Манојло је рођен око [[1326|1326]]. године]], као други син Јована Кантакузина. Отац му је поверио управу над [[Бер (град)|Бером]] ([[1343]] — [[1347]]) и [[Цариград]]ом ([[1348]])<ref name="ODB">{{ODB}}</ref>, да би [[Византијско царство|византијске]] поседе на [[Пелопонез]]у [[1348|1348]]. године]] организовао као засебну деспотовину на чије чело је поставио свог сина Манојла. Током свог боравка у Цариграду, Манојло се оженио ћерком [[Константин II Лусињан|Константина II]] ([[1342]] — [[1344]]), [[Краљевина Киликија|краља Киликије]].
Он је [[25.10.]][[1349|1349]]. године]] стигао на Пелопонез и преузео власт. Успео је да заведе ред међу локалним архонтима (господарима) који су били у сталном сукобу међу собом, али и са врховном влашћу<ref name="ODB" />. Након очевог пораза у [[Грађански рат два Јована|грађанском рату и одступања са власти]] [[1354|1354]]. године]], победник [[Јован V]] је покушао да потисне Манојла из Мореје. Он је послао [[Михајло Асен|Михајла]] и [[Андрија Асен|Андрију Асена]] да преузму власт у Мореји. Међутим, Манојло је успео да се одржи на власти, тако да га је Јован V на крају признао као законитог владара.
Манојло се повезивао и са околним латинским државама, посебно са [[Атинско војводство|Атинским војводством]], а током седме деценије [[XIV век]]а уводи Морејску деспотовину у грчко-латински савез против Османлија и њиховог продора на Пелопонеско полуострво. Он је такође охрабривао [[Албанци|Албанце]] да се насељавају на полуострву, чиме је повећаван број сељака [[Земљорадња|земљорадника]], али и војника [[најамник]]а<ref name="ODB" />.
Манојло Кантакузин је преминуо [[26.03.]][[1380|1380]]. године]] у Мистри, а наследио га је старији брат [[Матија Кантакузин|Матија]] (цар савладар [[1353]] — [[1357]]), који му је од [[1361|1361]]. године]] помогао у руковођењу деспотовином.
