Википедија

Put poliola

Put poliola, sorbitol - aldoza reduktaza put, jedan je od metaboličkih procesa koji višak glukoze razlaže na sorbitol koji se zatim konvertuje u fruktozu. Ovaj put jedan je od najznačajnijih mehanizama, koji se sve više istražuje, jer treba da objasni, makar delimično, ćelijsku toksičnost u dijabetesnoj hiperglikemiji. Put poliola najčešeće se aktivira kod šećerne bolesti, i odgovoran je za brojne komplikacije, kao što su mikrovaskularna oštećenja mrežnjače (dijabetesna retinopatija), bubrega (dijabetesna nefropatija) i nerava (nerava).[1]

Kako sorbitol ne može da prođe kroz ćelijsku membranu on se akumulira i proizvodi „osmotski stres“ u ćelijama izvlačenjem vode u insulin-nezavisnim tkivima.

Mahanizam uredi

Za normalnu funkciju ćelijama je potrebna energija koju one stvaraju iz glukoze u fiziološkim procesima optimalne glikoregulacije. Međutim, u uslovima hiperglikemije višak glukoza koju ćelije na mogu iskoristiti ulaze u metabolizam preko puta poliol u kome ga reduktaza aldoze pretvaraju u sorbitol, da bi zatim sorbitol dehidrogenaza oksidisala sorbitol u fruktozu, uz pomoć poliol dehidrogenaze (NADH) u nikotinamid adenin nukleotid (NAD+). Heksokinaza može da vrati molekule glukoze na put glikolize fosforilacijom fruktozu i formiranjem fruktoza 6-fosfata. Međutim, kod neadekvatno kontrolisanih bolesnika sa šećernom bolešću, koji imaju konstantno visok nivo glukoze u krvi - koji je viši nego što put glikolize može da obradi - nastaje suprotna reakcija čiji je krajnji bilans favorizovanje proizvodnje sorbitola.[2]

 
Metabolički put poliola jedan je od ključnih činilaca u šećernoj bolesti, čijom se blokadom upotrebom inhibitor aldoza reduktaze u terapiji može usporiti napredovanje, ili čak sprečiti, mnoge dijabetesom izazvane komplikacije.[3]

Aktivnost puta poliola može takođe da doprinese iscrpljivanju NAD(+) u intracelularnoj hiperglikemiji, prenosom ekvivalente redukcije iz pentozafosfatnog puta (AR katalizovanom oksidacijom NADH) u Embden-Meyerhof put (redukcijom NAD(+) na NADH, uz pomoć katalizatora sorbitol dehidrogenaze).[4]

Unutarćelijska potrošnja NADPH takođe dovodi do smanjene sinteze NO•, pošto je NADPH kofaktor NO u procesu koji sintetiše azot monoksid iz L-arginina. U takvim uslovima metabolizam NO• može biti prekomeran što rezultuje proizvodnjom superoksidnih anjona zbog visoke intracelularne koncentracije glukoze. Superoksid anjon uključen je fiziološku inaktivacijju NO•, u kojoj se generiše peroksinitrit (ONNO•) koji je veoma jak oksidant, i pretvara NO2 u OH•.[5] Veruje se, da će se NO• u tom procesu vezati za proteine endotelijuma (npr., kolagen) koji sadrži AGE, i na taj način njihovo širenja u glatkim mišićnim ćelijama postaje ograničeno.[6] Tako, povećan nivo intracelularnih koncentracije glukoze rezultuje poremećajima u metabolizmu NO•, koji mogu dovesti do vaskularnih komplikacija u DM.

Patofiziologija uredi

U šećernoj bolesti put poliola (sorbitol-aldoza reduktaza put), postaje aktivan dejstvom visokih nivoa glukoze u orgaanizmu. Put poliola, je zapravo jedan od metaboličkih procesa koji višak glukoze razlaže na sorbitol koji se zatim konvertuje u fruktozu. Brojne studija pokazale su da se nivo glukoze u enormno visokim koncentracijama u šećernoj bolesti, pre svega, metaboliše preko puta poliola koji može dovesti do viška sorbitola i manjka glutationa i posledično rezultuje ranznim vaskularnim komplikacijama u mrežnjači zbog ograničenog rastezanja glatkih mišićnih ćelija, usled gubitaka vaskularnih pericita i zadebljanje bazalne membrane.[7]

