Википедија

Пеницилин — разлика између измена

Интерактиван преглед историје
← Старија изменаНовија измена →
Садржај обрисан Садржај додат
ВизуелноВикитекст
Add 1 book for Википедија:Проверљивост (20210201)) #IABot (v2.0.8) (GreenC bot
Исправљене словне грешке
Ред 10:
 
[[Датотека:Alexander-fleming.jpg|мини|240п|Александар Флеминг]]
У семптебрусептембру [[1928]]. Флеминг је током уобичајеног лабораторијског рада уочио једну [[Петријева шоља|Петријеву шољу]] са културом [[стафилококе|стафилокока]] која је постала контаминирана плавичастозеленкастом плесни. Флеминг је уочио и забележио појаву зоне инхибиције раста бактерија у околини плесни, наводећи уочљиво светлије подручје у којем долази до лизе бактерија.<ref name="Med Hist">{{cite journal | last = Hare| first = -{Ronald}- | year = 1982| title = -{New light on the history of penicillin}- | journal = -{Medical History}- | volume = 26 | issue = 1 | pmc = 1139110 | url = http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1139110 | accessdate = 30. 7. 2008.| pages = 1-24}}</ref> Флеминг је затим изоловао чисту културу гљивице која је идентификована као ''-{[[Penicillium notatum]]}-'', а ова култура послужила је за прављење секундарних култура све до [[1945]]. године, при чему су каснија упоредна тестирања америчких научника показала да од свих до тада изолованих плесни рода ''-{[[Penicillium]]}-'', ова показује треће по јачини антибактеријско дејство.<ref name="Med Hist" /> Флеминг је даље претпоставио да гљива лучи извесну супстанцу која делује слично [[лизозим]]у (који је идентификовао шест година раније), и за коју је сковао назив ''пеницилин''. Флеминг је постулирао да је та супстанца [[дифузија|дифундовала]] кроз подлогу и да је она одговорна за антибактеријску активност гљивице.
 
О пореклу плесни која је контаминирала споменуту културу постоји више теорија, мада се чини највероватнијим да је [[спора]] ваздухом доспела из [[микологија|миколошке]] лабораторије која се налазила у подруму испод Флемингове лабораторије до отворене културе стафилокока.<ref name="Med Hist" /> Мада се само откриће може окарактерисати као случајност, Флеминг се нашао пред низом научних проблема. Он је препознао потенцијалне терапијске импликације пеницилина, мада је иницијално био заинтересованији за његову примену у справљању селективних [[микробиолошка подлога|подлога]] за изоловање бактерија као што је ''-{[[Haemophilus influenzae]]}-''.<ref>{{cite journal | author=-{Fleming, A.}- | title=-{On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of ''B. influenzæ''}- | journal=-{British Journal of Experimental Pathology}- | year = 1929| volume=10 | issue=31 | pages = 226-236}}</ref> Важно је напоменути да Флеминг није одмах посматрао пеницилин као потенцијални системски антибактеријски агенс, јер је у његово време то био прилично далек концепт.<ref name="beta-lactam">{{cite journal | last = Rolinson| first = -{George N.}- | year = 1998| title = -{Forty years of beta-lactam research}- | journal = -{Journal of Antimicrobial Chemotherapy}- | volume = 41 | issue = 6 | pmid = 9687097 | url = http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/41/6/589 | accessdate = 30. 7. 2008.| pages = 589-603}}</ref><ref group=n>Све до касних 30-их година [[20. век]]а, једини познати системски [[хемотерапеутик]] био је [[арсфенамин]].</ref> Он га је видео превасходно као антисептик. Први покушаји изоловања пеницилина нису били претерано успешни и обухватали су употребу филтрата течне културе, али су принос и чистоћа били на релативно ниском нивоу. Након испитивања на мишевима која су се првенствено бавила проценом токсичности пеницилина, Флеминг [[1931]]. прекида даљи рад, убеђен да је пеницилин исувише нестабилан у организму да би био од терапијског значаја код људи. Ипак, [[1934]]. године је смањеним интензитетом наставио истраживање, истовремено тражећи некога ко би адекватније пречистио [[филтрат]]е које је употребљавао.<ref name="Penicillin Man" /> Са изузетком неколико раних покушаја примене као антисептика у превијању инфицираних рана, Флеминг није спроводио ''-{in vivo}-'' испитивања антимикробног учинка пеницилина.<ref name="Med Hist" />
Ред 48:
 
== Механизам дејства ==
Пеницилини спадају у групу [[антибиотик]]а који ремете синтезу [[ћелијски зид|ћелијског зида]] бактерије. Ћелијски зид је одговоран за постојаност бактеријске ћелије у различитим условима средине, а нарочито је значајан у спречавању прекомерног бубрења бактерије у [[тоничност|хипотоничној]] средини. Ремећење интрегитетаинтегритета ћелијског зида бактерију чини подложну прекомерном уласку воде, а коначан ефекат јесте, уз нагомилавање прекурсора [[пептидогликан]]а, бактерицидан. Бактерија пуца, или подлеже лизи, а на дејство пеницилина најосетљивија је у фази деобе.<ref name="Bakteriologija">{{Cite book | author = Група аутора, редактор Швабић-Влаховић, Милена | title = Медицинска бактериологија | origyear = 2005 | publisher = Савремена администрација | location = Београд |isbn=978-86-387-0746-1| pages = }}</ref>
 
