Википедија

VHIM sindrom

VHIM sindrom ili WHIM syndrome (akronim VHIM) je redak urođeni poremećaj imunodeficijencije sa hroničnom necikličnom neutropenijom koji se nasleđuje kao autozomno-dominantna ili autozomno-recesivna osobina. Kliničkom slikom dominira pojava bradavica po telu, hipogamaglobulinemija,[1] mijelokateksija koštane srži koju karakteriše mijeloična hiperplazija i apoptoza.[2][3] Ova autozomno dominantna nasledna imunodeficijencija kod većine rodova uzrokovana je povećanjem mutacije funkcije (hiperaktivnost sa neuspehom regulacije) u CKSC hemokinskom receptoru 4 (CKSCR4).[4]

VHIM sindrom
SinonimiWHIM syndrome
VHIM sindrom ima autozomno dominantni obrazac nasleđivanja.
Specijalnostiimunologija
Simptominizak nivo crvenih krvnih zrnaca veći rizik od infekcija

Glavna karakteristika VHIM sindroma je imunološki nedostatak koji karakteriše ponavljajuće bakterijske i virusne infekcije. Kako su uvek pogođeni disajni putevi, tokom bolesti se javljaju sinusne infekcije, upala pluća i tonzilitis (upala krajnika).

Takođe bolesnici pate od infekcije ljudskim papiloma virusom, koji uzrokuju stvaranje bradavice, obično na rukama i nogama. Nadalje, pacijenti sa VHIM sindromom imaju visok rizik od razvoja virusnih tumora poput karcinoma grlića materice.

Serum u krvi često pokazuje nizak nivo IgG, što je poznato i kao hipogamaglobulinemija. Histologija pokazuje da koštana srž u VHIM sindromu ima prekomerne ćelije T-prethodnika. Javlja se i mijelokateksa - neutropenija,[2] koja se često predstavlja, kao posledica nepravilnog oslobađanja i zadržavanja neutrofila u koštanoj srži.[5]

Ako se bolest ne leči, može dovesti do ozbiljnih posledica.[4]

Naziv uredi

Naziv VHIM sindroma je skraćenica izvedena iz glavnih karakteristika poremećaja koji uključuju - veruke ( bradavice), hipogamaglobulinemiju, imunodeficijenciju (sa rekurentnim bakterijskim infekcijama) i mijelokateksu (apoptozu zrelih mijeloidnih ćelija u srži), ali nije ograničen samo na njih. [6][7][8][9][10][11]

Istorija uredi

Većina, ali ne svi, pacijenti sa VHIM sindroma su heterozigotni nosioci mutacija hemokinski receptor tip 4 (CKSCR4)[12] koje izazivaju delimična skraćenja karboksiterminalnog segmenta ovog receptora. Kada je veza mutacije CKSCR4 sa VHIM sindromom prvi put identifikovana 2003. godine, smatralo se da je to prvi primer ljudske bolesti posredovane disfunkcijom hemokinskog receptora.[4]

U protekle dve godine objavljene su značajne nove informacije o VHIM sindromu koje pružaju bolje razumevanje CKSCR4 signalizacije. Pored toga, bilo je nedavnih izveštaja o kliničkim problemima kod pacijenata sa VHIM sindromom, što je doprinelo boljem razumevanju i kliničkom lečenju ovog poremećaja.[4]

Etiopatogeneza uredi

 
Papiloma virus pod mikroskopom

U većini slučajeva bolest se prenosi generacije na generaciju, s tim da je distribucija po polovima uglavnom ravnomerna. (autosomno dominantno nasljeđivanje). Razne studije na blizancima pokazale su da su braća i sestre jednako usklađeni koliko i neskladni za pojavu VHIM sindroma.[5]

Prema sadašnjim saznanjima, mogući uzrok VHIM sindroma su i različiti uticaji okoline ili epigenetski činioci, ako je predisponirajući gen prisutan i kao okidač za VHIM sindrom.[5]

Stepen bolesti povezan je sa humanim papiloma virusom koji je u VHIM sindromu čak veoma nesrazmeran nivou problema koji se vide kod teških poremećaja imunodeficijencije T limfocita, kao što je teški kombinovani imuni nedostatak gde postoji veoma značajna povećana ukupna osetljivost na infekciju virusima.[13]

