Википедија

Izlučivanje holesterola kroz crevo

Izlučivanja holesterola kroz crevo (IHC) jeste nedavno identifikovan glavni nebilijarni put izlučivanja holesterola od strane enterocita u lumen creva,[1] koji time doprinosi fekalnom izlučivanju holesterola, kako bi se uspostavila ravnotežu između izlaznih i ulaznih tokova holesterola kroz enterocite. Ovaj oblik za eliminaciju holesterola iz tela sve više se smatra potencijalnim terapeutskim ciljem za lečenje hiperholesterolemije.

Izlučivanje (isticanje) holesterola:Holesterol, koji je dospeo u jetru, preko B1 receptora (SR-B-1), pretvara se u žučne soli i eliminiše kroz gastrointestinalni trakt.

Kako je osnovni mehanizam IHC u velikoj meri nejasan, njegov doprinos uklanjanju holesterola iz tela zamagljen je suprotstavljenim procesom reapsorpcije holesterola u crevima.[2]

Opšte informacije uredi

Iako molekularni mehanizam koji leži u osnovi izlučivanja holesterola kroz crevo nije u potpunosti razjašnjen, smatra se da se izlučivanje holesterola u lumen creva uglavnom odvija preko:

  • ATP-vezujućeg nosioca,
  • apsorpcija holesterola iz creva od strane proteina
  • unosa lipoproteina plazme od strane enterocita na bazolateralnoj membrani,
  • izlučivanje holesterola preko hilomikrona u limfu.

Više studija je pokazalo je da izlučivanje holesterola doprinosi izlučivanju fekalno neutralnog sterola (FNS) kod ljudi. Izlučivanje holesterola se može izvesti biljnim sterolima, agonistima H receptora jetre, žučnim kiselinama, ezetimibom i inhibitorima proprotein konvertaze subtilizin/keksin tipa 9.[3][4]

Izlučivanja holesterola kroz crevo procenjenivano je na modelima sa poremećenom sekrecijom bilijarnog holesterola kao što je Abcg8 ili multirezistentni protein 2 kod miševa. Ova studija i druge indirektno su izračunavale izlučivanja holesterola kroz crevo oduzimanjem dijetetskog i bilijarnog (ili samo dijetetskog u slučaju poremećene bilijarne sekrecije) unosa iz fekalnog NS izlaza.[5][1] U modelima poremećene sekrecije bilijarnog holesterola, kao što je miš koji poseduje protein 2 otporan na više lekova, frakciona apsorpcija holesterola je i dalje visoka, pri čemu studije ne pokazuju smanjenje u poređenju sa VT kontrolama (∼50% apsorpcije).

Fiziologija uredi

Ateroskleroza, koja može dovesti do bolesti koronarnih arterija i cerebrovaskularnih nezgoda, čini oko 50% smrtnih slučajeva u zapadnim zemljama, a njena prevalencija raste u zemljama sa niskim i srednjim prihodima.[6][7] Etiologija ateroskleroze je složena, a faktori rizika su genetski i ekološki. Hiperholesterolemija može doprineti razvoju ateroskleroze akumulacijom holesterola iz LDL-a u zidu arterijskog krvnog suda.[7] Opcije lečenja hiperholesterolemije i ateroskleroze uključuju modifikacije načina života (npr prestanak pušenja, povećanje fizičke aktivnosti, poboljšanje kvaliteta ishrane), kao i primenom lekova usmerenih na metabolizam holesterola. Najšire propisana klasa lekova su statini koji inhibiraju sintezu holesterola u jetri. Kako statini smanjuju rizik od kardiovaskularnih bolesti samo za 15% do 37%.[8] NKako novi inhibitori proprotein konvertaze subtilsinkeksin tipa 9 pokazuju obećavajuće rezultate, ali i ograničenja,[9] potrebni su fikasniji ili dodatni tretmani za prevenciju i lečenje ateroskleroze.

