Википедија

ApoA-1 Milano

ApoA-1 Milano, ETC-216, MDCO-216 je prirodna mutirana varijanta apolipoproteina A1 proteina koji se nalazi u ljudskoj HDL čestici, koja vrši prenos holesterola iz tkiva u jetru.[1] Njegov značaj je u neposrednoj povezanosti sa zaštitom srca od kardiovaskularnih bolesti, a na osnovu najnovijih, zasada nepotpunih istraživanja (iz 2013 godine) i u regresiji tumora i metastaza.[2][3]

ApoA-1 protein

Apolipoprotein apoA-1 Milano prvi put je identifikovan od strane dr Cesarea Sirtorija u Milanu, koji je dokazao da je njegovo prisustvo u organizmu čoveka značajno za smanjenje rizika od kardiovaskularne bolesti, iako je u svojim istraživanjima izazvao smanjenje nivoa HDL i povećanje nivoa triglicerida.[4]

Ova mutacija apolipoproteina A1, omogućava Ap-1 Milano da brzo mobiliše holesterol, oduzimajući ga od perifernih tkiva i prenoseći ga do tkiva odgovornih za njegovu razgradnju, čime se smanjuju naslage arteriosklerotične naslage i njegov sadržaj u makrofagima.[5][6][7] To verovatno objašnjava zašto je Apo-1 Milano sposoban da se suprotstavi patološkim promenama u srčanim (koronarnim) arterijama.[8]

Istorija

uredi

ApoA-1 Milano, kao varijantu apolipoproteina A1 prvi je opisao dr Cesare Sirtorija, koji je kod pojedinaca u ruralnim oblastima Italije identifikovao veoma nizak nivo HDL. On je sa saradnicima utvrdio značajnu hipertrigliceridmiju s vrlo značajnim padom lipoproteina visoke gustoće (HDL)-holesterola (7-14 mg/dl) u tri člana (otac, sin i kći) jedne italijanske porodice.[4] Te tri osobe nisu pokazivale nikakve znake ateroskleroze, niti je aterosklerotska bolest bila značajno prisutna u porodici. Aktivnosti lipoprotein lipaze i lecitin:holesterol aciltransferaze su bile normalne ili blago smanjene. Morfološka, strukturna studije HDL u ovih ispitanika pokazala je značajno proširenje lipoproteinskim čestica (oko 120 vs oko 94 za kontrolu HDL) i istovremeno povećanje sadržaja triglicerida.[9]

Posmatrajući inače klinički zdrave ispitanike u hipertrigliceridemiji sa smanjenim HDL-holesterolom i izmenjenim apoproteinom, bez značajne incidencije aterosklerotske bolesti u ispitanoj porodici, Sirtorija je zaključio da je ovo novootkrivena bolest u patologiji lipoproteina, koja je vrlo verovatno posledica izmenjenog odnosa amino kiselina u sastavu apoA-1 proteina.[10]

Infuzijom rekombinirajućih ApoA-1 Milano-fosolipidnog kompleksa u kasnijim i izolovanim studijama, uglavnom na eksperimetalnim životinjskim modelima, proizvedena je brza regresija ateropskleroze. Tako je dokazano da rekombinantni apoA-1 Milano/fosfolipidi kompleks (ETC-216) dat intravenski u pet doza u nedeljnim intervalima, proizvodi značajnu regresiju koronarne ateroskleroze mereno intravaskularnim ultrazvukom.[11][12]

Iako istorijski gledano ova saznanja obećavaju, potrebni su dokazi u velikim kliničkim studijama s morbiditetom i mortalitetom kao krajnjim ciljem.

Matabolizam i značaj

uredi

Najzastupljeniji proteina u HDL je apoA-1 Milano koji služi „kao kamen temeljac“ za lipoprotein visoke gustoće (HDL ili "„dobri holesterol“") čestica. Povećana proizvodnja apoA-1 Milano proteina će rezultovati u sintezi novih HDL čestica. Ove novosintetisane HDL čestice su „funkcionalne“ zbog dovoljno velikog kapaciteta da uklone holesterol iz aterosklerotskih plakova.[13] „Isticanje“ holesterola iz plaka na HDL holesterolu naziva se povratni transport holesterola (RCT).[14]

Obrnuti transport holesterola (RCT)

uredi

Obrnuti transport holesterola (RCT) je prirodni proces u organizmu koji se opisuje kao uklanjač HDL holesterola iz aterosklerotskih plakova lokalizovanih u zidu arterije. Holesterol uklonjen iz plaka prenosi se na česticama HDL u jetru, gde se preko žuči izlučuje iz tela. Novosintetizovane HDL čestice su ravne i prazne i zato imaju važnu funkciju posredovanja u obrnutom transportu holesterola.[15]

Lipoproteini velike gustine (HDL) imaju sposobnost da inhibiraju migraciju monocita u odgovoru na oksidovane LDL. Postoji više mehanizama putem kojih se mogu oksidovani lipoproteini male gustine (OxLDL) ukloniti iz subendotelnog prostora. Neki od tih mehanizama su:[16]

  • fagocitoza uz pomoć skavanger receptora na makrofagima;
  • pojačani obrnuti transport holesterola posredstvom lipoproteina velike gustine (HDL-a).

