslobađa preko komplemenata koji se nalazi u zapaljenom tkivu. gde izaziva povećanje propustljivosti venula i kapilara.

4.7 Kompleksi antigena i antitela

Kompleksi antigena i antitela mogu delovati kao medijatori akutnih zapaljenjskih reakcija, i to posebno kod vaskulitisa. Takođe. u nizu drugih oboljenja sa oštećenjem krvnih sudova, očigledno kao medijatori igraju ulogu cirkulišući veliki makromolekularni agregati antigena i antitela.

Literatura

• Marieb, E. (2001). Human anatomy & physiology. San Francisco: Benjamin Cummings. str. 414. ISBN 978-0-8053-4989-4. 
• Di Giuseppe, M., (2003). Nelson Biology 12. Toronto: Thomson Canada Ltd. str. 473. ISBN 978-0-17-625987-7. CS1 održavanje: Višestruka imena: spisak autora (veza)
• Darinka Koraćević; Gordana Bjelaković; Vidosava Đorđević. Biohemija. savremena administracija. ISBN 978-86-387-0622-8. 
• Forth Henschler Rummel. Pharmakologie und toxikologie. Urban&Fischer. ISBN 978-3-437-42520-2. 
• Guyton, Arthur C. John E. Hall (1999). Medicinska fiziologija. savremena administracija Beograd. 
• Guyton, Arthur C. John E. Hall (1999). Medicinska fiziologija. savremena administracija Beograd. 

Spoljašnje veze

• (jezik: engleski) Chemical Mediators of Acute Inflammation

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).