Наследни ангиоедем

Наследни ангиоедем или хередитарни ангиоедем (акроним ХАЕ) се карактерише рекурентним епизодама локализованих едема (отока) коже и слузокоже гастроинтестиналног, урогениталног и респираторног тракта. Настаје као последица наследног недостатка или снижених вредности инхибитора Ц1 естеразе, због чега настају дефекти у систему комплемента.[4]

Наследни ангиоедем
СинонимиHereditary angioneurotic edema (HANE),[1] familial angioneurotic edema[2]
Отечена десна рука током наследног напада ангиоедема.
Специјалностихематологија
Симптомипонављајући ангиоедем[3]
Време појаведетињство[3]
Трајањенапади трају по неколико дана[3]
ТиповиТип I, II, III[3]
Узроцигенски поремећај (аутозомно доминантан)[3]
Дијагностички методМерење нивоа C4 и C1-инхибитора.[2]
Слична обољењаинтестинална опструкција, други типови ангиоедема[2]
ПревенцијаC1 инхибитор[3]
Лечењемедицинска подршка, лекови[1]
ЛековиC1 инхибитор, ecallantide, icatibant[1]
Прогноза25% ризик од смрти ако су захваћени дисајни путеви (без лечења)[2]
Фреквенција~1 у 50.000[3]

Мања траума или стрес могу изазвати напад, али оток се често јавља и без познатог окидача. Епизоде ​​које захватају цревни тракт изазивају јак бол у трбуху, мучнину и повраћање. Отицање дисајних путева може ограничити дисање и довести до опструкције дисајних путева опасне по живот. Отприлике једна трећина људи са овим стањем током напада развије осип који не сврби и носи назив назив еритема маргинатум.[5]

Епидемиологија

уреди

Процењује се да наследни ангиоедем погађа 1 од 50.000 људи,[6] до 1-9 од 100.000.[7][8]

Тип I је најчешћи и чини 85% случајева. Тип II се јавља у 15 одсто случајева, а тип III се јавља јако ретко.[6]

Наслеђе

уреди

Ово стање се наслеђује аутозомно доминантно, што значи да је једна копија измењеног гена у свакој ћелији довољна да изазове поремећај.[9]

У неким случајевима, оболела особа наследи мутацију од једног захваћеног родитеља . Други случајеви су резултат нових мутација гена и јављају се код људи који немају историју поремећаја у својој породици.[9]

Етиопатогенеза

уреди

Наследни ангиоедем је вероватно аутозомно доминантно наследан поремећај, у коме су као етиолошки фактори доминантни:[10]

  • трауматизам (ОРЛ или стоматолошке интервенције),
  • неки инфекције,
  • физички напор,
  • стрес,
  • лекови.

Генетика

уреди

Мутације у СЕРПИНГ1 гену[11][12] - узрокују наследни ангиоедем типа I и типа II . СЕРПИНГ1 ген даје упутства за стварање протеина инхибитора Ц1,[13] који је важан за контролу упале. Ц1 инхибитор блокира активност одређених протеина који подстичу упалу. Мутације које изазивају наследни ангиоедем типа I доводе до смањеног нивоа Ц1 инхибитора у крви, док мутације које изазивају ангиоедем тип II доводе до производње Ц1 инхибитора који функционише абнормално. Без одговарајућих нивоа функционалног инхибитора Ц1, стварају се превелике количине протеинског фрагмента (пептида) званог брадикинин. Брадикинин подстиче упалу повећавајући цурење течности кроз зидове крвних судова у телесна ткива. Прекомерна акумулација течности у телесним ткивима изазива епизоде ​​отока који се примећују код особа са наследним ангиоедемом типа I и типа II.[14]

Мутације у гену Ф12 - су повезане са неким случајевима наследног ангиоедема типа III. Овај ген даје упутства за стварање протеина који се зове фактор коагулације XII. Поред тога што игра критичну улогу у згрушавању крви (коагулацији), фактор XII је такође важан стимулатор упале и укључен је у производњу брадикинина. Одређене мутације у гену Ф12 резултују производњом фактора XII са повећаном активношћу. Као резултат тога, ствара се више брадикинина и зидови крвних судова постају пропуснији, што доводи до епизода отока код људи са наследним ангиоедемом типа III.

