Википедија

Антиретровирални лек

ХИВ/АИДС менаџемент нормално обухвата употребу више антиретровиралних лекова у покушају да се заузда ХИВ инфекција. Постоји неколико класа антиретровиралних агенаса које делују у различитим ступњевима ХИВ животног циклуса. Истовремена употреба вишеструких лекова који делују на различитим виралним метама је позната као високо активна антиретровирална терапија (ХААРТ). ХААРТ умањује свеукупно ХИВ оптерећење пацијента, олакшава одржавање функције имунског система, и спречава опортунистичке инфекције које често доводе до смрти.[1] HAART такође спречава преношење вируса ХИВ-а између серодискордантних истосполних и супротнополних партнера, докле год ХИВ-позитивни партнер одржава неодредив вирусни садржај.[2]

Третман је у тој мери успешан да је у многим деловима света, ХИВ постао хронично обољење чија прогресија у АИДС је изузетно ретка. Антони Фауци, начелник америчког Националног института за алергију и инфективне болести, је написао, „Са садашњом колективном и одлучном акцијом и непоколебљивом посвећености у наредним годинама, генерација без АИДС-а је заиста на дохвату руке.“ У истој публикацији, он напомиње да је по неким проценама 700.000 живота спашено само у 2010. години применом антиретровиралне терапије.[3] Као што је један други коментар у Тхе Ланцет напоменуо, „Уместо да се боре са акутним и потенцијално опасним по живот компликацијама, лекари се сада суочавају са управљањем хроничног обољења што ће у одсуству лека потрајати деценијама.“[4]

Америчко Министарство здравља и људских ресурса и Светска здравствена организација[5] препоручују примену антиретровиралног третмана код свих пацијената са ХИВ.[6] Због сложености избора и спровођења режима, потенцијала развоја нуспојава, као и значаја редовног узимања лекова како би се спречила појава вирусне отпорности, ове организације истичу значај укључивања пацијената у избор терапије и препоручују анализирање ризика и потенцијалне користи.[6]

Светска здравствена организација је дефинисала здравље као више од одсуства болести. Из тог разлога, многи истраживачи су свој рад посветили бољем разумевању ефеката стигме повезане са ХИВ-ом, баријера које ствара за интервенције лечења и начина на који се те препреке могу заобићи.[7][8]

Класе лекова уреди

 
Схематски опис механизам четири класе тренутно доступних антиретровирусних лекова против ХИВ

Постоји шест класа лекова који се обично користе у комбинацији при третману ХИВ инфекције. Антиретровирални (АРВ) лекови су грубо класификовани по фази животног циклуса ретровируса коју лек инхибира. Типичне комбинације укључују 2 инхибитора нуклеозидне реверзне транскриптазе (енгл. nucleoside reverse-transcriptase inhibitors - NRTI) као „основа”, заједно са 1 ненуклеозидним инхибитором реверзне транскриптазе (енгл. non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor - NNRTI), инхибитором протеазе (енгл. protease inhibitor - PI) или инхибиторима интегразе, познатим и као инхибитори преноса нуклеарних нити (енгл. integrase nuclear strand transfer inhibitors - INSTI) као „базом”.[6]

Инхибитори улаза уреди

Инхибитори улаза (или фузиони инхибитори) ометају везивање, фузију и улаз ХИВ-1 вируса у ћелију домаћина блокирањем једне од неколико биолошких мета. Маравирок и енфувиртид су два тренутно доступна агенса из ове класе. Маравирок делује на мети CCR5, корецептору лоцираном на људским помоћним Т-ћелијама. При употреби овог лека је неопходан опрез, јер може да дође до помераја у тропизму што омогућава ХИВ-у да циља алтернативни корецептор као што је CXCR4.

У ретким случајевима, појединци могу имати мутацију делта гена ЦЦР5 што резултира нефункционалним ЦЦР5 корецептором, и то пружа отпорност или успорава напредовање болести. Међутим, као што је раније поменуто, ово се може превазићи ако ХИВ варијанта која циља CXCR4 постане доминантна.[9] Да би се спречило спајање вируса са мембраном домаћина, може се користити енфувиртид. Енфувиртид је пептидни лек који се мора убризгати и који делује путем формирања интеракција са N-терминалним хептадним понављањем gp41 ХИВ-а чиме се формира неактивни хетеро-сноп од шест хеликса, који спречава инфекцију ћелија домаћина.[10]

Нуклеозидно/нуклеотидни реверзби-транскриптазни инхибитори уреди

Инхибитори нуклеозидне реверзне-транскриптазе (NRTI) и инхибитори нуклеотидне реверзне-транскриптазе (НтРТИ) су нуклеозидни и нуклеотидни аналози који инхибирају реверзну транскрипцију. ХИВ је РНК вирус и стога се не може директно интегрисати у ДНК у једру људске ћелије. Он се мора реверзно транкрибовати у ДНК. Пошто се конверзија РНК у ДНК нормално не врши у ћелији сисара, њу посредује вирусни протеин, што га чини селективном метом за инхибицију. НРТИ лиганди су терминатори ланца, који када су једном уграђени, делују тако што спречавају да се други нуклеозиди инкорпорирају у ДНК ланац због одсуства 3' OH групе. Оба делују као конкурентни инхибитори супстрата. Примери тренутно коришћених НРТИ лиганда су зидовудин, абакавир, ламивудин, емтрицитабин, и тенофовир.[11]