Genetika uredi

Specifične mutacije identifikovane kod pacijenata sa VHIM sindromom uključuju heterozigotne delecione mutacije na C-terminusu delova intracelularnog karboksi terminusa hemokinskog receptora, CKSCR4. U VHIM sindromu leukociti imaju poboljšane odgovore na SDF1, srodni ligand CKSCR4. Povećana aktivnost CKSCR4 odlaže oslobađanje zrelih neutrofila iz koštane srži što dovodi do neutropenije i starenja sa apoptozom zrelih neutrofila zadržanih u koštanoj srži.[3]

VHIM sindrom je rezultat autozomno dominantnih mutacija u genu za hemokinski receptor, CKSCR4,[14] [15]dovodi do skraćenja karboksi kraja receptora između deset i 19 ostataka. Genski mutant se nalazi na 2k21. Skraćivanje receptorskog proteina dovodi do nemogućnosti smanjenja regulacije nakon stimulacije. Dakle, receptor ostaje u aktiviranom stanju.[16]

VHIM sindrom je jedna od samo nekoliko bolesti direktno i prvenstveno uzrokovanih aberantnim hemokinom, što njegovu molekularnu biologiju čini važnom u razumevanju uloge ćelijske signalizacije i razmene.

Takođe je primećena povezanost sa G protein vezanim receptorom za kinazu 3 (GRK3).[17]

Klinička slika uredi

 
Pacijenti sa VHIM sindromom karakteriše veliki broj bradavice na rukama
 
Bolesnice sa VHIM sindromom imaju visok rizik od razvoja displazije grlića materice

Kliničku sliku VHIM sindroma karakteriše pojava brojnih bradavica na rukama, stopalima i trupu. Takođe mogu imati genitalne i analne kondilome akuminata, a kod pacijenaica značajnu displaziju grlića materice i vulve.

Lezije sluzokože često napreduju do otvorenog karcinoma.

Sve ove lezije su povezane sa infekcijom humanim papiloma virusom (HPV). Podložnost humanom papiloma virus i rezultujući stepen patologije ovog patogena je u velikoj meri van proporcije sa činjenicom da nema mnogo povećanja opšte osetljivosti na virusnu infekciju u VHIM sindromu. Štaviše, stepen bolesti povezane sa humanim papiloma virus u VHIM sindromu je čak veoma nesrazmeran nivou problema sa humanim papiloma virusom koji se vidi kod teških poremećaja imunodeficijencije T limfocita, kao što je teški kombinovani imuni nedostatak gde postoji veoma značajna povećana ukupna osetljivost na infekciju virusima. Stoga se čini da postoji jedinstven i specifičan neuspeh imunološke kontrole progresije infekcije humanim papiloma virusom u VHIM sindromu.[5][6]

Moguće je spekulisati da C-terminalne skraćene mutacije CKSCR4 u VHIM sindromu koje pojačavaju aktivnost CKSCR4/SDF1 ose domaćina u koži i sluzokoži mogu igrati ulogu u olakšavanju infekcije humanim papiloma virusom koja je štetna za odbranu domaćina.[17]

Dijagnoza uredi

Pacijenti pokazuju povećanu osetljivost na bakterijske i virusne infekcije, posebno od uobičajenog serotipa humanog papiloma virusa, što dovodi do bradavica na rukama i stopalima počevši od detinjstva.

Mijelokateksija se odnosi na zadržavanje (kateksis) neutrofila u koštanoj srži (mijelo). Pored toga, nivoi limfocita i IgG antitela (gamaglobulina) su često deficitarni

Terapija uredi

Rana agresivna dijagnostička i terapijska intervencija za svaku sumnju na infekciju je neophodna. Upale pluća su česte, a podskup pacijenata može razviti značajne bronhiektazije. Pacijenti sa opsežnim bronhiektazijama imaju koristi od saveta i lečenja od strane specijaliste za plućne bolesti, jer mnoge intervencije dizajnirane za lečenje pacijenata sa cističnom fibrozom mogu biti od koristi ovim pacijentima.

