Metabotropni glutamatni receptor 1

Metabotropni glutamatni receptor 1 (GRM1) je ljudski gen koji kodira mGluR1 protein.[1][2][3]

Metabotropni glutamatni receptor 1
PDB prikaz baziran na 1ewk​.
Dostupne strukture
3KS9
Identifikatori
Simboli GRM1; GPRC1A; GRM1A; MGLUR1; MGLUR1A; mGlu1
Vanjski ID OMIM604473 MGI1351338 HomoloGene649 IUPHAR: mGlu1 GeneCards: GRM1 Gene
Pregled RNK izražavanja
podaci
Ortolozi
Vrsta Čovek Miš
Entrez 2911 14816
Ensembl ENSG00000152822 ENSMUSG00000019828
UniProt Q13255 P97772
RefSeq (mRNA) NM_000838.3 NM_001114333.2
RefSeq (protein) NP_000829.2 NP_001107805.1
Lokacija (UCSC) Chr 6:
146.35 - 146.76 Mb
Chr 10:
10.41 - 10.8 Mb
PubMed pretraga [1] [2]

Funkcija

уреди

L-glutamat je ekscitatorni neurotransmiter u centralnom nervom sistemu. On aktivira jonotropne i metabotropne glutamatne receptore. Glutamatergična neurotransmisija učestvuje u znatnom broju aspekata normalne moždane funkcije i može da bude poremećena u slučajevima mnogih neuropatoloških oboljenja. Metabotropni glutamatni receptori su familija G protein spregnutih receptora, koja se deli u tri grupe na osnovu sekventne homologije, mehanizma prenosa signala, i farmakoloških svojstava. Grupa I obuhvata GRM1 i GRM5. Za te receptore je pokazano da aktiviraju fosfolipazu C. U grupi II su GRM2 i GRM3, dok su u grupi III GRM4, GRM6, GRM7 i GRM8. Grupe II i III receptora su vezana za inhibiciju kaskade cikličnog AMP, ali se razlikuju u njihovoj specifičnosti za agoniste. Alternativno splajsne varijante GRM1 gena su opisane, ali odgovarajući proteini pune dužine nisu bili određeni.[1]

Klinički značaj

уреди

Mutacije GRM1 gena mogu da doprinesu podložnosti na razvoj melanoma.[4]

Pored ortosternog mesta vezivanja liganda gde se glutamat vezuje, postoje bar još dva alosterna mesta vezivanja na mGluR1 receptoru.[5] Znatan broj potentnih i specifičnih alosternih liganda – predominantno antagonista/inhibitora je razvijen, mada ortosterni podtip-selektivni ligandi nisu poznati.

  • JNJ-16259685: visoko potentan, selektivan nekompetitivan antagonist[6]
  • R-214,127 i [3H]-analog: selektivni alosterni inhibitor visokog afiniteta[7]
  • YM-202,074: selektivni alosterni antagonist visokog afiniteta[8]
  • YM-230,888: selektivni alosterni antagonist visokog afiniteta[9]
  • YM-298,198 i [3H]-analog: selektivni nekompetitivni antagonist[10]
  • FTIDC: selektivni alosterni antagonist/inverzni agonist visokog afiniteta[11]
  • A-841,720: potentan nekompetitivni antagonist; manje hmGluR5 vezivanje[12]
  • VU-71: potencijator[5]
  • Fluorisani oksazol-2-il-amidi 9H-ksanten-9-karboksilne kiseline: oralno dostupni potencijatori[13]
 
Hemijska strukture mGluR1 selektivnih liganda.