Ceo mehanizam puta poliola postaje aktivan nakon što visok unutarćelijski nivo glukoze može zasititi normalane puteve u metabolizmu glukoze, tako da preostala glukoza nakon podmirenja svih potrebnih metaboličkih procesa u organizmu, ostaje u višku. Tako stvoreni višak glukoze, može dospeti u do tada neaktivan aldoza reduktaza put ili put poliola. Na tom put aldoza reduktaza pretvara glukozu u sorbitol koristeći u tom procesu nikotin amid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) kao kofaktor. Sorbitol se u tom procesu dalje oksidira do fruktoze preko sorbitol dehidrogenaze sa NAD(+) kao kofaktorom. Kao što vidimo NADPH je neophodan za aktivnost aldoza reduktaze. Stoga, inteziviranje puta poliola dovodi do povećane potrošnje NADPH.[8] Antioksidativni enzimi kao što su glutation reduktaze koja regeneriše redukovani glutation takođe zahteva NADRN. U skladu sa ovim promenama, povećan je utrošak ovog kofaktora što dovodi do niže aktivnosti glutation reduktaze, što umanjuje intracelularnu koncentraciju redukovanog glutationa, dovodi do redoks-neravnoteže i indukcije okidantivni stres.[9][5][6]

Takođe i hiperprodukcija NADPH i povećanje odnosa sa NADH/NAD dovodi do promenea u sastavu enzima i doprinose formiranju reaktivnih metabolita koji mogu dovesti do ćelijske disfunkcije i oštećenja, koje naknadno mogu izazvati disfunkciju i eventualne gubitke pericita,[10][11][12][13][14] i zadebljanja bazalne membrane.[a][15]

Napomene uredi

  1. ^ Najnovija istraživanja pokazala su da se upotrebom inhibitor aldoza reduktaze u terapiji može smanjiti formiranje sorbitola i na taj način usporiti napredovanje, ili čak sprečiti, dijabetesna retinopatija.[3]

Izvori uredi

  1. ^ Forbes, JM; Coughlan MT, Cooper ME (2008). „Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes”. Diabetes. 57 (6): 1446—1454. PMID 18511445. doi:10.2337/db08-0057. 
  2. ^ Gabbay KH (1973). „The sorbitol pathway and the complications of diabetes”. N Engl J Med. 288: 831—836. .
  3. ^ a b Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. In: Ryan SJ, Schachat AP, eds. Retina, Vol. 2, Medical Retina. St. Louis: Mosby; 2001:1259–1294.
  4. ^ Bailey, J.P., Renz, C. and McGuinness, E.T. (1981). Sorbitol dehydrogenase from horse liver: purification, characterization and comparative properties. Comp. Biochem. Physiol. 69B: 909-914.
  5. ^ a b Tesfamariam B (1994). „Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction”. Free Radic Biol Med. 16: 383—91. .
  6. ^ a b Greene DA, Stevens MJ. The sorbitol-osmotic and sor- bitol redox hypotheses. In: Le Roith D, Taylor SI, Olef- sky JM, eds. Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lippincott- -Raven Publishers 1996.
  7. ^ Lorenzi M (2007). „The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive and resilient”. Exp Diabetes Res. 2007: 61038. . (. PMID 18224243.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć)).
  8. ^ Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. 340  115–26.
  9. ^ Lee AY, Chung SS (1999). „Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract”. Faseb J. 13: 23—30. .
  10. ^ Mizutani M, Kern TS, Lorenzi M (1996). „Accelerated death of retinal microvascular cells in human and experimental diabetic retinopathy.”. J Clin Inves. 97: 2883—2890. .
  11. ^ Kern TS, Engerman RL (1981). „Distribution of aldose reductase i 5. n ocular tissue”. Exp Eye Res. 33: 175—182. .
  12. ^ Tilton RG, Hoffmann PL, Kilo C, Williamson JR (1981). „Pericyte degeneration and basement membrane thickening in skeletal muscle capillaries of human diabetics”. Diabetes. 30: 326—334. .
  13. ^ Sorbinil Retinopathy Trail Research Group (1990). „A randomized trial of sorbinil, an aldose reductase inhibitor, in diabetic retinopathy”. Arch Ophthalmol. 108: 1234—1244. .
  14. ^ Buzney SM, Frank RN, Varma SD; et al. (1977). „Aldose reductase in retinal mural cells”. Invest Ophthal Visual Sci. 16: 392—396. .
  15. ^ Kinoshita JH (1986). „Aldose reductase in the diabetic eye. XLIII Edward Jackson memorial lecture”. Am J Ophthal. 102: 685—692. .

Literatura uredi

 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Пут_полиола&oldid=27837733”