Homeostaza holesterola u telu obuhvata visoko regulisanu ravnotežu između unosa holesterola, de novo sinteze i odlaganja, uglavnom putem fecesa kao neutralnih sterola (NS; holesterol i njegovi metaboliti koje proizvodi crevna mikrobiota) ili kao žučne kiseline. Žučne kiseline se sintetišu iz holesterola u jetri, izlučuju u žuč i pretežno se skladište u žučnoj kesi. Nakon obroka i pražnjenja žučne kese, žučne kiseline se izlučuju putem žuči u dvanaestopalaćno crevo (duodenum), gde pomažu u apsorpciji masti, holesterola i vitamina rastvorljivih u mastima. U fiziološkim uslovima, oko 95% crevnih žučnih kiselina reapsorbuje se u svakom ciklusu, uglavnom ilealnim enterocitima preko apikalnog natrijum-zavisnog transportera žučne kiseline (ASBT; SLC10A2), i transportuje se nazad u jetru. Ovaj mehanizam enterohepatične cirkulacije je strogo regulisan žučnim kiselinama-aktiviranim nuklearnim farnezoidnim H-receptorom (FXR) i u jetri i u crevima.[10]

 
Prikaz metabolizma holesterola u enterocitima

Indukovanje fekalne ekskrecije i NS i žučnih kiselina je korišćeno kao strategija za snižavanje nivoa holesterola u plazmi. Blokiranje apsorpcije holesterola inhibicijom glavnog crevnog transportera holesterola Nimann-Pik C1-vezom 1 (NPC1L1) povećava izlučivanje fekalnog holesterola i ekspresiju jetrenih LDL-receptora i koristi se kao pomoćna terapija statinima za dalje smanjenje nivoa LDL-holesterola u plazmi (LDL-holesterola) i poboljšanje kardiovaskularneog ishoda.[11] Povećanje izlučivanja holesterola iz tela takođe se može postići ciljanjem homeostaze žučnih kiselina. Sekvestranti žučnih kiselina vezuju žučne kiseline unutar lumena creva, sprečavajući na taj način njihovu reapsorpciju, što na kraju dovodi do povećanog izlučivanja žučne kiseline u fecesu i kompenzacionog povećanja sinteze žučne kiseline iz holesterola.[12] Pokazalo se da sekvestranti žučne kiseline efikasno snižavaju nivoe LDL-C u plazmi kod životinjskih modela kao i kod ljudi.[13] ASBT inhibicija deluje preko sličnog mehanizma i takođe se pokazalo da smanjuje hiperholesterolemiju i aterosklerozu na nekoliko životinjskih modela.[14][15] Inhibicija ASBT smanjuje reapsorpciju žučne kiseline, kao i sekvestranti žučne kiseline, ovo povećava njihovu fekalnu ekskreciju, što se nadoknađuje povećanom sintezom u jetri iz holesterola. Prekid enterohepatične cirkulacije inhibicijom ASBT smanjuje zbir žučne kiseline (ili ukupnu količinu žučne kiseline prisutnih u enterohepatičnoj cirkulaciji) jer indukcija sinteze ne može u potpunosti da nadoknadi povećani gubitak fekalijama. Ovo dovodi do smanjene dostupnosti žučnih kiselina u lumenu creva za solubilizaciju holesterola, čime se smanjuje crevna apsorpcija holesterola.[16] Stoga, za razliku od ezetimiba, koji direktno inhibira crevnu apsorpciju holesterola, inaktivacija ASBT indirektno smanjuje apsorpciju holesterola kroz smanjenjen nivo žučnih kiselina.