Reference

уреди
  1. ^ а б „Entrez Gene: GRM1 glutamate receptor, metabotropic 1”. 
  2. ^ Stephan D, Bon C, Holzwarth JA, Galvan M, Pruss RM (1996). „Human metabotropic glutamate receptor 1: mRNA distribution, chromosome localization and functional expression of two splice variants”. Neuropharmacology. 35 (12): 1649—60. PMID 9076744. doi:10.1016/S0028-3908(96)00108-6. 
  3. ^ Makoff AJ, Phillips T, Pilling C, Emson P (1997). „Expression of a novel splice variant of human mGluR1 in the cerebellum”. Neuroreport. 8 (13): 2943—7. PMID 9376535. doi:10.1097/00001756-199709080-00027. 
  4. ^ Ortiz P, Vanaclocha F, López-Bran E, Esquivias JI, López-Estebaranz JL, Martín-González M, Arrue I, García-Romero D, Ochoa C, González-Perez A, Ruiz A, Real LM (2007). „Genetic analysis of the GRM1 gene in human melanoma susceptibility”. Eur. J. Hum. Genet. 15 (11): 1176—82. PMID 17609672. doi:10.1038/sj.ejhg.5201887. 
  5. ^ а б Hemstapat, K.; de Paulis T; Chen, Y.; et al. (2006). „A novel class of positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor subtype 1 interact with a site distinct from that of negative allosteric modulators”. Mol. Pharmacol. 70 (2): 616—26. PMID 16645124. doi:10.1124/mol.105.021857. 
  6. ^ Lavreysen, H.; R, Wouters; Bischoff, F.; et al. (2004). „JNJ16259685, a highly potent, selective and systemically active mGlu1 receptor antagonist”. Neuropharmacology. 47 (7): 961—72. PMID 15555631. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.08.007. 
  7. ^ Lavreysen H, Janssen C, Bischoff F, Langlois X, Leysen JE, Lesage AS (2003). „[3H]R214127: a novel high-affinity radioligand for the mGlu1 receptor reveals a common binding site shared by multiple allosteric antagonists”. Mol. Pharmacol. 63 (5): 1082—93. PMID 12695537. doi:10.1124/mol.63.5.1082. 
  8. ^ Kohara, A.; M, Takahashi; Yatsugi, S.; et al. (2008). „Neuroprotective effects of the selective type 1 metabotropic glutamate receptor antagonist YM-202074 in rat stroke models”. Brain Res. 1191: 168—79. PMID 18164695. doi:10.1016/j.brainres.2007.11.035. 
  9. ^ Kohara, A.; Y, Nagakura; Kiso, T.; et al. (2007). „Antinociceptive profile of a selective metabotropic glutamate receptor 1 antagonist YM-230888 in chronic pain rodent models”. Eur. J. Pharmacol. 571 (1): 8—16. PMID 17597604. doi:10.1016/j.ejphar.2007.05.030. 
  10. ^ Kohara, A.; T, Toya; Tamura, S.; et al. (2005). „Radioligand binding properties and pharmacological characterization of 6-amino-N-cyclohexyl-N,3-dimethylthiazolo[3,2-a]benzimidazole-2-carboxamide (YM-298198), a high-affinity, selective, and noncompetitive antagonist of metabotropic glutamate receptor type 1”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (1): 163—9. PMID 15976016. doi:10.1124/jpet.105.087171. 
  11. ^ Suzuki, G.; T, Kimura; Satow, A.; et al. (2007). „Pharmacological characterization of a new, orally active and potent allosteric metabotropic glutamate receptor 1 antagonist, 4-[1-(2-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-N-isopropyl-N-methyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxamide (FTIDC)”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 321 (3): 1144—53. PMID 17360958. doi:10.1124/jpet.106.116574. 
  12. ^ El-Kouhen O; Lehto, S. G.; Pan, J. B.; et al. (2006). „Blockade of mGluR1 receptor results in analgesia and disruption of motor and cognitive performances: effects of A-841720, a novel non-competitive mGluR1 receptor antagonist”. Br. J. Pharmacol. 149 (6): 761—74. PMC 2014656 . PMID 17016515. doi:10.1038/sj.bjp.0706877. 
  13. ^ Vieira E, Huwyler J, Jolidon S, Knoflach F, Mutel V, Wichmann J (2009). „Fluorinated 9H-xanthene-9-carboxylic acid oxazol-2-yl-amides as potent, orally available mGlu1 receptor enhancers”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (6): 1666—9. PMID 19233648. doi:10.1016/j.bmcl.2009.01.108. 

Literatura

уреди

Vidi još

уреди

Spoljašnje veze

уреди