Узрок других случајева наследног ангиоедема типа III остаје непознат. Мутације у једном или више још неидентификованих гена могу бити одговорне за поремећај у овим случајевима.[15]

Стечени ангиоедем се такође може јавити због имунолошких поремећаја, као што је су:[16]

  • лимфопролиферативна болест Б-ћелија
  • хроничне лимфоцитне леукемије,
  • мултиплог мијелома,
  • лупуса (СЛЕ),
  • хроничног синуситиса,
  • инфекције зуба
  • одређени поремећаја крви (есенцијалне криоглобулинемије).

Други стечени едеми могу настати због операције (мастектомије), малигнитета и/или аутоимуних болести.[16]

Стечени ангиоедем се може јавити у било ком узрасту.[16]

Клиничка слика

уреди
 
Пацијент са фацијалним ангиодемом

Почетак клиничке слике се може јавити у било ком узрасту, али је најчешћи у детињству или адолесценцији.

Пацијенти се јављају лекару са белим, ограниченим непруритским едемима који остају у периоду од 48 до 72 сата и понавља се са променљивом учесталошћу.[7]

Едеми могу захватити дигестивни тракт што резултује клиничком сликом сличном оној која се види код синдрома интестиналне оклузије, понекад удружене са асцитесом и хиповолемијским шоком.[7]

Едем ларинкса може бити опасан по живот са ризиком од смрти од 25% у одсуству одговарајућег лечења.[17] Стоматолошке процедуре су често окидач за едем ларинкса. Едеми лица је такође један од фактор ризика за захваћеност ларинкса.[7]

Дијагноза

уреди

Постављање дијагнозе генетске или ретке болести често може бити изазовно. Дијагноза наследног ангиоедема поставља се:[16]

  • темељном клиничком проценом,
  • детаљном анамнезом пацијента и детањно узете медицинске историје болести,
  • симптома болести,
  • лабораторијским тестовима и других тестова.
  • генетским тестирањем (ГТР) које пружа информације о генетском статусу, уз консултацију са стручњаком за генетику.

Дијагноза типова I и II наследног ангиоедема заснива се на мерењу концентрације Ц4 и на квантитативној и функционалној анализи Ц1-ИНХ.[7]

Дијагноза наследног ангиоедема типа III се врти око препознавања клиничке слике; Нивои Ц4 и Ц1-ИНХ су нормални.[7]

Може се предложити анализа за мутације у гену Ф12, али су оне присутне код само 15% пацијената.[7]

У случајевима велике клиничке сумње и рекурентног епизодног ангиоедема неизвесне етиологије, индиковано је генетско тестирање.[16]

Диференцијална дијагноза

уреди

Диференцијална дијагноза треба да обухвати:[7][4]

  • стечени ангиоедем,
  • идиопатски ангиоедем,
  • синдром интестиналне оклузије и
  • хистамином изазван ангиоедем (алергеног или неалергеног порекла) генерално повезан са уртикаријом.

Препоручује се скрининг чланова породице, укључујући асимптоматске особе.

Терапија

уреди
 
Епинефрин (адреналин) у НА користити у реакцијама опасним по живот.
 
Антихистаминици код НА не дају најбоље резултате

Антихистаминици и други третмани који се користе користе за лечење ангиоедем не дају добре резултате код наследног ангиоедема. Епинефрин (адреналин) треба користити у реакцијама опасним по живот.[18]

 
Ц1-ИНХ код НА се препоручује као третман прве линије за дуготрајну профилаксу и као терапија избора за краткорочну/препроцедуралну профилаксу.

