Инхибитори ацетилхолинестеразе
Инхибитори ацетилхолинестеразе (АЦхЕИс) такође често називани инхибитори холинестеразе,[1] инхибирају ензим ацетилхолинестеразу онемогућавајући разлагање неуротрансмитера ацетилхолина на холин и ацетат,[2] чиме се повећава ниво и трајање деловања ацетилхолина у централном нервном систему, аутономним ганглијама и неуромишићним спојевима, који су богати ацетилхолинским рецепторима.[2] Инхибитори ацетилхолинестеразе су један од два типа инхибитора холинестеразе; други су инхибитори бутирил-холинестеразе.[2] Ацетилхолинестераза је примарни члан породице холистеразних ензима.[3]
Инхибитори ацетилхолинестеразе су класификовани као реверзибилни, иреверзибилни или квази-иреверзибилни (такође се називају псеудо-иреверзибилни).[4][5]
Механизам дејства уреди
Органофосфати уреди
Органофосфати попут ТЕПП и сарина инхибирају холинестеразе, ензиме који хидролизују неуротрансмитер ацетилхолин.
Активни центар холинестераза карактеришу два важна места, а то су ањонско место и естератично место. Након везивања ацетилхолина за ањонско место холинестеразе, ацетил група ацетилхолина може се везати за естератично место. Важни остаци аминокиселина у естератичном месту су глутамат, хистидин и серин. Ови остаци посредују хидролизу ацетилхолина.
На естератичном месту ацетилхолин се цепа, што резултира слободним холинским делом и ацетилованом холинестеразом. Ово ацетилирано стање захтева хидролизу да би се регенерисало.[6][7] Инхибитори попут ТЕПП модификују серински остатак у естератичном месту холинестеразе.
Ова фосфорилација инхибира везивање ацетил групе ацетилхолина за естератично место холинестеразе. Пошто ацетил група не може да веже холинестеразу, ацетилхолин се не може разложити. Због тога ће ацетилхолин остати нетакнут и акумулирати ће се у синапсама. Ово резултира континуираном активацијом ацетилхолинских рецептора, што доводи до акутних симптома ТЕПП тровања.[8] Фосфорилација холинестеразе помоћу ТЕПП-а (или било којег другог органофосфата) је неповратна. Ово чини инхибицију холинестеразе трајном.[6][7]
Холинестераза се иреверзибилно фосфорилише према следећој реакционој схеми
![{\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/896525e22a1d1b440d2154f6a1cde9e1ddbef67d)
У овој реакционој схеми Е означава холинестеразу, ПКС молекул ТЕПП, Е–ПX реверзибилну фосфорилисану холинестеразу, к3 брзину реакције другог корака, ЕП фосфорилисану холинестеразу и X одлазећу групу ТЕПП.
Неповратна фосфорилација холинестеразе се одвија у два корака. У првом кораку холинестераза се реверзибилно фосфорилише. Ова реакција је веома брза. Затим се одвија други корак. Холинестераза формира веома стабилан комплекс са ТЕПП, у коме је ТЕПП ковалентно везан за холинестеразу. Ово је спора реакција. Али након овог корака холинестераза је неповратно инхибирана.[6]
Временски зависна иреверзибилна инхибиција холинестеразе може се описати следећом једначином.[6]
У овој формули, Е је преостала активност ензима, Е0 је почетна активност ензима, т је временски интервал након мешања холинестеразе и ТЕПП, КI је константа дисоцијације за комплекс холинестеразе-ТЕПП (Е–ПX) и I је концентрација ТЕПП.
Механизам реакције и горња формула су такође компатибилни за друге органофосфате. Процес се одвија на исти начин.
Штавише, одређени органофосфати могу изазвати ОПИДН, одложену полинеуропатију изазвану органофосфатима. Ово је болест, коју карактерише дегенерација аксона у периферном и централном нервном систему. Ова болест се може уочити неколико недеља након контаминације органофосфатом. Верује се да на циљну естеразу неуропатије (НТЕ) утиче органофосфат који изазива болест. Међутим, нису пронађене референце које указују на то да је ТЕПП један од органофосфата који може изазвати ОПИДН.[9]
Референце уреди
- ^ „Медицатионс фор треатинг пеопле wитх дементиа” (ПДФ). Приступљено 1. 1. 2021.
- ^ а б в Енглисх, Бретт А.; Wебстер, Андреw А. (2012). „Ацетyлцхолинестерасе анд итс Инхибиторс”. Пример он тхе Аутономиц Нервоус Сyстем. Елсевиер. стр. 631—633. ИСБН 978-0-12-386525-0. дои:10.1016/б978-0-12-386525-0.00132-3.
- ^ Сетх (2009-11-18). „23”. Теxтбоок Оф Пхармацологy. Елсевиер Индиа. стр. III.87. ИСБН 978-8131211588. „Анаестхесиа: Цхолинестерасе инхибиторс аре ликелy то еxаггерате суццинyлцхолине-тyпе мусцле релаxатион дуринг анаестхесиа. 5. Генитоуринарy сyстем: Ит маy ...”
- ^ Цоловић МБ, Крстић ДЗ, Лазаревић-Пашти ТД, Бонџић АМ, Васић ВМ (мај 2013). „Ацетyлцхолинестерасе инхибиторс: пхармацологy анд тоxицологy”. Цуррент Неуропхармацологy. Бентхам Сциенце Публисхерс Лтд. 11 (3): 315—35. ПМЦ 3648782
. ПМИД 24179466. дои:10.2174/1570159x11311030006.
- ^ МцГлеенон БМ, Дyнан КБ, Пассморе АП (октобар 1999). „Ацетyлцхолинестерасе инхибиторс ин Алзхеимер'с дисеасе”. Бритисх Јоурнал оф Цлиницал Пхармацологy. 48 (4): 471—80. ПМЦ 2014378 . ПМИД 10583015. дои:10.1046/ј.1365-2125.1999.00026.x.
- ^ а б в г д ђ Цоловић МБ, Крстић ДЗ, Лазаревић-Пашти ТД, Бонџић АМ, Васић ВМ (мај 2013). „Ацетyлцхолинестерасе инхибиторс: пхармацологy анд тоxицологy”. Цуррент Неуропхармацологy. 11 (3): 315—35. ПМЦ 3648782 . ПМИД 24179466. дои:10.2174/1570159X11311030006.
- ^ а б О'Бриен, Рицхард D. (2013-10-22). Тоxиц Пхоспхорус Естерс: Цхемистрy, Метаболисм, анд Биологицал Еффецтс (на језику: енглески). Елсевиер. ИСБН 978-1-4832-7093-7.
- ^ Робертс, Степхен M.; Јамес, Роберт C.; Wиллиамс, Пхиллип L. (2014-12-08). Принциплес оф Тоxицологy: Енвиронментал анд Индустриал Апплицатионс (на језику: енглески). Јохн Wилеy & Сонс. ИСБН 978-1-118-98248-8.
- ^ Лотти M, Моретто А (2005-01-01). „Органопхоспхате-индуцед делаyед полyнеуропатхy”. Тоxицологицал Ревиеwс. 24 (1): 37—49. ПМИД 16042503. С2ЦИД 29313644. дои:10.2165/00139709-200524010-00003.
Спољашње везе уреди
- Ацетyлцхолинестерасе+инхибиторс на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Ацетyлцхолинестерасе: А горге-оус ензyме QУите Интерестинг ПДБ Струцтуре артицле ат ПДБе