Пеницилини се везују за групу бактеријских [[протеин]]а карактеристичних по свом афинитету према пеницилину који се због тога називају и [[пеницилин-везујући протеин]]и — ПВП ({{јез-енг|Penicillin-binding protein — PBP}}). Пеницилин-везујући протеини лоцирани су са спољашње стране [[ћелијска мембрана|плазма мембране]] бактерија и обављају различите [[ензим]]ске улоге, најчешће понашајући се као транспептидазе, карбоксипептидазе или ендопептидазе. Идентификован је низ ПВП, при чему постоје значајне варијације у њиховој сктруктуриструктури између појединих бактеријских врста, чиме се објашњава и различита ефикасност пеницилина против различитих бактерија.<ref name="Foye's" />
 
Од фундаменталног значаја за дејство пеницилина је [[Инхибиција ензимских реакција|иреверзибилна инхибиција]] [[транспептидаза]]. Транспептидазе, током нормалног процеса биосинтезе ћелијског зида, катализују уклањање једног остатка -{D}--[[аланин]]а из пептида везаног за [[N-ацетилмураминска киселина|-{N}--ацетилмураминску киселину]] што омогућава реакцију преосталог терминалног -{D}--аланина са пентаглицинским остатком оближњег пептида. На овај начин се формирају унакрсне пептидне везе неопходне за стабилност ћелијског зида.
Ред 92:
 
Ипак, за постизање терапијских концентрација пеницилина у [[крвна плазма|плазми]] на дужи временски период користе се веома нерастворне [[со]]ли бензилпеницилина са органским [[База (хемија)|базама]]: '''''прокаин-бензилпеницилин''''' и '''''бензатин-бензилпеницилин'''''. Ове соли представљају депо облике бензилпеницилина — по интрамускуларној примени постепено се ослобађају из [[Ткиво (биологија)|ткива]] и прелазе у [[системска циркулација|системску циркулацију]]. Применом прокаин-бензилпеницилина смањује се и бол приликом апликације због [[анестетик|анестетичког]] дејства прокаина, а инхибиторне концентрације у крви одржавају се и 24 часа након примене.<ref name="Antimicrobial" /> Бензатин-бензилпеницилин се ослобађа далеко спорије, али су и одговарајуће концентрације у плазми ниже; бензилпеницилин је могуће детектовати у плазми и 12 недеља након примене само једне дозе од милион [[Интернационална јединица|и. ј.]] бензатин-бензилпеницилина.<ref name="Sote">
{{Cite book | last = Владимиров| first = Соте | author2=[[Добрила Живанов-Стакић|Живанов-Стакић, Добрила]] | title = Фармацеутска хемија — -{II}- део | origyear = 2006 | publisher = Фармацеутски факулетфакултет | location = Београд |isbn=978-86-80263-40-3| pages = }}</ref> Терапијске дозе се пак одржавају само 2-4 недеље.
 
Око једна трећина бензилпеницилина која доспе у системску циркулацију подлеже реакцијама метаболичке [[биотрансформација|биотрансформације]] које обухватају различите хидролитичке и оксидационе реакције. Метаболити су инактивни, са изузетком -{p}--хидроксибензилпеницилина (производ ароматичне оксидације), који испољава антимикробну активност.<ref name="Sote" />
Ред 117:
Феноксиметилпеницилин је стабилнији од бензилпеницилина у желудачној средини па се даје ''-{per os}-''. Повећана стабилност у киселој средини објашњава се негативним [[Индуктивни ефекат|индуктивним ефектом]] [[фенокси група|фенокси групе]] која доприноси смањењу електронске густине у лактамском прстену. Око 60-70% орално примењеног лека бива апсорбовано у непромењеном облику, а већи део се везује за протеине плазме. Један део лека који доспе у системску циркулацију подлеже метаболичким реакцијама оксидације и хидролизе, док се други део излучује у непромењеном облику.<ref name="Sote" /> Време елиминације је нешто дуже него код пеницилина -{G}-, али феноксиметилпеницилин показује слабију антибактеријску активност.<ref name="Foye's" />
 
Пеницилин -{V}- има приближно исти спектар дејства као и пеницилин -{G}-, а подједнако је и осетљив на дејство бета-лактамаза. Феноксиметилпеницилин се не примењује код тешких акутних инфекција, без обзира на подложност бактерије, јер су степен апсорпције и концентрације у плазми веома варијабилне, а терапијске концентрације се у ткивима задржавају релативно кратко. У том случају је могуће увести терапију феноксиметилпеницилином након започете терапије бензилпеницилином која је довела до задовољавајућег ефекта на инфекцију. Не даје се код [[најсерије|гонококних]] или [[најсерије|менингококних]] инфекција. ИндкикацијеИндикације за примену феноксиметилпеницилина обухватају:<ref name="BNF" />
* Инфекције изазване стрептококом групе А
** [[Упала крајника|Тонзилитис]]
Ред 131:
Први случајеви [[Антибиотска резистенција|резистенције]] на пеницилине забележени су [[1940]]. и [[1944]].<ref name="Foye's" /> Димензије ове појаве у почетку нису биле предмет забринутости, али је временом проблем резистентних [[сој]]ева постао веома значајан, а учесталост њихове појаве све већа. Примера ради, по увођењу у терапију, бензилпеницилин је готово универзално био ефикасан против бактерије ''-{[[Стафилококус ауреус|Staphylococcus aureus]]}-'', док данас чак 95% изолованих сојева показује резистенцију на овај антибиотик.
 