Osim toga, pokazano je da i HDL i njegov glavni apolipoproteinski konstituens, apolipoprotein A-1 (apoA-I) sprečavaju oksidaciju LDL čestica. Osim pojačanog obrnutog transporta holesterola, HDL i apoA-I pokazuju svoje korisne efekte tako što odstranjuju reaktivne forme kiseonika iz LDL, sprečavajući tako oksidaciju LDL i posledičnu aktivaciju inflamatornih medijatora. Osim apoA-1, HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidovanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT).[17]

Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL, nego i njegova funkcija.[18] Na primer, u toku akutnog faznog odgovora HDL može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, apoA-1 i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku akutnog faznog odgovora.[19]

Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim HDL za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom ApoA-1 Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.[20]

Istraživanja

uredi

Najnovija istraživanja objavljena 2013. godine u SAD pokazala su da je apolipoprotein A1 (apoA1), glavna proteinska komponenta lipoproteina visoke gustoće (HDL), koja kroz urođene i adaptivne imunske procese potentno sprečava rast tumora i metastaza u više modela tumorskih procesa kod životinja, uključujući i agresivni B16F10L oblik složenog malignog melanoma.[3]

Tako je u miševa sa ekspresijom humanog apoA1 gena (A1Tg) utvrđena povećana infiltracija CD11b+ F4/80+ makrofaga M1, anti-tumorskog fenotipa, što je rezultovalo smanjenjem mase tumora i metastaza i time povećala mogućnost preživljavanja. Nasuprot tome, kod miševa kod kojih je apoA1 bio nedovoljan (A1KO) utvrđeno je značajno povećanje rasta tumora i smanjeno preživljenje miševa.

Ubrizgavanje ljudske apoA1 u A1KO miševa, vakcinisanih tumorskih ćelijama, izuzetno smanjuje rast tumora i ekspanziju metastaza, što uvećava njihovo preživljavanje i poboljšava u narednom životnom periodu regresiju tumora i metastaza kada se apoA1 primjenjuje nakon nastajanja tumora i metastaza. Studije s apolipoproteina A2 otkrile su protivtumorski terapijski učinak koji je bio specifičan za apoA1.[3]

Dosadašnje studije pokazale su snažnu imunomodulatornu ulogu aloproteina apoA1 u okolini tumora, menjajući sam tumor povezanim makrofagama (TAMs) iz pro-tumora M2 u protivtumorski M1 fenotip. Iz ovoga proizilazi zaključak da bi apoA1, preusmeren in vivo, izmamio tumorsku infiltraciju makrofaga i usmerio ih u pravcu uklanjanja tumora što može imati značaj za potencijalnu primenu apoA1 u lečenju sve brojnijih vrsta tumora.[3]