Код велике већине пацијената са наследним ангиоедемом, напади ангиоедема су последица квантитативног или функционалног недостатка инхибитора Ц1-естеразе (Ц1-ИНХ), што доводи до повећане васкуларне пермеабилности и нерегулисаног ослобађања брадикинина.[19] Егзогена примена Ц1-ИНХ је рационалан начин да се поврати концентрација и функционална активност овог протеина, регулише ослобађање брадикинина и ублажи или спречи поткожни и субмукозни едем повезан са наследним ангиоедемом. Недавне међународне смернице за лечење наследног ангиоедемом укључују Ц1-ИНХ као опцију за акутни третман наследног ангиоедема . Поред тога, ове смернице препоручују Ц1-ИНХ као третман прве линије за дуготрајну профилаксу и као терапију избора за краткорочну/препроцедуралну профилаксу. [20]

Постоји и низ новијих третмана за наследни ангиоедем које је одобрила Америчка агенција за лекове и храну. Међу лековима из ове група спадају;[21]

  • Цинризе,
  • Беринерт,
  • Руконест,
  • Калбитор и
  • Фиразир.
  • Беротралстат, који се препоручује као опција за превенцију рекурентних напада наследног ангиоедема код особа старијих од 12 година, само ако: имају најмање 2 напада месечно, а прекида се ако се број напада месечно не смањи за најмање 50% после 3 месеца.[22] Упркос извесној несигурности у клиничким доказима, беротралстат се сматра исплативим за људе који имају најмање два напада месечно. Дакле, препоручује се за ове пацијенте.[22]

Неки се дају кроз вену (ИВ) и могу се користити и код куће. Други се пацијенту даје као инјекција под кожу. Избор агенса може бити заснован на старости особе и месту појаве симптома

Пре него што су ови новији лекови постали доступни, андрогени лекови, као што је даназол, коришћени су за смањење учесталости и тежине напада. Ови лекови помажу телу да производи више Ц1 инхибитора. Међутим, многе жене имају озбиљне нежељене ефекте од ових лекова. Такође се не могу користити код деце.

Када дође до напада, лечење укључује ублажавање болова и унос течности које се дају кроз вену интравенском (ИВ) линијом.

 
Бактерија Хеликобактер пилори (лат. Helicobacter pylori), за коју се сматра да узрочник уртикарије и ангиоедема

Хеликобактер пилори (лат. Helicobacter pylori), је врста бактерије која се налази у трбуху болесника, а за коју се сматра да узрочник уртикарије и ангиоедема.[23] Међународна испитивања, утврдила су да се број честих, едематозних абдоминалних напада може значајно смањити након ерадикације хеликобактер пилори код пацијената са наследним ангиоедемом инфицираним овим патогеном. Стога се чини да је скрининг пацијената са наследним ангиоедемом на инфекцију хеликобактер пилори оправдан. У том смислу антибиотици за лечење бактерија помажу у редукцији абдоминалних напада ангиоедема и значајно смањењују тежину болести.[24]

Брига о деци која болују од наследног ангиодема:
За децу су потребни индивидуални планови лечења, који подлежу редовном прегледу. Хитни лекови морају бити доступни за школска путовања, распусте, итд. Наставници, чувари деце, итд, требају да поседују адекватне информације о стању и лечењу акутних напада наследног ангиоедема.

Трудноћа

уреди
  • Труднице треба да буду под надзором специјалисте за наследни ангиодем
  • Дијагностичке тестове у трудноћи треба тумачити са опрезом јер се нивои Ц1-ИНХ мењају током трудноће.
  • Акутне нападе треба лечити Ц1-ИНХ.
  • Профилакса Ц1-ИНХ је најсигурнија.
  • Лечење ослабљеним андрогенима је контраиндиковано (осим краткотрајне профилаксе у трећем триместру).
  • Може се размотрити примена транексамске киселине, али ефикасност није доказана.
  • Концентрате Ц1-ИНХ такође треба користити за препроцедуралну профилаксу током трудноће.[25]