Infuzije imunoglobulina mogu smanjiti učestalost bakterijskih infekcija, a terapija faktorom koji stimuliše koloniju granulocita (G-CSF) ili GM-CSF poboljšava broj neutrofila u krvi.[18]

 
Model pleriksafora, leka koji se koristi u lečenju VHIM sindroma

Pošto je VHIM sindrom molekularna bolest koja proizilazi iz mutacija pojačanja funkcije hemokinskog receptora tip 4 ( CKSCR4), pretkliničke studije su identifikovale pleriksafor, specifičan antagonist CKSCR4, kao potencijalni mehanizam zasnovan na terapiji bolesti.[19]

Dva klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko pacijenata sa VHIM sindromom pokazala su da pleriksafor može povećati broj belih krvnih zrnaca i da je i dalje obećavajuća ciljana terapija.[20][21]

Komplikacije uredi

VHIM sindrom povezan je s nizom tegoba i komplikacija. Tipične posledice uključuju bradavice (koje mogu izazvati psihološke tegobe kod bolesnika, jer kozmetičke mrlja predstavljaju značajan emocionalni teret) i respiratorne infekcije, poput upale pluća koja ako se ne leči odmah, može izazvati ozbiljne komplikacije kao što su visoka trmperatura, groznica, dispneja (kratkoća daha) i cijanoza. U najgorem slučaju upala pluća je kobna.[5]

U kasnijim fazama bolesti, zbog oslabljenog imunološkog sistema, razvijaju se sinusitis, otitis i druge zarazne bolesti, od kojih je svaka povezana sa ozbiljnim komplikacijama.

Primena imunoglobulina može dovesti do nepoželjnih nuspojava i interakcija. Alergijske reakcije su retke kao i anafilaktički šok i teške krvnosudovne reakcije.

Kao posledica svega napred navedenog javljaju se duševne bolesti, poput socijalne anksioznosti, depresije ili kompleks inferiornosti.[5]

Prognoza uredi

Čini se da je mortalitet od infekcije u VHIM sindromu nizak kod pacijenata pod pažljivim tretmanom koji su na G-CSF, IVIG i profilaktičkim antibioticima, ali su prijavljeni smrtonosni meningitis i septikemija. Međutim, rak je značajan uzrok prerane smrtnosti kod VHIM sindroma. S obzirom na mali broj prijavljenih slučajeva VHIM sindroma u literaturi uopšte, veoma je značajno da su prijavljena dva slučaja limfoma izazvanog Epštajn Bar virusom, gde je jedan pacijent umro od ovog limfoproliferativnog poremećaja.[22][23]

Pacijenti sa VHIM sindromom i značajnim lezijama sluzokože humanim papilloma virusom i prelaznih delova kože su u veoma značajnom riziku od invazivnih destruktivnih i eventualno metastatskih karcinoma. Ovi karcinomi povezani sa humanim papilloma virusom su značajan uzrok morbiditeta i prerane smrtnosti u VHIM sindromu. Ove lezije se mogu ponavljati; a potrebna je izuzetna klinička budnost uz česte procene od strane dermatologa, a kod pacijentkinja od strane ginekologa. Mora postojati nizak prag za biopsiju svake sumnjive patologije sa potpunim hirurškim uklanjanjem bilo koje maligne ili predmaligne lezije. Dostupnost rekombinantnih proteinskih vakcina efikasnih protiv onih serotipova humanog papilloma virus odgovornih za izazivanje karcinoma sluzokože postavlja pitanje da li rana vakcinacija može pomoći u smanjenju maligniteta povezanih sa humanim papilloma virusom kod pacijenata sa VHIM sindromom. Međutim, defekt B ćelija kod ovih pacijenata može smanjiti efikasnost ili trajanje zaštite i može zahtevati periodičnu reimunizaciju. Ovo je pitanje koje treba proučiti u prospektivnom kliničkom protokolu.[24]

