Celijačna bolest

Celijačna bolest ili celijakija je najčešća hronična gastroenterološka autoimuna bolest koju karakteriše nepodnošljivost organizma na gluten, bjelančevinu pšenice, ječma, raži i zobi. Oboljeli moraju da se pridržavaju striktne dijete, koja je skupa, a podrazumijeva konzumiranje namirnica bez glutena.

Celijačna bolest
Klasifikacija i spoljašnji resursi
Specijalnost	gastroenterologija
Patient UK	[https://patient.info/doctor/coeliac-disease-pro coeliac-disease-pro Celijačna bolest]

Epidemiologija

I pored saznanja da skoro 30% populacije nosilac gena neophodnog za razvoj celijakije (haplotip DQ2 i DQ8) samo 1% je razvilo bolest i prevalenca je u porastu širom sveta. Razlog ove pojave je nepoznat. Hipoteze da je pojčan sadržaj glutena u „ modernim žitima“ i porast upotrebe glutena sa vremenom, su besmislene, budući da je konzumacija žita (svih vrsta) opala sa 99 kg po osobi u 1900. godini na 60 kg po osobi u 2008 godini.

Etiopatogeneza

Celijačna bolest je autoimuno oboljenje uzrokovano glijadinom i srodnim prolaminima pšenice, raži i ječma. Ovi proteinski fragmenti kod genetski predisponiranih osoba dolaze u kontakt sa intracelularnim enzimom tkivna transglutaminaza, koja ih deaminira (deaminiran glijadin) što dovodi do promene stanja i oblika proteina. Ovako izmenjeni peptidi su lako prihvatljivi od HLA DQ2 i DQ8 (molekula izloženih na površini lamine proprie poznate kao antigen prezentujuće ćelije) ka CD4 T ćelijama što rezultuje kaskadnnom reakcijom koja uključuje urođeni i stečeni imunitet i na kraju dovodi do oštećenja crevnih resica.

Faktori sredine

U faktore sredine doprinose povećanoj prevalence celijačne bolesti spadaju:

• Način porođaja (naročiti rizik predstavlja carski rez),
• Rane infekcije — u zavisnosti od uzročnika, mogu povećati rizik za razvoj celijačne bolesti
• Izlaganje antibioticima — mada iako se nalazi signifikantna korelacija sa upotrebom antibiotika, ipak se ne nalazi signifikantna korelacija sa upotrebom antibiotika
• Ishrana u odojačkom uzrastu
• Sezona rođenja
• Socio-ekonomski status
• Genska predispozicija — koja prema nedavnim studijama pokazuju da vreme i količina glutena uvedenog u ishranu odojčeta i relacija sa prirodnom ishranom nemaju značajnog udela u ispoljavanju celijakije, već da važnu ulogu u nastanku celijačne bolesti ima genotip visokog rizika HLA DQ2 i DQ8. To potvrđuju i naredne generacije člana porodice koji boluje od celijakije, koje su u povećanom riziku za razvoj ove bolesti. Taj rizik je kod rođaka prvog stepena (roditelj, brat, sestra, dete): 1 od 22 osobe. Kod rođaka drugog stepena (tetka, stric, ded, nećakinja, nećak, rođak ili polubrat): 1 u 39.
• Hronične bolesti — kao što je druga autoimuna stanja i bolesti, koja uvećavaju rizik od celijakije kod sledećih bolesti: tip 1 dijabetesa, bolesti štitaste žlezde, Sjogrenov sindrom, juvenilni idiopatski artritis, sindrom razdražljivih creva, perifernu neuropatiju, Daunov sindrom, Turner-ov sindrom, Vilijaamsov sindrom, nedostatak IgA.
• Uloga makrobiota — se u poslednje vreme jako favorizuje kao hipoteza usmerena na ulogu mikrobiota u pojavi bolesti. Činjenica je da mikrobiom utiče na razvoj imunskog sistema i autoimunih bolesti; izmenjena kompozicija crevne mikrobiote opisana u pacijenata sa celijačnom bolešću se normalizuje posle tretmana sa dijetom bez glutena.