Ненуклеозидни реверзно-транскриптазни инхибитори уреди

Ненуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (ННРТИ) инхибирају реверзну транскриптазу путем везивања за једно алостерно место ензима; ННРТИ лиганди делују као бесконкурентни инхибитори реверзне транскриптазе. ННРТИ молекули утичу на руковање супстратом (нуклеотидима) реверзне транскриптазе путем везивања у близини активног места. ННРТИ лиганде се могу додатно класификовати у 1. и 2. генерацију. ННРТИ лиганди прве генерације обухватају невирапин и ефавиренз. ННРТИ лиганди друге генерације су етравирин и рилпивирин.[11] ХИВ-2 је природно отпоран на ННРТИ лиганде.[12]

Интегразни инхибитори уреди

Интегрази инхибитори (такође познати као инхибитори преноса нуклеарних нити или ИНСТИ) инхибирају вирусни ензим интегразу, који је одговоран за интеграцију вирусне ДНК у ДНК заражене ћелије. Тренутно је неколико инхибитора интегразе под клиничким испитивањима, а ралтегравир је био први који је добио одобрење ФДА у октобру 2007. Ралтегравир има две групе које се везују за метале и надмеће се са супстратом са два јона Mg2+ на месту везања метала интегразе. Од почетка 2014. године, два друга инхибитора интегразе одобрена за клиничку употребу су елвитегравир и долутегравир.[13]

Протеазни инхибитори уреди

Протеазни инхибитори блокирају виралне протеазне ензиме који су неопходни за формирање финалних облика вириона након што исклијају из мембране домаћина. Ови лекови спречавају одвајање прекурзорских протеина gag и gag/pol.[14] Честице вируса произведене у присуству протеазних инхибитора су дефективне и углавном неинфективне. Примери инхибитора ХИВ протеазе су лопинавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир и ритонавир. Дарунавир и атазанавир се тренутно препоручују као терапија прве линије.[6] Инхибитори сазревања производе сличан ефекат везањем на gag, међутим развој два експериментална лека из ове класе, бевиримат и вивекон, заустављен је 2010. године.[15] Отпорност на неке протеазне инхибиторе је висока. Развијени су лекови друге генерације који су ефикасни против иначе резистентних варијанти ХИВ-а.[14]

Комбинована терапија уреди

Животни циклус ХИВ-а може да буде кратак са око 1,5 дана од виралног улаза у ћелију, преко репликације, склапања и ослобађања новоформираних вируса, до инфекције других ћелија.[16] ХИВ-у недостају ензими провере тачности који би исправили могуће грешке настале при конверзији његове РНК у ДНК реверзном транскрипцијом. Његов кратки животни циклус и висока стопа грешака узрокују да вирус веома брзо мутира, што резултира великом генетском варијабилношћу ХИВ-а. Већина мутација су било инфериорније од родитељског вируса (често им потпуно недостаје способност репродукције) или немају било кавку предност, али неке од њих су супериорне при природној селекцији у односу на родитељске варијанте, што може да им омогући да промакну одбрамбеним механизмима, попут људског имунског систем и антиретровирусних лекова. Што су активније копије вируса, то је већа могућност да ће настати једна која је отпорна на антиретровирусне лекове.[17]

Када се антиретровирусни лекови неправилно користе, сојеви отпорни на више лекова могу врло брзо постати доминантни генотипови. У ери пре него што су постале доступне вишеструке класа лекова (пре 1997), инхибитори реверзне транскриптазе зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин и ламивудин су серијски коришћени или у комбинацији, што је довело до развоја мутација резистентних на више лекова.[18]