Izvori

uredi
  1. ^ „Apolipoprotein A−I human recombinant, expressed in E. coli, ≥97% (SDS-PAGE), ≥97% (HPLC) Synonym: APOA1, Apo-AI, Apolipoprotein A-I, C117399, MGC117399”. Приступљено 27. 1. 2021. 
  2. ^ Liu L, Bortnick AE, Nickel M, Dhanasekaran P, Subbaiah PV, Lund-Katz S, Rothblat GH, Phillips MC (2003). „Effects of apolipoprotein A-I on ATP-binding cassette transporter A1-mediated efflux of macrophage phospholipid and cholesterol: formation of nascent high density lipoprotein particles.”. J Biol Chem. 278 (44): 42976—84. . Epub 2003 Aug 19.
  3. ^ а б в г Zamanian-Daryoush, Maryam; Lindner, Daniel; Tallant, Thomas C.; Wang, Zeneng; Buffa, Jennifer; Klipfell, Elizabeth; Parker, Yvonne; Hatala, Denise; Parsons-Wingerter, Patricia; Rayman, Pat; Yusufishaq, Mohamed Sharif S.; Fisher, Edward A.; Smith, Jonathan D.; Finke, Jim; Didonato, Joseph A.; Hazen, Stanley L. (2013). „The Cardioprotective Protein Apolipoprotein A1 Promotes Potent Anti-tumorigenic Effects”. Journal of Biological Chemistry. 288 (29): 21237—21252. PMC 3774392  . PMID 23720750. doi:10.1074/jbc.M113.468967  . 
  4. ^ а б Franceschini, G.; Sirtori, C. R.; Capurso, A.; Weisgraber, K. H.; Mahley, R. W. (1980). „A-IMilano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an Italian family”. Journal of Clinical Investigation. 66 (5): 892—900. PMC 371523  . PMID 7430351. doi:10.1172/JCI109956. 
  5. ^ Sirtori, C. R. (2004). „ApoA-1 Milano and Regression of Atherosclerosis”. JAMA. 291 (11): 1319. PMID 15026389. doi:10.1001/jama.291.11.1319-b. 
  6. ^ Zhang YZ, Zanotti I, Reilly MP et al.; (2003). „Overexpression of apolipoprotein A-1 promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo;”. Circulation. 108: 661. 
  7. ^ Kim, Hyuntae; Jacobson, Elaine L.; Jacobson, Myron K.; Lacko, Andras G. (2004-03-17). „ApoA-1 Milano and regression of atherosclerosis”. JAMA. 291 (11): 1319; author reply 1320. ISSN 1538-3598. PMID 15026388. doi:10.1001/jama.291.11.1319-a. 
  8. ^ Nissen, Steven E.; Tsunoda, Taro; Tuzcu, E. Murat; Schoenhagen, Paul; Cooper, Christopher J.; Yasin, Muhammad; Eaton, Gregory M.; Lauer, Michael A.; Sheldon, W. Scott; Grines, Cindy L.; Halpern, Stephen; Crowe, Tim; Blankenship, James C.; Kerensky, Richard (2003). „Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients with Acute Coronary Syndromes”. JAMA. 290 (17): 2292—2500. PMID 14600188. doi:10.1001/jama.290.17.2292. 
  9. ^ European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Z. Reiner, A.L. Catapano, G. De Backer, I. Graham, M.-R. Taskinen, et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)European Heart Journal. 32  1769-1818 Google Scholar
  10. ^ Breslow, J. L. (1989). „Genetic basis of lipoprotein disorders”. Journal of Clinical Investigation. 84 (2): 373—380. PMC 548893  . PMID 2668331. doi:10.1172/JCI114176. 
  11. ^ Nissen, S. E.; Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R (2003-11-05). „Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial.”. JAMA. 290 (17): 2292—300. PMID 14600188. doi:10.1001/jama.290.17.2292. 
  12. ^ B. Legein, L. Temmerman, E.A.L. Biessen, E. LutgensInflammation and immune system interactions in atherosclerosis Cell. Mol. Life Sci. 70  3847-3869
  13. ^ Rader, Daniel J. (2003). „High-Density Lipoproteins as an Emerging Therapeutic Target for Atherosclerosis”. JAMA. 290 (17): 2322—2324. PMID 14600193. doi:10.1001/jama.290.17.2322. 
  14. ^ Marchesi, Marta; Sirtori, Cesare R. (2006). „Therapeutic use of the high-density lipoprotein protein and peptides”. Expert Opinion on Investigational Drugs. 15 (3): 227—241. PMID 16503760. S2CID 45733309. doi:10.1517/13543784.15.3.227. 
  15. ^ APOA-I, HDL and reverse cholesterol transport. Pristupljeno 19. 9. 2013. (језик: енглески)
  16. ^ Epand, Raquel F.; Mishra, Vinod K.; Palgunachari, Mayakonda N.; Anantharamaiah, G.M.; Epand, Richard M. (2009). „Anti-inflammatory peptides grab on to the whiskers of atherogenic oxidized lipids”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1788 (9): 1967—1975. PMC 2768607  . PMID 19559666. doi:10.1016/j.bbamem.2009.06.015. 
  17. ^ Yamashita S, Sakai N, Hirano K, Ishigami M, Maruyama T, Nakajima N, Matsuzawa Y. Roles of plasma lipid transfer proteins in reverse cholesterol transport. Front Biosci. 2001 Mar 1; 6:D366-87. Epub 2001 Mar 1.
  18. ^ Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, Fogelman AM (2011). „HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms.”. Nat Rev Cardiol. 8 (4): 222—32. .
  19. ^ Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio, E.; Sarwar, N.; Perry, P.; Kaptoge, S.; Ray, K. K.; Thompson, A.; Wood, A. M.; Lewington, S.; Sattar, N.; Packard, C. J.; Collins, R.; Thompson, S. G.; Danesh, J. (2009). „Major lipids, apolipoproteins and risk of vascular disease”. JAMA. 302 (18): 1993—2000. PMC 3284229  . PMID 19903920. doi:10.1001/jama.2009.1619. 
  20. ^ Calabresi L, Sirtori CR, Paoletti R, Franceschini G. (март 2006). „Recombinant apolipoprotein A-IMilano for the treatment of cardiovascular diseases”. Curr Atheroscler Rep. 8 (2): 163—7. 

Literatura

uredi
  • Hegele, R. A. (2004). „Is regression of coronary atherosclerosis possible by infusing recombinant apolipoprotein A-I?.”. CMAJ. 170 (6): 954. .
  • Thot, P. P. (септембар 2004). „Therapeutic reduction of coronary atheromatous plaque burden using bioengineered apoA-I Milano,”. Curr Atheroscler Rep. 6 (5): 333—4. .
  • Karthikeyan, G. (2004). „Rapid regression of atherosclerosis with infusion of high-density lipoprotein mimetics: is this the magic bullet?”. Natl Med J India. 17 (4): 203—4. .
  • Mazur, W. (2005). „Atherosclerosis. Bigger is better: high-density and low-density lipoprotein particle size”. Rev Cardiovasc Med. 6 (2): 125—7. .

Spoljašnje veze

uredi


 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=ApoA-1_Milano&oldid=27884321”