Uloga prolamina

Prolamini su proteini za skladištenje prisutni u semenu trave, uključujući žitarice, bogate glutaminom i prolinom. Ovi proteini su otporni na proteaze . Prolamini takođe uključuju gluten, sekalin i hordein. Jedan od elemenata gluteina (glutenska frakcija rastvorljiva u vodi i alkoholu) utiče na enterocite, što dovodi do smanjenja nepropusnosti međućelijskih spojeva i povećanja permeabilnosti crevne barijere. Ovo omogućava makropeptidima, uključujući gluten, da uđu u cirkulaciju, gde postaju dostupni imunom sistemu i izazivaju odgovor T pomoćnih ćelija.  

Genetika

Velika većina pacijenata sa celijakijom ima jedan od dva tipa HLA-DQ: HLA-DQ2 ili DQ8 gena . Ovaj gen je deo receptorskog sistema MHC klase dva koji predstavlja antigen i omogućava imunološkom sistemu da razlikuje sebe od stranih ćelija. Ovaj gen se nalazi na kratkom kraku hromozoma šest, a zbog povezanosti sa celijakijom, lokus se naziva CELIAC1  .

Postoji sedam HLA DK tipova (DK2 i DK4–DK9). Više od 99% pacijenata sa celijakijom ima izoforme DQ2 ili DQ8 gena.

Receptori koji su proizvod ovih gena, zbog svoje veće sposobnosti da vezuju negativno naelektrisane aminokiselinske ostatke, jače vezuju glijadin peptide od drugih oblika ovog receptora. Antigen vezan za molekul MHC klase dva se zatim predstavlja kao CD4⁺ u limfocitima i aktivira ih.

Većina pacijenata sa celijakijom nosi haplotipove sa dva gena HLA-DK2 koji se nazivaju DQ2.5 haplotipovi. Ovaj haplotip se sastoji od dva susedna genska alela, DQA1*0501 i DQB1*0201, koji kodiraju dve podjedinice, DQ α5 i DQ β2. U većini slučajeva, izoforma DQ2.5 je kodirana jednim od dva hromozoma 6 nasleđena od roditelja. Većina ljudi sa celijakijom nasleđuje jednu kopiju haplotipa DQ2.5 dok neki nasleđuju od oba roditelja i izloženi su većem riziku od ozbiljnih komplikacija. Neki ljudi nasleđuju DQ2.5 od jednog roditelja i deo haplotipa (DQB1*02 ili DQA1*05) od drugog roditelja, što takođe povećava rizik.

Samo otprilike manje od 1% ljudi sa celijakijom nema HLA DQ2 i/ili DQ8 gena.

Imunološki faktori

Ključnu ulogu u pokretanju abnormalnog imunološkog odgovora igra abnormalna regulacija TCRαβ od strane CD4⁺ T ćelija. HLA-DK2 i HLA-DK8 molekuli pokazuju sklonost vezivanju za polipeptide bogate negativno naelektrisanim amino kiselinama. Deaminacija glutena tkivnom transglutaminazom izaziva dodatno povećanje afiniteta za gluten, protein bogat prolinom i glutaminom. Deaminacija glutena povećava njegov afinitet za TCR receptor 50-100 puta  . Gluten se fagocitira, a zatim ga predstavljaju APC . Tada se antigen prepoznaje pomoću specifičnih TCR receptora T pomoćnih ćelija i luče se proinflamatorni citokini , uključujući IFN-α, TNF-α , IL-2 i IL-6 . Razvija se efektorska faza odgovora. U ovoj fazi najvažniju ulogu imaju CD8⁺ limfociti - citotoksični T limfociti , koji dovode do razaranja enterocita  . Intestinalne resice sluzokože tankog creva su oštećene , što rezultira smanjenom proizvodnjom digestivnih enzima i poremećenom sekrecijom tkivnih hormona proizvedenih u digestivnom traktu. Kao posledica ovih oštećenja dolazi do poremećaja pokretljivosti creva, poremećaja varenja i apsorpcije supstanci sadržanih u hrani, što rezuktuje pojavom nedostataka.