Профилакса

уреди

Дуготрајна профилакса

уреди

Дугорочну профилаксу треба размотрити код пацијената са честим нападима, нарушеним квалитетом живота или недостатком контроле болести уз помоћ терапије ублажавања симптома. У Немачкој су за ову сврху одобрени концентрати Ц1-ИНХ (у вену и поткожно) и каликреинско антитело ланаделумаб.[26][27]  

У прошлости су се често користили мушки полни хормони (андрогени), који повећавају производњу Ц1-ИНХ у јетри преко механизма који још увек није разјашњен. Употреба андрогена је контраиндикована код деце, као и у трудноћи и код жена које желе да имају децу. Вишеструка појава тумора јетре под андрогеном даназолом довело до тога да је супстанца искључена са тржишта у Немачкој почетком 2005. године.[28]

АЦЕ инхибиторе треба заменити антихипертензивним лековима који не повећавају брадикинин.

Краткорочна профилакса

уреди

Краткорочна профилакса се обично спроводи пре операције или лечења зуба. У Немачкој се концентрат Ц1-ИНХ даје 1-1½ сата пре процедуре. У земљама у којима није доступан концентрат инхибитора Ц1 за профилаксу, лечење високим дозама андрогена се спроводи током пет до седам дана.

Прогноза

уреди

Витална прогноза је добра за пацијенте којима је правовремено постављена дијагноза и који имају приступ одговарајућем лечењу у случају едема уха-носа-грла.[7]

Значајан морбидитет може бити повезан са захваћеношћу дигестивног система што доводи до бола и пацијената везују за кревет најмање три дана након епизоде.[7]

Нови и будући третмани

уреди

Инхибитор каликреина екалантид (Калбитор®, раније ДКС-88) који је одобрен за употребу у Сједињеним Америчким Државама (али не и за употребу у Европи), коридти се у нападима наследног ангиоедема, уопркос томе што код овог лека постоји ризик од анафилаксе.

Још један нови инхибитор каликреина показао је ефикасност у испитивањима и одобрен је у Сједињеним Америчким Државама.[29] То је Ланаделумаб ( људско моноклонско антитело) које циља на каликреин и спречава производњу брадикинина. Примјењује се субкутано. Тренутно овај лек нема дозволу за стављање у промет у Уједињеном Краљевству за спречавање напада ангиоедема код наследног ангиоедема, али је проучаван у испитивањима код људи старијих од 12 година или више који имају најмање један напад сваке четири недеље. Лек се разматра као могућу опција за профилаксу и пролази кроз даља испитивања.[24]

Друштво и култура

уреди

Постоје национална удружења за пацијенте са наследним ангиоедемом и њихове породице у великом броју земаља широм света. Ова национална удружења су чланови глобалне организације ХАЕи – Међународне организације пацијената за недостатке Ц1-инхибитора (енг. HAEi - International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies).[30]

Међународне организације пацијената за недостатке Ц1-инхибитора је посвећен подизању свести о недостацима инхибитора Ц1 широм света. То је непрофитна међународна мрежа основана да промовише сарадњу, координацију и размену информација између специјалиста за наследни ангиоедем и националних Удружења пацијената са наследним ангиоедемом како би се олакшала доступност ефикасне дијагнозе и управљања недостацима Ц1 инхибитора широм света.[30]

The Assistance Fund Inc је америчка непрофитна организација која нуди помоћ при плаћању за лекове који лече наследни ангиоедем и отворена је за све америчке грађане или имигранте који имају осигурање.