Izvori uredi

  1. ^ Compagno, Nicolã²; Malipiero, Giacomo; Cinetto, Francesco; Agostini, Carlo (2014). „Immunoglobulin Replacement Therapy in Secondary Hypogammaglobulinemia”. Frontiers in Immunology. 5: 626. PMC 4259107  . PMID 25538710. doi:10.3389/fimmu.2014.00626  . .
  2. ^ a b Zuelzer WW “Myelokathexis”—a new form of chronic granulocytopenia: report of a case. N Engl J Med. 1964; 270: 699-704
  3. ^ a b Gorlin RJ Gelb B Diaz GA Lofsness KG Pittelkow MR Fenyk JR WHIM syndrome, an autosomal dominant disorder: clinical, hematological, and molecular studies. Am J Med Genet. 2000; 91: 368-376
  4. ^ a b v g Kawai, Toshinao; Malech, Harry L. (5. 1. 2009). „WHIM Syndrome: Congenital Immune Deficiency Disease”. Current Opinion in Hematology. 16 (1): 20—26. ISSN 1065-6251. PMC 2673024  . PMID 19057201. doi:10.1097/MOH.0b013e32831ac557. 
  5. ^ a b v g d đ „WHIM SINDROM - UZROCI, SIMPTOMI I LIJEČENJE - BOLESTI”. hr.healthandmedicineinfo.com. Pristupljeno 2022-02-20. 
  6. ^ a b . Wetzler M, Talpaz M, Kleinerman ES, King A, Huh YO, Gutterman JU, Kurzrock R. A new familial immunodeficiency disorder characterized by severe neutropenia, a defective marrow release mechanism, and hypogammaglobulinemia. Am J Med. 1990;89:663. [PubMed] [Google Scholar]
  7. ^ Zuelzer WW. “Myelokathexis”--a New Form of Chronic Granulocytopenia. Report of a Case. N Engl J Med. 1964;270:699. [PubMed] [Google Scholar]
  8. ^ Gorlin RJ, Gelb B, Diaz GA, Lofsness KG, Pittelkow MR, Fenyk JR., Jr. WHIM syndrome, an autosomal dominant disorder: clinical, hematological, and molecular studies. Am J Med Genet. 2000;91:368. [PubMed] [Google Scholar]
  9. ^ Roland J, Murphy BJ, Ahr B, Robert-Hebmann V, Delauzun V, Nye KE, Devaux C, Biard-Piechaczyk M. Role of the intracellular domains of CXCR4 in SDF-1-mediated signaling. Blood. 2003;101:399. [PubMed] [Google Scholar]
  10. ^ Bassan R, Viero P, Minetti B, Comotti B, Barbui T. Myelokathexis: a rare form of chronic benign granulocytopenia. Br J Haematol. 1984;58:115. [PubMed] [Google Scholar]
  11. ^ O’Regan S, Newman AJ, Graham RC. ‘Myelokathexis’. Neutropenia with marrow hyperplasia. Am J Dis Child. 1977;131:655. [PubMed] [Google Scholar]
  12. ^ Frodl, Reinhard; Gierschik, Peter; Moepps, Barbara (1998). „Genomic Organization and Expression of the CXCR4 Gene in Mouse and Man: Absence of a Splice Variant Corresponding to Mouse CXCR4-B in Human Tissues”. Journal of Receptors and Signal Transduction. 18 (4–6): 321—344. PMID 9879064. doi:10.3109/10799899809047750. 
  13. ^ Chaturvedi Anil, Maura L. Gillison (4. 3. 2010). „Human Papillomavirus and Head and Neck Cancer”. Ur.: Andrew F. Olshan. Epidemiology, Pathogenesis, and Prevention of Head and Neck Cancer (1st izd.). New York: Springer. ISBN 978-1-4419-1471-2.
  14. ^ Kawai, Toshinao; Choi, Uimook; Cardwell, Lanise; Deravin, Suk See; Naumann, Nora; Whiting-Theobald, Narda L.; Linton, Gilda F.; Moon, Jaehyun; Murphy, Philip M.; Malech, Harry L. (2007). „WHIM syndrome myelokathexis reproduced in the NOD/SCID mouse xenotransplant model engrafted with healthy human stem cells transduced with C-terminus–truncated CXCR4”. Blood. 109 (1): 78—84. PMC 1785067  . PMID 16946301. doi:10.1182/blood-2006-05-025296. .
  15. ^ Hernandez, Paolo A.; Gorlin, Robert J.; Lukens, John N.; Taniuchi, Shoichiro; Bohinjec, Jože; Francois, Fleur; Klotman, Mary E.; Diaz, George A. (2003). „Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease”. Nature Genetics. 34 (1): 70—74. PMID 12692554. S2CID 25010857. doi:10.1038/ng1149. 