Uloga tkivne transglutaminaze i autoantitela

Tkivna transglutaminaza

Tkivna transglutaminaza (tTG) je enzim uključen u mnoge biohemijske procese. Jedan od njegovih supstrata je gliadin . Peptid se modifikuje pomoću tTg pomoću dve reakcije  : deamidacije (uklanjanje amidne grupe iz ostatka glutamina) ili transamidacije (tri puta češća reakcija, koja uključuje unakrsno povezivanje ostatka glutamina od glijadina do lizina ). Proteini stvoreni kao rezultat ovog procesa postaju imunogeničniji. Transamidacija se može odvijati i van aktivnog mesta enzima, a istovremeno se formira trajna veza između glijadina i tTG. Ovo stvara nove epitope koji pokreću imuni odgovor sa formiranjem antitela protiv tTG.

U serumu pacijenata, pored antitela protiv tkivne transglutaminaze (tTG), detektuju se i antiendomizijska antitela (EmA), antiretikulinska antitela ( ArA), antiglijadinska antitela AgA) i antitela protiv deaminiranih glijadin peptida (DGP). Antiendomizijska antitela se smatraju vrstom antitela protiv tkivne transglutaminaze koja se nalazi na površini ćelije. U dijagnostici bolesti koriste se antitela, klasa IgA uključuje antiendomizijska antitela (EmA), anti-tkivna transglutaminazu (tTG) i antitela protiv deaminiranih glijadin peptida (DGP)  .

Prijavljeni su slučajevi serokonverzije testa koji otkriva antitela protiv transglutaminaze tkiva kod dece koja su imala rotavirusnu dijareju.

Klinička slika

Klinička slika se kod nekih pojedinca razvija rano u životu, dok se drugi osećaju zdravo do duboke starosti, jer takve osobe sa celijačnom bolesti nemaju nikakvih znakova ili simptome.

Zbog polimorfnosti manifestnih promena klinička prezentacija celijakije može biti tipična, atipična,tiha i potencijalna.

Polimorfnost manifestnih promena u kliničkoj prezentaciji celijakije

Oblici	Karakteristike
Tipična	Podrazumeva prisutne gastrointestinalne simptom. Tipična celijakija se karatkreiše pozitivnim testom serologije, sa simptomima ili bez njih i bez vidljive intestinalne inflamacije na biopsiji. Iako su tipične prezentacije bile mnogo učestalije napočetku i na sredini 20. veka, posle 80-ih godina 20. veka se beleži zaokret od klasičnih gastrointestinalnih simptoma ka više slučajeva sa atipičnom i asimptomatskom prezentacijom, s tim da su najređe one sa slabijim napredovanjem u telesnoj masi.
Atipična	Ima prevashodno ekstraintestinalne manifestacije.
Tiha celijakija	Opisuje asimptomatske pacijente sa pozitivnim testom serologije i intestinalnom inflamacijom na biopsiji
Potencijalna forma	Uključuje pacijente sa pozitivnim testom serologije, sa simptomima ili bez njih i bez vidljive intestinalne inflamacije na biopsiji.

Najčešći klinički znaci i simptomi

Na osnovu brojnih istraživanja sprovedenim u prvi decenijama 21. veka utvrđeno je da postoji više od 300 simptoma celijakije, koji se mogu razlikovati od osobe do osobe, i zato se zbog velike brojnosti mogu razvrstati na sledeći način:

Organiski sistemi	Znaci i simptomi
Opšti	Anemija Umor Razdražljivost Poremećaj rasta
Centralni nervni sistem	Depresija Ataksija (nedostatak koordinacije mišića) Razvojna kašnjenja Neurološki ispadi
Koža i sluzokoža	Herpetiformni dermatitis Intenzivan svrab i hronični osip koji se primarno nalazi na laktovima, kolenima, zadnjici, leđima i potiljaku. Alopecija, gubitak kose sa glave ili tela. Aftozni stomatitis ili recidivirajući soor.
Gastrointestinalni sistem	Proliv Zatvor Bol u trbuhu ili nadutost Povraćanje Malnutricija Gubitak težine ili povećanje težine Karcinom
Reproduktivni sistem	Neplodnost (muška i ženska) Pobačaji Odloženi pubertet
Muskuloskeletni i zubni sistem	Osteopenija i osteoporoza Nizak rast Oštećenja zubne cakline Artritis

Dijagnoza

U dijagnostici su najvažniji faktori određivanje karakterističnih antitela, histopatološki pregled promena u biopsijama duodenalne sluzokože i otkrivanje HLA DK2 i/ili DK8 haplotipova.

Serološki testovi

U dijagnozi celijakije, antiendomizijalna antitela (EmA), anti-tkivna transglutaminaza (tTG) i antitela protiv deaminiranih glijadinskih peptida (DGP)  se mere u IgA klasi , nakon isključivanja nedostatka IgA , dakle ukupan IgA koncentraciju treba proceniti istovremeno  . Ako je nivo IgA <0,2 g/L, antitela se mere u IgG klasi  . Antigliadin antitela (AGA) se smatraju nespecifičnim  .

Tumačenje rezultata nivoa treba da uzme u obzir ukupan nivo IgA u serumu , vrstu konzumiranog glutena, način konzumiranja glutena, starost pacijenta i uticaj imunosupresivnih lekova  . Negativan rezultat nije pouzdan kada je gluten povučen iz ishrane na duži period (nekoliko nedelja do godinu dana) ili je izloženost bila kratka  .

tTGA test je preporučeni skrining test jer ga karakteriše veoma visoka osetljivost (preko 90%) i specifičnost (skoro 100%). Serološki testovi su vredni u skrining testovima, ali dijagnoza se ne može postaviti samo na osnovu njihovog pozitivnog rezultata, međutim, u slučaju negativnog rezultata, celijakija se može isključiti  .

Serološke markere celijakije je prvi put u svetu opisao profesor Tadeuš Čorzelski sa Odeljenja za dermatologiju Medicinskog univerziteta u Varšavi  .

Genetsko testiranje

U dijagnozi celijakije preporučuje se merenje alela HLA-DK2 i/ili DK8  . Kod pacijenata sa celijakijom, učestalost HLA-DK2 se procenjuje na 90–95% i HLA-DK8 na 5–10%, dok u opštoj populaciji DK2 na 25–30% i HLA-DK8 na 5–15%  . Samo otprilike manje od 1% ljudi sa celijakijom nema HLA DK2 i/ili DK8  . Odsustvo antigena HLA-DK2 ili HLA-DK8 praktično isključuje bolest  .

Histopatološki pregled

Histopatološki pregled uzorka sluzokože tankog creva je presudan u dijagnozi celijakije, koja se ne može dijagnostikovati bez biopsije tankog creva. Uzorci se uzimaju tokom endoskopskog pregleda dvanaestopalačnog creva (gastroduodenoskopija) pomoću klešta ili sukcijske biopsije korišćenjem Krosbijeve kapsule umetnute tokom endoskopije  . Kapsula se takođe može progutati, iako je za to potrebna radiološka kontrola lokacije kapsule. Potrebno je uzeti uzorke iz lukovice duodenuma (>1 mesto) i iz daljih delova duodenuma (>4 mesta)  . Sluzokožu treba sakupljati ispod Vaterove ampule . Uzorak je ocenjen prema Maršovoj klasifikaciji. Preporuke pretpostavljaju lezije Marsh tipa 2 i 3 kao patologiju karakterističnu za celijakiju  .