Лиса Сандерс је једном описала случај у својој колумни у The New York Times-у о мистериозном случају наследног ангиоедема изазваног контрацептивним пилулама.[31]

Извори

уреди
  1. ^ а б в „Hereditary angioedema”. GARD (на језику: енглески). 2017. Архивирано из оригинала 4. 7. 2017. г. Приступљено 10. 7. 2017. 
  2. ^ а б в г „Orphanet: Hereditary angioedema”. www.orpha.net (на језику: енглески). август 2011. Архивирано из оригинала 9. 10. 2015. г. Приступљено 10. 7. 2017. 
  3. ^ а б в г д ђ е Reference, Genetics Home (5. 7. 2017). „hereditary angioedema”. Genetics Home Reference (на језику: енглески). Архивирано из оригинала 10. 7. 2017. г. Приступљено 10. 7. 2017. 
  4. ^ а б Longhurst H, Cicardi M; Hereditary angio-oedema. Lancet. 2012 Feb 4379(9814):474-81.
  5. ^ „Hereditary angioedema: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-18. 
  6. ^ а б „Hereditary angioedema: Frequency”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-18. 
  7. ^ а б в г д ђ е ж з и „Orphanet: Hereditary angioedema”. www.orpha.net (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-18. 
  8. ^ Ghazi, Aasia; Grant, J Andrew (2013). „Hereditary angioedema: Epidemiology, management, and role of icatibant”. Biologics: Targets and Therapy. 7: 103—113. PMC 3647445 . PMID 23662043. doi:10.2147/BTT.S27566 . 
  9. ^ а б „Inheritance У: Hereditary angioedema”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-18. 
  10. ^ Longhurst H, Cicardi M; Hereditary angio-oedema. Lancet. 2012 Feb 4379(9814):474-81.
  11. ^ „SERPING1 gene: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-18. 
  12. ^ Göβwein, T.; Kocot, A.; Emmert, G.; Kreuz, W.; Martinez-Saguer, I.; Aygören-Pürsün, E.; Rusicke, E.; Bork, K.; Oldenburg, J.; Müller, C.R. (2008). „Mutational spectrum of the C1INH (SERPING1) gene in patients with hereditary angioedema”. Cytogenetic and Genome Research. 121 (3–4): 181—188. PMID 18758157. S2CID 2952203. doi:10.1159/000138883. . Epub 2008 Aug 28. Citation on PubMed
  13. ^ Cugno, Massimo; Zanichelli, Andrea; Foieni, Fabrizio; Caccia, Sonia; Cicardi, Marco (2009). „C1-inhibitor deficiency and angioedema: Molecular mechanisms and clinical progress”. Trends in Molecular Medicine. 15 (2): 69—78. PMID 19162547. doi:10.1016/j.molmed.2008.12.001. 
  14. ^ Pappalardo, Emanuela; Caccia, Sonia; Suffritti, Chiara; Tordai, Attila; Zingale, Lorenza Chiara; Cicardi, Marco (2008). „Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108 unrelated families with hereditary angioedema: Functional and structural correlates”. Molecular Immunology. 45 (13): 3536—3544. PMID 18586324. doi:10.1016/j.molimm.2008.05.007. 
  15. ^ Zuraw, Bruce L. (2008). „Hereditary Angioedema”. New England Journal of Medicine. 359 (10): 1027—1036. PMID 18768946. doi:10.1056/NEJMcp0803977. . Review. Citation on PubMed
  16. ^ а б в г д „Hereditary Angioedema”. NORD (National Organization for Rare Disorders) (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-25. 
  17. ^ Banerji, Aleena; Li, Yu; Busse, Paula; Riedl, Marc A.; Holtzman, Nicole S.; Li, Huamin Henry; Davis-Lorton, Mark; Bernstein, Jonathan A.; Frank, Michael; Castaldo, Anthony J.; Long, Janet; Zuraw, Bruce; Lumry, William; Christiansen, Sandra (2018). „Hereditary angioedema from the patient's perspective: A follow-up patient survey”. Allergy and Asthma Proceedings. 39 (3): 212—223. PMC 5911511 . PMID 29669666. doi:10.2500/aap.2018.39.4123. .