Механизми развитка резистеницијерезистенције су бројни, али је најучесталији узрок стечена способност бактерија да луче [[ензим]]е — [[бета-лактамаза|бета-лактамазе]]. Изолован је велики број ових ензима са различитим афинитетом за различите [[бета-лактамски антибиотик|бета-лактамске антибиотике]], па се по овом критеријуму бета-лактамазе са високим афинитетом према пеницилинима називају и пеницилазе. Бета-лактамазе структурно су сличе мембранским транспептидазама; то су [[протеаза|протеазе]] са серинском резидуом која реагује као нуклеофил, отвара бета-лактамски прстен пеницилина али уз способност ослобађања насталих пеницилоинских киселина (које не показују антимикробну активност). Ово значи да само једна [[молекул]]а ензима може да инактивира велики број молекула пеницилина, и то брзином и до 1000 молекула у секунди, код веома резистентних сојева. Резистентне [[Бојење по Граму|Грам-позитивне]] бактерије константно синтетишу овај ензим и ослабађајуослобађају га у спољну средину, кроз коју он [[дифузија|дифундује]], разарајући пеницилине са којима дође у контакт. За разлику од овог механизма, који услављаваусловљава релативно мале концентрације ензима у околини бактерије, код Грам-негативних бактерија бета-лактамазе се ослобађају у периплазматски простор, између цитоплазме и ћелијског зида бактерије, у којем се задржавају у великој концентрацији јер је спољашња мембрана за њих непропустљива. И један и други механизам представљају препреку за пеницилине да у интактном облику стигну до места дејства — транспептидаза на спољашњој страни плазма мембране.<ref name="Introduction to MedChem" /> Овај вид резистенције је најчешће екстрахромозомског порекла, и везује се за присуство -{R}- [[плазмид]]а. Ово за последицу има и лако ширење резистенције кроз бактеријску популацију процесима [[трансдукција|трансдукције]] и [[конјугација (бактериологија)|конјугације]]. Продукција бета-лактамаза је углавном индуцибилна, док мали број бактерија, превасходно анаероба, базично продукује бета-лактамазе.<ref name="Bakteriologija" />
 
Резистенција се може јавити и као последица модификације структуре [[пеницилин-везујући протеин|пеницилин-везујућих протеина]]. Структурне промене ПВП су углавном последица спонтаних мутација на [[хромозом]]ским локусима који детерминишу њихову грађу. Овакве промене узрокују смањен афинитет пеницилина за дати ПВП што за последицу може имати, уколико се ради о ПВП који је повезан са леталним ефектима, значајно смањену ефикасност антибиотика. Тако се код [[метицилин]]-резистентних сојева ''-{S. aureus}-'' (МРСА) јављају промене у структури ПВП које условљавају резистенстнострезистентност на метицилин, а који није осетљив на бета-лактамазе. Међутим, док бета-лактамазе могу узроковати резистентност на читав спектар антибиотика, промене у грађи ПВП углавном не утичу на ефикасност великог броја структура.<ref name="Introduction to MedChem" />
 
Додатно, промене у пермеабилности [[ћелијски зид|ћелијског зида]] могу такође бити узрок резистенције јер не дозвољавају продор пеницилина до ћелијске мембране. Смањена количина пеницилина доступног за инхибицију транспептидаза може бити и последица присуства посебних механизама који [[активан транспорт|активно транспортују]] пеницилин кроз ћелијски зид у спољашњу средину. Комбинација наведених фактора може дати бактерију која је потпуно отпорна на дејство свих пеницилина.
Ред 225:
== Литература ==
{{refbegin|2}}
* {{Cite book | ref = harv| last = Владимиров| first = Соте | author2=[[Добрила Живанов-Стакић|Живанов-Стакић, Добрила]] | title = Фармацеутска хемија — II део | origyear = 2006 | publisher = Фармацеутски факулетфакултет | location = Београд |isbn=978-86-80263-40-3}}
* {{Cite book | ref = harv| author = Joint Formulary Committee | title = British National Formulary | origyear = 2007 | edition = 54. | publisher = British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain | location = London |isbn=978-0-85369-736-7}}
* {{Cite book | ref = harv| last = Greenwood | first = David | title = Antimicrobial Chemotherapy | origyear = 2007 | edition=5. | publisher = Oxford University Press |isbn=978-0-19-857016-5}}
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/wiki/Пеницилин”