  16. ^ Lagane, Bernard; Chow, Ken Y. C.; Balabanian, Karl; Levoye, Angélique; Harriague, Julie; Planchenault, Thierry; Baleux, Françoise; Gunera-Saad, Nathalie; Arenzana-Seisdedos, Fernando; Bachelerie, Françoise (2008). „CXCR4 dimerization and β-arrestin–mediated signaling account for the enhanced chemotaxis to CXCL12 in WHIM syndrome”. Blood. 112 (1): 34—44. PMID 18436740. S2CID 7067287. doi:10.1182/blood-2007-07-102103. .
  17. ^ a b Balabanian, Karl; Levoye, Angélique; Klemm, Lysiane; Lagane, Bernard; Hermine, Olivier; Harriague, Julie; Baleux, Françoise; Arenzana-Seisdedos, Fernando; Bachelerie, Françoise (2008). „Leukocyte analysis from WHIM syndrome patients reveals a pivotal role for GRK3 in CXCR4 signaling”. Journal of Clinical Investigation. 118 (3): 1074—1084. PMC 2242619  . PMID 18274673. doi:10.1172/JCI33187. .
  18. ^ Wetzler, Meir; Talpaz, Moshe; Kleinerman, Eugenie S.; King, Alice; Huh, Yang O.; Gutterman, Jordan U.; Kurzrock, Razelle (1990). „A new familial immunodeficiency disorder characterized by severe neutropenia, a defective marrow release mechanism, and hypogammaglobulinemia”. The American Journal of Medicine. 89 (5): 663—672. PMID 2239986. doi:10.1016/0002-9343(90)90187-i. .
  19. ^ McDermott, David H.; Lopez, Joseph; Deng, Francis; Liu, Qian; Ojode, Teresa; Chen, Haoqian; Ulrick, Jean; Kwatemaa, Nana; Kelly, Corin; Anaya-o'Brien, Sandra; Garofalo, Mary; Marquesen, Martha; Hilligoss, Dianne; Decastro, Rosamma; Malech, Harry L.; Murphy, Philip M. (2011). „AMD3100 is a potent antagonist at CXCR4R334X, a hyperfunctional mutant chemokine receptor and cause of WHIM syndrome”. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 15 (10): 2071—2081. PMC 3071896  . PMID 21070597. doi:10.1111/j.1582-4934.2010.01210.x. 
  20. ^ McDermott, David H.; Liu, Qian; Ulrick, Jean; Kwatemaa, Nana; Anaya-o'Brien, Sandra; Penzak, Scott R.; Filho, Joao Oliveira; Priel, Debra A. Long; Kelly, Corin; Garofalo, Mary; Littel, Patricia; Marquesen, Martha M.; Hilligoss, Diane; Decastro, Rosamma; Fleisher, Thomas A.; Kuhns, Douglas B.; Malech, Harry L.; Murphy, Philip M. (2011). „The CXCR4 antagonist plerixafor corrects panleukopenia in patients with WHIM syndrome”. Blood. 118 (18): 4957—4962. PMC 3208300  . PMID 21890643. doi:10.1182/blood-2011-07-368084. 
  21. ^ Dale, David C.; Bolyard, Audrey Anna; Kelley, Merideth L.; Westrup, Ernest C.; Makaryan, Vahagn; Aprikyan, Andrew; Wood, Brent; Hsu, Frank J. (2011). „The CXCR4 antagonist plerixafor is a potential therapy for myelokathexis, WHIM syndrome”. Blood. 118 (18): 4963—4966. PMC 3673761  . PMID 21835955. doi:10.1182/blood-2011-06-360586. 
  22. ^ B-cell lymphoma in a patient with WHIM syndrome.Chae KM, Ertle JO, Tharp MD J Am Acad Dermatol. 2001 Jan; 44(1):124-8. [PubMed] [Ref list]
  23. ^ Imashuku S, Miyagawa A, Chiyonobu T, Ishida H, Yoshihara T, Teramura T, Kuriyama K, Imamura T, Hibi S, Morimoto A, Todo S Epstein-Barr virus-associated T-lymphoproliferative disease with hemophagocytic syndrome, followed by fatal intestinal B lymphoma in a young adult female with WHIM syndrome. Warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis. Ann Hematol. 2002 Aug; 81(8):470-3. [PubMed] [Ref list]
  24. ^ Kawai, Toshinao; Malech, Harry L. (2009). „Treatment and Prognosis U: WHIM Syndrome: Congenital Immune Deficiency Disease”. Current Opinion in Hematology. 16 (1): 20—26. ISSN 1065-6251. PMC 2673024  . PMID 19057201. doi:10.1097/MOH.0b013e32831ac557. 