Endoskopija

Endoskopskim pregledom dvanaestopalačnog creva uočava se smanjenje broja, spljoštenje ili nestanak duodenalnih nabora, brazdastih ivica, mozaične strukture površine sluzokože i providnih mukoznih sudova  . Prilikom pregleda uzimaju se uzorci za histopatološki pregled.

Laboratorijski testovi

• anemija zbog nedostatka gvožđa: smanjena koncentracija hemoglobina (Hb), smanjen MCV , MCH ,
• sniženi nivoi u krvi: gvožđa, folne kiseline , kalcijuma , vitamina D i K ,
• hipoalbuminemija .

Terapija

Jedina metoda lečenja je dijeta bez glutena  , koja podrazumeva potpuno i neprekidno izbacivanje pšenice, raži i ječma iz ishrane. Dijetu bez glutena treba preporučiti svakom pacijentu sa simptomatskom celijakijom sa lezijama u tankom crevu i asimptomatskim pacijentima sa lezijama tankog creva. Lekar treba da razmotri lečenje pacijenata sa pozitivnim antitelima i normalnom biopsijom duodenuma. Tipično, dnevni unos glutena >100 mg/dan dovodi do razvoja simptoma. Bezbedan sadržaj glutena u ishrani je <35 mg/dan, ali neki pacijenti ne tolerišu unos od 10 mg/dan. Pirinač i kukuruz su dozvoljeni proizvodi. Ovas je bezbedan za 95% pacijenata sa celijakijom  ako nije kontaminiran drugim zabranjenim žitaricama. Na početku lečenja koristi se ishrana sa malo masti i laktoze. Dijeta bez glutena sadrži premalo vlakana  , što može biti povezano sa povećanim rizikom od zatvora. Pacijenti treba da dopune svoju ishranu pirinčem od celog zrna, kukuruzom, krompirom i voćem. Dijetu bez glutena takođe treba dopuniti vitaminima B, vitaminom D, kalcijumom, gvožđem, cinkom i magnezijumom.

Tokom terapije neophodno je uočiti i rano otkriti nedostatke hranljivih materija, mikroelemenata, elektrolita, vitamina D i K , gvožđa i, ako se otkriju, ispraviti nedostatke.

Takođe je neophodno posmatrati skeletni sistem kod prevremene osteoporoze.

Jedan od problema je i povećana učestalost gojaznosti koja je rezultat upotrebe bezglutenske dijete.

U bjavljene studijama pokušalom se sa smanjem toksičnosti glutena. Prema jednoj od njih, oralna konzumacija bakterijskog enzima, prolilendopeptidaze, smanjila je njegovu toksičnost, što bi se u budućnosti moglo koristiti u terapiji.

Novi tretmani u istraživanju

Uprkos višesmernom istraživanju novih metoda lečenja, stroga dijeta bez glutena i dalje ostaje osnovna terapija. Željeni efekat novih terapija mogli bi bi da omoguće konzumaciju malih količina glutena, što bi značajno poboljšalo kvalitet života pacijenata.