Značaj uredi

Iz svega napred iznetog utvrđeno je da izlučivanja holesterola kroz crevo značajno doprinosi i izlučivanju i fekalno neutralnog sterola kod ljudi, nezavisno od bilijarnog puta izlučivanja. Jasno je i da manipulacija aktivnošću direktnog crevnog lučenja holesterola pruža veoma atraktivan put za povećanje brzine obrnutog transporta holesterola. I dok kod miševa, crevna sekrecija holesterola igra značajniju ulogu u izlučivanju holesterola nego hepatobilijarna sekrecija, ljudi luče oko 1 gram neutralnih sterola dnevno. Unos holesterola ishranom je oko 400 mg, a izlučivanje bilijarnog holesterola iznosi 1.000 mg. Procenjeno je da je apsorpcija holesterola oko 50%. Dakle, prosečna direktna crevna sekrecija kod ljudi može se proceniti na oko 300 mg/dan na 70 kg telesne težine, što je oko jedne trećine količine izlučene u žuč. Iako je relativni doprinos direktnog lučenja holesterola u crevima očigledno manji kod ljudi nego kod miševa, veličina ovog fluksa je i dalje značajna i aktivacija ovog puta se čini atraktivnim pristupom za lečenje/prevenciju aterosklerotskih bolesti. U tom smislu znanje o osnovnim ćelijskim mehanizmima izlučivanja holesterola se proširuje kroz in vivo i in vitro studije na miševima i ljudima. Tako se došlo do zaključka da bi izlučivanje holesterola kroz crevo mogao biti zanimljiv terapeutski cilj za povećanjn nivo uklanjenog holesterola iz organizma preko fekalija ili izmeta.[17]

Iako su dostupne višestruke terapijske opcije, u ovoj oblesti i dalje su potrebne nove studije koje bi pokazale kliničku korist od ovog oblika eleminacije holesterola u terapijske svrhe.

