Википедија

Блокатори калијумових канала

Блокатори калијумових канала делују инхибицијом протока калијумових јона кроз ћелијске мембране. Они се или такмиче са везивањем калијума унутар филтера селективности или се везују изван филтера да би прекинули проводљивост јона. Пример једног од ових конкурената су кватернарни амонијум јони, који се везују за ванћелијску површину[1][2] или за централну шупљину канала.[3] За блокирање из централне шупљине кватернарни амонијум јони су такође познати као блокатори отворених канала, јер везивање класично захтева претходно отварање капије цитоплазме.[4]

Ефекат антиаритмичког агенса класе 3 на потенцијал срчане акције.

Јони баријума такође могу да блокирају струје калијумових канала,[5][6] везивањем са високим афинитетом унутар филтера селективности.[7][8][9][10] Сматра се да ово чврсто везивање лежи у основи токсичности баријума тако што инхибира активност калијумових канала у ексцитабилним ћелијама.

Током њихове употребе могући су нежељени ефекти као што су вазодилатација, едем, хипотензија и рефлексна тахикардија. Показало се да отварачи калијумових канала имају значајну улогу у терапији периферних васкуларних болести и плућне хипертензије. У будућности, лекови са селективним деловањем на калијумове канале васкуларних мишићних ћелија или миоцита могли би бити корисни терапеутски агенси.[11]

Калијумови канали уреди

Види још: Калијумови канали

Калијумови канали су најразноврснија група јонских канала. Они учествују у бројним кардиоваскуларним функцијама, на пример регулишу тонус васкуларних глатких мишића и одговорни су за одржавање стабилног потенцијала мировања мембране миоцита, као и за раздражљивост спроводног апарата срца. Модулација функције калијумових канала могу изазвати ендогени лиганди или лекове који могу бити: блокатори или активатори, односно отварачи калијумових канала. [11] Модулација калијумових канала може бити терапијско или нежељено дејство лекова.[11]

Медицински блокатори калијумових канала уреди

Медицински блокатори калијумових канала, продужавају трајање потенцијала акције. Користе се као антиаритмичка средства и вазодилататори.[12] Нежељени ефекти лека могу довести до синдрома дугог QT интервала изазваног лековима, потенцијално опасног по живот. Ово је најчешће због деловања на hERG калијум канал у срцу. Сходно томе, сви нови лекови су претклинички тестирани на срчану безбедност.

Сама срчана болест може модулирати број или функцију канала и тако довести до измењеног деловања лекова; вероватно је да клинички фактори ризика за torsades de pointes, као што су:[13]

  • урођени дуги QT синдроми,
  • срчана инсуфицијенција,
  • хипертрофија леве коморе,
  • женски по,
  • стање после кардиоверзије атријалне фибрилације.

Постоје многа друга окружења у којима је доследно пријављивана изразита лабилност у трајању QT интервала или морфологији: то укључује стрес кардиомиопатију, промене након пејсинга или блока гране снопа,[14][15] дијабетеса,[16] и субарахноидално крварење.[17] Основни механизми који доводе до ових промена на QT интервалу нису добро схваћени и у ствари да ли повећавају ризик од torsades de pointes није извесно, али промене у критичним сигналним путевима који регулишу синтезу или функцију канала изгледају вероватним.[18]

Калијумски канали су свеприсутнији у многим типовима ћелија, а развијен је широк спектар лекова који инхибирају њихову функцију. На пример, сулфонилурее ступају у интеракцију са АТП-инхибираним калијумових канала у панкреасу да би произвеле терапеутске ефекте код дијабетеса,[19] док је блокатор калијумових канала широког спектра 4-аминопиридин коришћен у терапији за мултиплу склерозу.[20] Ови лекови не производе велике ефекте на QT интервал на површинском електрокардиограму.[21][22]

Неки антиаритмици који блокирају калијумове канале производе мали или никакав други електрофизиолошки ефекат срчаних јонских канала и називају се „чистим“ блокаторима калијумових канала. Соталол, дофетилид и можда ибутилид спадају у ову категорију, иако су ефекти соталола такође посредовани бета-блокадом, а рани извештаји сугеришу да ибутилид такође може повећати касну струју натријума.[23] Други антиаритмици који блокирају калијумове канале имају додатне електрофизиолошке ефекте на срце, као што је блокада натријумових или калцијумових канала: амиодарон, дронедарон и кинидин спадају у ову категорију. Сходно томе, предвиђање ефеката ових лекова на цело срце је посебно сложено, што одражава чињеницу да неки ефекти продужавају QT интервал, док га други могу скратити. Поред тога, флекаинид и пропафенон, који се генерално класификују као релативно „чисти“ блокатори натријумових канала, такође показују ефекте блокирања калијумових канала и могу да продуже QT интервале код људи.