  18. ^ Krishnamurthy, Anita; Naguwa, Stanley M.; Gershwin, M. Eric (2008). „Pediatric Angioedema”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 34 (2): 250—259. PMID 18330729. S2CID 9638143. doi:10.1007/s12016-007-8037-y. . Review. Citation on PubMed
  19. ^ Bernstein, Jonathan A. (2013). „On-demand Therapy for Hereditary Angioedema”. Immunology and Allergy Clinics of North America. 33 (4): 487—494. PMID 24176213. doi:10.1016/j.iac.2013.07.004. 
  20. ^ Henry Li, H.; Riedl, Marc; Kashkin, Jay (1. 4. 2019). „Update on the Use of C1-Esterase Inhibitor Replacement Therapy in the Acute and Prophylactic Treatment of Hereditary Angioedema”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 56 (2): 207—218. ISSN 1559-0267. PMID 29909591. S2CID 49269933. doi:10.1007/s12016-018-8684-1. 
  21. ^ Bork, Konrad (2016). „A Decade of Change: Recent Developments in Pharmacotherapy of Hereditary Angioedema (HAE)”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 51 (2): 183—192. PMID 27207174. S2CID 29354036. doi:10.1007/s12016-016-8544-9. .
  22. ^ а б „1 Recommendations | Berotralstat for preventing recurrent attacks of hereditary angioedema | Guidance | NICE”. www.nice.org.uk. 20. 10. 2021. Приступљено 2022-02-19. 
  23. ^ Visy, Beáta; Füst, George; Bygum, Anette; Bork, Konrad; Longhurst, Hilary; Bucher, Christoph; Bouillet, Laurence; Cicardi, Marco; Farkas, Henriette (2007). „Helicobacter pylori Infection as a Triggering Factor of Attacks in Patients with Hereditary Angioedema”. Helicobacter. 12 (3): 251—257. PMID 17493006. S2CID 72152390. doi:10.1111/j.1523-5378.2007.00501.x. .
  24. ^ а б Riedl, Marc A.; Bernstein, Jonathan A.; Craig, Timothy; Banerji, Aleena; Magerl, Markus; Cicardi, Marco; Longhurst, Hilary J.; Shennak, Mustafa M.; Yang, William H. (2017). „An open-label study to evaluate the long-term safety and efficacy of lanadelumab for prevention of attacks in hereditary angioedema: design of the HELP study extension”. Clinical and Translational Allergy. 7: 36. ISSN 2045-7022. PMC 5629784 . PMID 29043014. doi:10.1186/s13601-017-0172-9 . 
  25. ^ „Hereditary Angio-oedema. Symptoms, treatment and Pregnancy”. patient.info (на језику: енглески). Приступљено 2022-02-18. 
  26. ^ Craig, Timothy; et al. (2019). „Long-Term Outcomes with Subcutaneous C1-Inhibitor Replacement Therapy for Prevention of Hereditary Angioedema Attacks”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 7 (6): 1793—1802.e2. PMID 30772477. S2CID 73456277. doi:10.1016/j.jaip.2019.01.054. 
  27. ^ Banerji, Aleena; et al. (2018). „Effect of Lanadelumab Compared with Placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks”. JAMA. 320 (20): 2108—2121. PMC 6583584 . PMID 30480729. doi:10.1001/jama.2018.16773. , PMID 30480729, PMC 6583584
  28. ^ Zampeli, V.; Magerl, M. (2019). „Prophylaxe von Angioödemen”. Der Hautarzt. 70 (2): 107—115. PMID 30656382. doi:10.1007/s00105-018-4345-9. 
  29. ^ Syed, Yahiya Y. (2018). „Lanadelumab: First Global Approval”. Drugs. 78 (15): 1633—1637. PMID 30267321. S2CID 52881950. doi:10.1007/s40265-018-0987-2. .
  30. ^ а б „HAEi | HAE International Community”. 2012-10-22. Архивирано из оригинала 22. 10. 2012. г. Приступљено 2022-02-18. 
  31. ^ Sanders, Lisa; M.D (2020-12-28). „Her Stomach Hurt Unbearably. Her Doctors Were Baffled.”. The New York Times (на језику: енглески). ISSN 0362-4331. Приступљено 2022-02-18. 

Спољашње везе

уреди
Класификација
Спољашњи ресурси


 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).