Literatura uredi

  • Haribabu B, Richardson RM, Fisher I, Sozzani S, Peiper SC, Horuk R, Ali H, Snyderman R. Regulation of human chemokine receptors CXCR4. Ro phosphorylation in desensitization and internalization. J Biol Chem. 1997;272:28726. [PubMed] [Google Scholar]
  • Suratt BT, Petty JM, Young SK, Malcolm KC, Lieber JG, Nick JA, Gonzalo JA, Henson PM, Worthen GS. Role of the CXCR4/SDF-1 chemokine axis in circulating neutrophil homeostasis. Blood. 2004;104:565. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hendrix CW, Collier AC, Lederman MM, Schols D, Pollard RB, Brown S, Jackson JB, Coombs RW, Glesby MJ, Flexner CW, Bridger GJ, Badel K, MacFarland RT, Henson GW, Calandra G. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of AMD3100, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;37:1253. [PubMed] [Google Scholar]
  • Lagane B, Chow KY, Balabanian K, Levoye A, Harriague J, Planchenault T, Baleux F, Gunera-Saad N, Arenzana-Seisdedos F, Bachelerie F. CXCR4 dimerization and {beta}-arrestin-mediated signaling account for the enhanced chemotaxis to CXCL12 in WHIM syndrome. Blood. 2008;112:34. [PubMed] [Google Scholar]This provides detailed biochemical analysis showing that augmented responsiveness of WHIM leukocytes is in part accounted for by enhanced beta arrestin 2-dependent signaling downstream of the truncated CXCR4 receptor. They demonstrate that mutant CXCR4 spontaneously forms heterodimers with wild-type CXCR4 leading to enhanced functional interactions between beta arrestin 2 that paradoxically prolong activity rather than downregulate activity of the receptor when C-terminal regions are missing.
  • Kawai T, Choi U, Cardwell L, DeRavin SS, Naumann N, Whiting-Theobald NL, Linton GF, Moon J, Murphy PM, Malech HL. WHIM syndrome myelokathexis reproduced in the NOD/SCID mouse xenotransplant model engrafted with healthy human stem cells transduced with C-terminus-truncated CXCR4. Blood. 2007;109:78. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]This is the first time that the myelokathexis of WHIM has been reproduced in an animal model. It is a NOD/SCID mouse marrow xenograft model using a human hematopoietic stem cell xenograft forced to express the R338X mutant CXCR4. The model demonstrates both the neutopenia and excessive apoptosis of matured myeloid elements in the marrow.
  • Kawai T, Choi U, Whiting-Theobald NL, Linton GF, Brenner S, Sechler JM, Murphy PM, Malech HL. Enhanced function with decreased internalization of carboxy-terminus truncated CXCR4 responsible for WHIM syndrome. Exp Hematol. 2005;33:460. [PubMed] [Google Scholar]
  • Futahashi Y, Komano J, Urano E, Aoki T, Hamatake M, Miyauchi K, Yoshida T, Koyanagi Y, Matsuda Z, Yamamoto N. Separate elements are required for ligand-dependent and -independent internalization of metastatic potentiator CXCR4. Cancer Sci. 2007;98:373. [PubMed] [Google Scholar]

Spoljašnje veze uredi

Klasifikacija


 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=ВХИМ_синдром&oldid=27442286”