Обиље података подржава идеју да главни механизам у коме лекови који блокирају калијумове канале, било да су „чисти“ или „мешани“, продужавају QT интервал инхибирањем главне реполаризирајуће струје калијума у ​​срцу.[24] То укључује испоруку лека у канал, број присутних канала и број других присутних канала за реполаризацију и деполаризацију. Недавни рад је идентификовао алтернативне механизме помоћу којих чак и „чисти“ блокатори калијумових канала могу модулирати реполаризацију срца. Стога, чак и једноставна интеракција лека са јединственом молекуларном метом као што је канал Кв11.1, може увести значајне сложености у анализу варијабилности деловања лека.

Примери лекова уреди

Лек Опис лека
Далфампридине Блокатор калијумових канала који се користи за побољшање моторичке функције код пацијената са мултиплом склерозом (МС).
Дофетилид Антиаритмички лек класе 3 који се користи за одржавање нормалног синусног ритма и кардиоверзије у случајевима атријалне фибрилације и атријалног флатера.
Амиодарон Антиаритмик класе 3 индикован за лечење рекурентне хемодинамски нестабилне вентрикуларне тахикардије и рекурентне вентрикуларне фибрилације.
Тетраетиламонијум Тетраетиламонијум је експериментални лек без одобрених индикација.
Линопирдин Није означено
Натеглинид Меглитинид који се користи за лечење дијабетес мелитуса који није независан од инсулина.
Репаглинид Антихипергликемик који се користи за побољшање контроле гликемије код дијабетеса.
Амифампридин Амифампридин је присутан у лековима као амифампридин фосфат. То је дериват пиридина 3,4-диаминопиридин. Амифампридин је структурно уско повезан са фампридине (4-аминопиридин), који је такође доступан у продаји. Користи се за симптоматски третман миастеничког синдрома Ламберт-Еатон (ЛЕМС) код одраслих (ретка аутоимуна болест која циља калцијумове канале и резултује слабошћу мишића.

Зависност од обрнуте употребе уреди

Блокатори калијумових канала показују обрнуто продужење трајања акционог потенцијала зависно од употребе.  Зависност од обрнуте употребе је ефекат где се ефикасност лека смањује након поновљене употребе ткива.[25]Ово је у супротности са (обичном) зависношћу од употребе, где се ефикасност лека повећава након поновљене употребе ткива.[26]

Зависност од обрнутог коришћења је релевантна за блокаторе калијумових канала који се користе као антиаритмици класе III. Лекови зависни од обрнуте употребе који успоравају откуцаје срца (као што је кинидин) могу бити мање ефикасни при високим откуцајима срца. Рефракторност вентрикуларног миоцита се повећава при нижим откуцајима срца. Ово повећава подложност миокарда раној накнадној деполаризацији (ЕАД) при ниском откуцају срца.[25]Антиаритмички агенси који показују обрнуту зависност од употребе (као што је кинидин) су ефикаснији у превенцији тахиаритмије него у претварању у нормалан синусни ритам. Због обрнуте зависности од употребе лекова класе III, при ниским срчаним фреквенцијама антиаритмички агенси класе III могу парадоксално бити аритмогеничнији. према томе лекови као што је кинидин могу да зависе и од обрнуте употребе и од редовне употребе.[25]