Vidi još uredi

Izvori uredi

  1. ^ a b Reeskamp, Laurens F.; Meessen, Emma C. E.; Groen, Albert K. (2018). „Transintestinal cholesterol excretion in humans”. Current Opinion in Lipidology. 29 (1): 10—17. ISSN 1473-6535. PMID 29189433. doi:10.1097/MOL.0000000000000473. 
  2. ^ van de Peppel, Ivo P.; Bertolini, Anna; van Dijk, Theo H.; Groen, Albert K.; Jonker, Johan W.; Verkade, Henkjan J. (2019-09-01). „Efficient reabsorption of transintestinally excreted cholesterol is a strong determinant for cholesterol disposal in mice[S]”. Journal of Lipid Research. 60 (9): 1562—1572. ISSN 0022-2275. doi:10.1194/jlr.M094607. 
  3. ^ van der Velde, Astrid E.; Vrins, Carlos L.J.; van den Oever, Karin; Kunne, Cindy; Oude Elferink, Ronald P.J.; Kuipers, Folkert; Groen, Albert K. (2007). „Direct Intestinal Cholesterol Secretion Contributes Significantly to Total Fecal Neutral Sterol Excretion in Mice”. Gastroenterology. 133 (3): 967—975. ISSN 0016-5085. doi:10.1053/j.gastro.2007.06.019. 
  4. ^ van der Velde, Astrid E.; Vrins, Carlos L. J.; van den Oever, Karin; Seemann, Ingar; Oude Elferink, Ronald P. J.; van Eck, Miranda; Kuipers, Folkert; Groen, Albert K. (2008). „Regulation of direct transintestinal cholesterol excretion in mice”. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (1): G203—G208. ISSN 0193-1857. doi:10.1152/ajpgi.90231.2008. 
  5. ^ de Boer, Jan Freark; Kuipers, Folkert; Groen, Albert K. (2018). „Cholesterol Transport Revisited: A New Turbo Mechanism to Drive Cholesterol Excretion”. Trends in Endocrinology & Metabolism. 29 (2): 123—133. ISSN 1043-2760. doi:10.1016/j.tem.2017.11.006. 
  6. ^ Gersh, B. J.; Sliwa, K.; Mayosi, B. M.; Yusuf, S. (2010-02-22). „Novel therapeutic concepts * The epidemic of cardiovascular disease in the developing world: global implications”. European Heart Journal. 31 (6): 642—648. ISSN 0195-668X. doi:10.1093/eurheartj/ehq030. 
  7. ^ a b Lusis, Aldons J. (2000). „Atherosclerosis”. Nature. 407 (6801): 233—241. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/35025203. 
  8. ^ Ahn, Chang Ho; Choi, Sung Hee (2015). „New Drugs for Treating Dyslipidemia: Beyond Statins”. Diabetes & Metabolism Journal. 39 (2): 87. ISSN 2233-6079. doi:10.4093/dmj.2015.39.2.87. 
  9. ^ Chaudhary, Rahul; Garg, Jalaj; Shah, Neeraj; Sumner, Andrew (2017). „PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy”. World Journal of Cardiology. 9 (2): 76. ISSN 1949-8462. doi:10.4330/wjc.v9.i2.76. 
  10. ^ Matsubara, Tsutomu; Li, Fei; Gonzalez, Frank J. (2013). „FXR signaling in the enterohepatic system”. Molecular and Cellular Endocrinology. 368 (1-2): 17—29. ISSN 0303-7207. doi:10.1016/j.mce.2012.05.004. 
  11. ^ Cannon, Christopher P.; Blazing, Michael A.; Giugliano, Robert P.; McCagg, Amy; White, Jennifer A.; Theroux, Pierre; Darius, Harald; Lewis, Basil S.; Ophuis, Ton Oude (2015-06-18). „Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes”. New England Journal of Medicine. 372 (25): 2387—2397. ISSN 0028-4793. doi:10.1056/nejmoa1410489. 
  12. ^ Einarsson, K.; Ericsson, S.; Ewerth, S.; Reihnér, E.; Rudling, M.; Ståhlberg, D.; Angelin, B. (1991). „Bile acid sequestrants: mechanisms of action on bile acid and cholesterol metabolism”. European Journal of Clinical Pharmacology. 40 (S1): S53—S58. ISSN 0031-6970. doi:10.1007/bf03216291. 
  13. ^ Mazidi, Mohsen; Rezaie, Peyman; Karimi, Ehsan; Kengne, Andre Pascal (2017). „The effects of bile acid sequestrants on lipid profile and blood glucose concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials”. International Journal of Cardiology. 227: 850—857. ISSN 0167-5273. doi:10.1016/j.ijcard.2016.10.011. 
  14. ^ Lan, Tian; Haywood, Jamie; Dawson, Paul A. (2013). „Inhibition of ileal apical but not basolateral bile acid transport reduces atherosclerosis in apoE−/− mice”. Atherosclerosis. 229 (2): 374—380. ISSN 0021-9150. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.05.017. 
  15. ^ West, Kristy L; Zern, Tosca L; Butteiger, Dustie N; Keller, Bradley T; Fernandez, Maria Luz (2003). „SC-435, an ileal apical sodium co-dependent bile acid transporter (ASBT) inhibitor lowers plasma cholesterol and reduces atherosclerosis in guinea pigs”. Atherosclerosis. 171 (2): 201—210. ISSN 0021-9150. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2003.08.019. 
  16. ^ Dawson, Paul A.; Haywood, Jamie; Craddock, Ann L.; Wilson, Martha; Tietjen, Mary; Kluckman, Kimberly; Maeda, Nobuyo; Parks, John S. (2003). „Targeted Deletion of the Ileal Bile Acid Transporter Eliminates Enterohepatic Cycling of Bile Acids in Mice”. Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 33920—33927. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.m306370200. 
  17. ^ Stieger, Bruno (2017-06-09). „Faculty Opinions recommendation of Intestinal farnesoid X receptor controls transintestinal cholesterol excretion in mice.”. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature. Pristupljeno 2023-11-21. 

Spoljašnje veze uredi

 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Излучивање_холестерола_кроз_црево&oldid=27442809”