Terapije u istraživanju

Terpija	Rezultati
Prolilendopeptidaza	Endoproteolitički enzim mikroorganizama i biljaka. Enzim cepa gluten bogat prolinom na manje peptide koji se mogu variti crevnim enzimima. Utvrđeno je smanjenje težine sindroma malapsorpcije nakon upotrebe ovog leka. Međutim, enzim ima ograničenu kliničku upotrebu zbog potrebne 3-časovne pre-inkubacije enzima sa hranom.
ALV003	Mešavina dve glutaminaze, enzima koji mogu da razgrađuju gluten. U randomizovanom ispitivanju, ALV003 nije ublažio simptome, ali može dovesti do smanjenog oštećenja crevne sluzokože u poređenju sa placebom  .
Laktobacilus	Bakterija koja može da lizira gluten kao rezultat fermentacije, smanjujući njegovu imunogenost.
VSL	Probiotik koji sadrži bakterije Bifidobacterium, Lactobacillus i Streptococcus salivarius. Može se koristiti za prethodnu obradu brašna u prehrambenoj industriji za dobijanje proizvoda bez glutena.
Larazotid	Sintetički heksapeptid izveden iz toksina Vibrio cholerae. Koristi se za zatvaranje uskih spojeva između epitelnih ćelija koje su olabavljene tokom patološkog procesa, čime se inhibira apsorpcija glijadina. Ova strategija lečenja bi morala da se kombinuje sa drugim lekovima  . Nije primećena značajna razlika u poređenju sa placebom.
Sintetički polimer HEMA-co-SS	Koji formira komplekse sa gliadinom, smanjujući njegov uticaj na crevni epitel. Narušavanjem efikasnosti digestivnih enzima na glijadin, smanjuje se formiranje više imunogenih peptida. Potrebna su dalja istraživanja pre nego što se sprovedu klinička ispitivanja.
Oralno anti-gliadin antitelo	Oblik pasivne imunoterapije, može biti alternativa za neutralizaciju glijadina u gastrointestinalnom traktu i sprečavanje njegove apsorpcije. Koriste se antitela žumanca, koja se relativno lako i ekonomično mogu dobiti iz žumanca. Miševi hranjeni antitelima pokazali su minimalnu apsorpciju glutena.
Selektivno blokiranje tkivne transglutaminaze	To je obećavajući potencijalni metod inhibicije inflamatornog procesa izazvanog konzumacijom glutena.
Imunoterapija	Abnormalni imuni odgovor na gluten igra značajnu ulogu u patogenezi celijakije. Ovo je teorijska osnova za kreiranje imunoterapije koja ima za cilj izazivanje imunološke tolerancije na gluten.
Modifikacija imunog odgovora	Postulati modifikovanje odgovora blokiranjem prezentacije antigena (HLA blokator), blokiranjem interleukina (IL-10, IL-15) i blokiranjem NKG2D receptora  .

Prevencija celijakije

Rezultati mnogih studija dokazuju da postepeno uvođenje glutena tokom dojenja smanjuje rizik od razvoja celijakije. Uvođenje glutena u ishranu u prva 3 meseca života povećava rizik od razvoja celijakije pet puta u poređenju sa uvođenjem glutena u uzrastu od 4-6 meseci. Takođe treba izbegavati uvođenje glutena posle 7 meseci života.

Prema novim režimima ishrane odojčadi, gluten treba uvoditi u ishranu postepeno u malim količinama u 5-6. mesecu života u slučaju dojenja, a u slučaju hranjenja adaptiranim mlekom najranije u 5 mesecu, a najkasnije do kraj 6. meseca života. Doza izlaganja treba da bude 2-3 grama (npr. griza na 100 ml obroka. U naredna 2 meseca doza izlaganja povećava se na 4-6 grama.

Društvene posledice

Pričešća (crtež Karla Fritjofa Šmita, 1892) osoba sa celijakijom izvoi sa sa posebnim hostijama sa malo glutena, ili se pričešćivanje obavlja samo vinom.

Celijakija, kao i drugi poremećaji povezani sa glutenom, može otežati ispunjavanje određenih verskih običaja, kao što je primanje pričešća, koje, prema doktrini Katoličke crkve, moraju biti napravljene od pšenice. Za vernike koji boluju od celijakije crkva sve više obezbeđuje posebne hostije sa malo glutena, ili je dozvoljeno pričešćivanje samo vinom.

Spoljašnje veze

Klasifikacija	D ICD-10: K90.0 ICD-9-CM: 579.0 OMIM: 212750 MeSH: D002446 DiseasesDB: 2922
Spoljašnji resursi	MedlinePlus: 000233 eMedicine: med/308 ped/2146 radio/652 Patient UK: Celijačna bolest GeneReviews: Celiac Disease

• Zvanična prezentacija Udruženja Srbije za celijakiju, Pristupljeno 18. aprila 2011.
• Celijakija – odgovori na najčešća pitanja, Biošpajz, Pristupljeno 18. aprila 2011.

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).