Извори уреди

  1. ^ Luzhkov VB, Aqvist J (februar 2005). „Ions and blockers in potassium channels: insights from free energy simulations”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1747 (1): 109—20. PMID 15680245. doi:10.1016/j.bbapap.2004.10.006. 
  2. ^ Luzhkov VB, Osterberg F, Aqvist J (novembar 2003). „Structure-activity relationship for extracellular block of K+ channels by tetraalkylammonium ions”. FEBS Letters. 554 (1–2): 159—64. PMID 14596932. S2CID 32031835. doi:10.1016/S0014-5793(03)01117-7  . 
  3. ^ Posson DJ, McCoy JG, Nimigean CM (februar 2013). „The voltage-dependent gate in MthK potassium channels is located at the selectivity filter”. Nature Structural & Molecular Biology. 20 (2): 159—66. PMC 3565016  . PMID 23262489. doi:10.1038/nsmb.2473. 
  4. ^ Choi KL, Mossman C, Aubé J, Yellen G (mart 1993). „The internal quaternary ammonium receptor site of Shaker potassium channels”. Neuron. 10 (3): 533—41. PMID 8461140. S2CID 33361945. doi:10.1016/0896-6273(93)90340-w. 
  5. ^ Piasta KN, Theobald DL, Miller C (oktobar 2011). „Potassium-selective block of barium permeation through single KcsA channels”. The Journal of General Physiology. 138 (4): 421—36. PMC 3182450  . PMID 21911483. doi:10.1085/jgp.201110684. 
  6. ^ Neyton J, Miller C (novembar 1988). „Potassium blocks barium permeation through a calcium-activated potassium channel”. The Journal of General Physiology. 92 (5): 549—67. PMC 2228918  . PMID 3235973. doi:10.1085/jgp.92.5.549. 
  7. ^ Lockless SW, Zhou M, MacKinnon R (maj 2007). „Structural and thermodynamic properties of selective ion binding in a K+ channel”. PLOS Biology. 5 (5): e121. PMC 1858713  . PMID 17472437. doi:10.1371/journal.pbio.0050121. 
  8. ^ Jiang Y, MacKinnon R (mart 2000). „The barium site in a potassium channel by x-ray crystallography”. The Journal of General Physiology. 115 (3): 269—72. PMC 2217209  . PMID 10694255. doi:10.1085/jgp.115.3.269. 
  9. ^ Lam YL, Zeng W, Sauer DB, Jiang Y (2014). „The conserved potassium channel filter can have distinct ion binding profiles: structural analysis of rubidium, cesium, and barium binding in NaK2K”. The Journal of General Physiology. 144 (2): 181—92. PMC 4113894  . PMID 25024267. doi:10.1085/jgp.201411191. 
  10. ^ Guo R, Zeng W, Cui H, Chen L, Ye S (2014). „Ionic interactions of Ba2+ blockades in the MthK K+ channel”. The Journal of General Physiology. 144 (2): 193—200. PMC 4113901  . PMID 25024268. doi:10.1085/jgp.201411192. 
  11. ^ а б в Protić, D., Todorović, Z., & Gojković-Bukarica, L. (2013). Kalijumovi kanali kao ciljno mesto za delovanje lekova u terapiji kardiovaskularnih oboljenja - 25 godina kasnije. Sanamed, 8(1), 71-78.
  12. ^ Judge, Susan I.V.; Bever, Christopher T. (2006). „Potassium channel blockers in multiple sclerosis: Neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment”. Pharmacology & Therapeutics. 111 (1): 224—259. PMID 16472864. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.10.006. .
  13. ^ Roden, D. M. (2006). „Long QT syndrome: Reduced repolarization reserve and the genetic link”. J Intern Med. 259 (1): 59—69. PMID 16336514. S2CID 1286305. doi:10.1111/j.1365-2796.2005.01589.x. .
  14. ^ Coronel, R.; Opthof, T.; Plotnikov, A.; Wilmsschopman, F.; Shlapakova, I.; Danilojr, P.; Sosunov, E.; Anyukhovsky, E.; Janse, M.; Rosen, M. (2007). „Long-term cardiac memory in canine heart is associated with the evolution of a transmural repolarization gradient”. Cardiovasc Res. 74 (3): 416—425. PMID 17391659. S2CID 17625970. doi:10.1016/j.cardiores.2007.02.024. . [PubMed] [Google Scholar]