Види још уреди

Референце уреди

  1. ^ Мооре, РД; Цхаиссон, РЕ (1. 10. 1999). „Натурал хисторy оф ХИВ инфецтион ин тхе ера оф цомбинатион антиретровирал тхерапy”. АИДС. 13 (14): 1933—42. ПМИД 10513653. дои:10.1097/00002030-199910010-00017. 
  2. ^ Еисингер РW, Диеффенбацх ЦW, Фауци АС (фебруар 2019). „ХИВ Вирал Лоад анд Трансмиссибилитy оф ХИВ Инфецтион: Ундетецтабле Еqуалс Унтрансмиттабле”. ЈАМА. 321 (5): 451—452. ПМИД 30629090. С2ЦИД 58599661. дои:10.1001/јама.2018.21167. 
  3. ^ Фауци, АС (25. 7. 2012). „Тоwард ан АИДС-фрее генератион”. ЈАМА. 308 (4): 343—344. ПМИД 22820783. дои:10.1001/јама.2012.8142. 
  4. ^ Деекс, Стевен Г (8. 11. 2013). „Тхе енд оф АИДС: ХИВ инфецтион ас а цхрониц дисеасе”. Тхе Ланцет. 382 (9903): 1525—1533. ПМЦ 4058441  . ПМИД 24152939. дои:10.1016/С0140-6736(13)61809-7. 
  5. ^ „Гуиделинес: ХИВ”. Wорлд Хеалтх Организатион. Приступљено 27. 10. 2015. 
  6. ^ а б в г „Гуиделинес фор тхе Усе оф Антиретровирал Агентс ин ХИВ-1-Инфецтед Адултс анд Адолесцентс” (ПДФ). УС Департмент оф Хеалтх анд Хуман Сервицес. 8. 4. 2015. Архивирано из оригинала (ПДФ) 01. 11. 2016. г. Приступљено 15. 10. 2016. 
  7. ^ Лазарус ЈВ, Сафреед-Хармон К, Бартон СЕ, Цостаглиола D, Дедес Н, Дел Амо Валеро Ј, et al. (јун 2016). „Беyонд вирал суппрессион оф ХИВ - тхе неw qуалитy оф лифе фронтиер”. БМЦ Медицине. 14 (1): 94. ПМЦ 4916540  . ПМИД 27334606. дои:10.1186/с12916-016-0640-4  . 
  8. ^ Логие C, Гадалла ТМ (јун 2009). „Мета-аналyсис оф хеалтх анд демограпхиц цоррелатес оф стигма тоwардс пеопле ливинг wитх ХИВ”. АИДС Царе. 21 (6): 742—53. ПМИД 19806490. С2ЦИД 29881807. дои:10.1080/09540120802511877. 
  9. ^ Лиеберман-Блум СС, Фунг ХБ, Бандрес ЈЦ (јул 2008). „Маравироц: а ЦЦР5-рецептор антагонист фор тхе треатмент оф ХИВ-1 инфецтион”. Цлиницал Тхерапеутицс. 30 (7): 1228—50. ПМИД 18691983. дои:10.1016/С0149-2918(08)80048-3. 
  10. ^ Баи Y, Xуе Х, Wанг К, Цаи L, Qиу Ј, Би С, et al. (februar 2013). „Covalent fusion inhibitors targeting HIV-1 gp41 deep pocket”. Amino Acids. 44 (2): 701—13. PMID 22961335. S2CID 254088997. doi:10.1007/s00726-012-1394-8. 
  11. ^ а б Das K, Arnold E (април 2013). „HIV-1 reverse transcriptase and antiviral drug resistance. Part 1”. Current Opinion in Virology. 3 (2): 111—8. PMC 4097814  . PMID 23602471. doi:10.1016/j.coviro.2013.03.012. 
  12. ^ Geretti, ур. (2006). „9”. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. Mediscript. ISBN 978-0-955-16690-7. 
  13. ^ Métifiot M, Marchand C, Pommier Y (2013). „HIV integrase inhibitors: 20-year landmark and challenges”. Antiviral Agents. Advances in Pharmacology. 67. стр. 75—105. ISBN 9780124058804. PMC 7569752  . PMID 23885999. doi:10.1016/B978-0-12-405880-4.00003-2. 
  14. ^ а б Wensing AM, van Maarseveen NM, Nijhuis M (januar 2010). „Fifteen years of HIV Protease Inhibitors: raising the barrier to resistance”. Antiviral Research. 85 (1): 59—74. PMID 19853627. doi:10.1016/j.antiviral.2009.10.003. 
  15. ^ „Myriad Genetics suspends its HIV maturation inhibitor program”. AIDSmeds. 8. 6. 2012. Архивирано из оригинала 08. 09. 2015. г. Приступљено 27. 6. 2012. 
  16. ^ Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD (mart 1996). „HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time”. Science. 271 (5255): 1582—6. Bibcode:1996Sci...271.1582P. CiteSeerX 10.1.1.34.7762  . PMID 8599114. S2CID 13638059. doi:10.1126/science.271.5255.1582. 
  17. ^ Smyth RP, Davenport MP, Mak J (novembar 2012). „The origin of genetic diversity in HIV-1”. Virus Research. 169 (2): 415—29. PMID 22728444. doi:10.1016/j.virusres.2012.06.015. 
  18. ^ Schmit JC, Cogniaux J, Hermans P, Van Vaeck C, Sprecher S, Van Remoortel B, et al. (новембар 1996). „Мултипле друг ресистанце то нуцлеосиде аналогуес анд ноннуцлеосиде реверсе трансцриптасе инхибиторс ин ан еффициентлy реплицатинг хуман иммунодефициенцy вирус тyпе 1 патиент страин”. Тхе Јоурнал оф Инфецтиоус Дисеасес. 174 (5): 962—8. ПМИД 8896496. дои:10.1093/инфдис/174.5.962. 

Спољашње везе уреди

Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Antiretroviralni_lek&oldid=27690718”