  15. ^ Rosso, R.; Adler, A.; Strasberg, B.; Guevara-Valdivia, M. E.; Somani, R.; Baranchuk, A.; Halkin, A.; Márquez, M. F.; Scheinman, M.; Steinvil, A.; Belhassen, B.; Kazatsker, M.; Katz, A.; Viskin, S. (2014). „Long QT syndrome complicating atrioventricular block: Arrhythmogenic effects of cardiac memory”. Circulation Arrhythmia and Electrophysiology. 7 (6): 1129—1135. PMID 25313259. S2CID 8311581. doi:10.1161/CIRCEP.114.002085. . [PubMed] [Google Scholar]
  16. ^ Christensen, P. K.; Gall, M. A.; Major-Pedersen, A.; Sato, A.; Rossing, P.; Breum, L.; Pietersen, A.; Kastrup, J.; Parving, H. H. (2000). „QTC interval length and QT dispersion as predictors of mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes”. Scand J Clin Lab Invest. 60 (4): 323—332. PMID 10943602. S2CID 28894097. doi:10.1080/003655100750046486. .
  17. ^ Rudehill, A.; Sundqvist, K.; Sylvén, C. (1986). „QT and QT-peak interval measurements. A methodological study in patients with subarachnoid haemorrhage compared to a reference group”. Clinical Physiology. 6 (1): 23—37. PMID 3943284. doi:10.1111/j.1475-097X.1986.tb00140.x. .
  18. ^ Samuelov-Kinori L, Kinori M, Kogan Y, et al. Takotsubo cardiomyopathy and QT interval prolongation: who are the patients at risk for torsades de pointes? J Electrocardiol. 2009
  19. ^ Sattiraju, S; Reyes, S; Kane, GC; Terzic, A (2007-10-24). „KATP Channel Pharmacogenomics: From Bench to Bedside”. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 83 (2): 354—357. ISSN 0009-9236. PMC 2719888  . PMID 17957187. doi:10.1038/sj.clpt.6100378. 
  20. ^ Lugaresi, Alessandra (2014-12-16). „Pharmacology and clinical efficacy of dalfampridine for treating multiple sclerosis”. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 11 (2): 295—306. ISSN 1742-5255. PMID 25510833. S2CID 46398339. doi:10.1517/17425255.2015.993315. 
  21. ^ Sanguinetti, M C; Jurkiewicz, N K (1990-07-01). „Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents.”. Journal of General Physiology. 96 (1): 195—215. ISSN 0022-1295. PMC 2228985  . PMID 2170562. doi:10.1085/jgp.96.1.195. 
  22. ^ RODEN, D. M. (2006). „Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link”. Journal of Internal Medicine. 259 (1): 59—69. ISSN 0954-6820. PMID 16336514. S2CID 1286305. doi:10.1111/j.1365-2796.2005.01589.x. 
  23. ^ LEE, E (1990). „U-70226E, a novel class III antiarrhythmic compound activates a slow inward Na+ and an outward K+ current”. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 22: S15. ISSN 0022-2828. doi:10.1016/0022-2828(90)91354-a. 
  24. ^ Sanguinetti, M C; Jurkiewicz, N K (1990-07-01). „Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents.”. Journal of General Physiology. 96 (1): 195—215. ISSN 0022-1295. PMC 2228985  . PMID 2170562. doi:10.1085/jgp.96.1.195. 
  25. ^ а б в Hondeghem, L. M. (1995), „Use Dependence and Reverse Use Dependence of Antiarrhythmic Agents: Pro- and Antiarrhythmic Actions”, Antiarrhythmic Drugs, Springer Berlin Heidelberg, стр. 92—105, ISBN 978-3-642-85626-6, doi:10.1007/978-3-642-85624-2_6, Приступљено 2023-05-19 
  26. ^ Langenfeld, H.; Köhler, C.; Weirich, J.; Kirstein, M.; Kochsiek, K. (1992). „Reverse use dependence of antiarrhythmic class Ia, Ib, and Ic: effects of drugs on the action potential duration?”. Pacing and Clinical Electrophysiology: PACE. 15 (11 Pt 2): 2097—2102. ISSN 0147-8389. PMID 1279606. S2CID 25864256. doi:10.1111/j.1540-8159.1992.tb03028.x. 

Спољашње везе уреди

 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Блокатори_калијумових_канала&oldid=27442653”