ВХИМ синдром или WHIM syndrome (акроним ВХИМ) је редак урођени поремећај имунодефицијенције са хроничном нецикличном неутропенијом који се наслеђује као аутозомно-доминантна или аутозомно-рецесивна особина. Клиничком сликом доминира појава брадавица по телу, хипогамаглобулинемија,[1] мијелокатексија коштане сржи коју карактерише мијелоична хиперплазија и апоптоза.[2][3] Ова аутозомно доминантна наследна имунодефицијенција код већине родова узрокована је повећањем мутације функције (хиперактивност са неуспехом регулације) у ЦКСЦ хемокинском рецептору 4 (ЦКСЦР4).[4]

ВХИМ синдром
СинонимиWHIM syndrome
ВХИМ синдром има аутозомно доминантни образац наслеђивања.
Специјалностиimunologija
Симптоминизак ниво црвених крвних зрнаца већи ризик од инфекција

Главна карактеристика ВХИМ синдрома је имунолошки недостатак који карактерише понављајуће бактеријске и вирусне инфекције. Како су увек погођени дисајни путеви, током болести се јављају синусне инфекције, упала плућа и тонзилитис (упала крајника).

Такође болесници пате од инфекције људским папилома вирусом, који узрокују стварање брадавице, обично на рукама и ногама. Надаље, пацијенти са ВХИМ синдромом имају висок ризик од развоја вирусних тумора попут карцинома грлића материце.

Серум у крви често показује низак ниво ИгГ, што је познато и као хипогамаглобулинемија. Хистологија показује да коштана срж у ВХИМ синдрому има прекомерне ћелије Т-претходника. Јавља се и мијелокатекса - неутропенија,[2] која се често представља, као последица неправилног ослобађања и задржавања неутрофила у коштаној сржи.[5]

Ако се болест не лечи, може довести до озбиљних последица.[4]

Назив уреди

Назив ВХИМ синдрома је скраћеница изведена из главних карактеристика поремећаја који укључују - веруке ( брадавице), хипогамаглобулинемију, имунодефицијенцију (са рекурентним бактеријским инфекцијама) и мијелокатексу (апоптозу зрелих мијелоидних ћелија у сржи), али није ограничен само на њих. [6][7][8][9][10][11]

Историја уреди

Већина, али не сви, пацијенти са ВХИМ синдрома су хетерозиготни носиоци мутација хемокински рецептор тип 4 (ЦКСЦР4)[12] које изазивају делимична скраћења карбокситерминалног сегмента овог рецептора. Када је веза мутације ЦКСЦР4 са ВХИМ синдромом први пут идентификована 2003. године, сматрало се да је то први пример људске болести посредоване дисфункцијом хемокинског рецептора.[4]

У протекле две године објављене су значајне нове информације о ВХИМ синдрому које пружају боље разумевање ЦКСЦР4 сигнализације. Поред тога, било је недавних извештаја о клиничким проблемима код пацијената са ВХИМ синдромом, што је допринело бољем разумевању и клиничком лечењу овог поремећаја.[4]

Етиопатогенеза уреди

 
Папилома вирус под микроскопом

У већини случајева болест се преноси генерације на генерацију, с тим да је дистрибуција по половима углавном равномерна. (аутосомно доминантно насљеђивање). Разне студије на близанцима показале су да су браћа и сестре једнако усклађени колико и нескладни за појаву ВХИМ синдрома.[5]

Према садашњим сазнањима, могући узрок ВХИМ синдрома су и различити утицаји околине или епигенетски чиниоци, ако је предиспонирајући ген присутан и као окидач за ВХИМ синдром.[5]

Степен болести повезан је са хуманим папилома вирусом који је у ВХИМ синдрому чак веома несразмеран нивоу проблема који се виде код тешких поремећаја имунодефицијенције Т лимфоцита, као што је тешки комбиновани имуни недостатак где постоји веома значајна повећана укупна осетљивост на инфекцију вирусима.[13]

Генетика уреди

Специфичне мутације идентификоване код пацијената са ВХИМ синдромом укључују хетерозиготне делеционе мутације на Ц-терминусу делова интрацелуларног карбокси терминуса хемокинског рецептора, ЦКСЦР4. У ВХИМ синдрому леукоцити имају побољшане одговоре на СДФ1, сродни лиганд ЦКСЦР4. Повећана активност ЦКСЦР4 одлаже ослобађање зрелих неутрофила из коштане сржи што доводи до неутропеније и старења са апоптозом зрелих неутрофила задржаних у коштаној сржи.[3]

ВХИМ синдром је резултат аутозомно доминантних мутација у гену за хемокински рецептор, ЦКСЦР4,[14] [15]доводи до скраћења карбокси краја рецептора између десет и 19 остатака. Генски мутант се налази на 2к21. Скраћивање рецепторског протеина доводи до немогућности смањења регулације након стимулације. Дакле, рецептор остаје у активираном стању.[16]

ВХИМ синдром је једна од само неколико болести директно и првенствено узрокованих аберантним хемокином, што његову молекуларну биологију чини важном у разумевању улоге ћелијске сигнализације и размене.

Такође је примећена повезаност са Г протеин везаним рецептором за киназу 3 (ГРК3).[17]

Клиничка слика уреди

 
Пацијенти са ВХИМ синдромом карактерише велики број брадавице на рукама
 
Болеснице са ВХИМ синдромом имају висок ризик од развоја дисплазије грлића материце

Клиничку слику ВХИМ синдрома карактерише појава бројних брадавица на рукама, стопалима и трупу. Такође могу имати гениталне и аналне кондиломе акумината, а код пацијенаица значајну дисплазију грлића материце и вулве.

Лезије слузокоже често напредују до отвореног карцинома.

Све ове лезије су повезане са инфекцијом хуманим папилома вирусом (ХПВ). Подложност хуманом папилома вирус и резултујући степен патологије овог патогена је у великој мери ван пропорције са чињеницом да нема много повећања опште осетљивости на вирусну инфекцију у ВХИМ синдрому. Штавише, степен болести повезане са хуманим папилома вирус у ВХИМ синдрому је чак веома несразмеран нивоу проблема са хуманим папилома вирусом који се види код тешких поремећаја имунодефицијенције Т лимфоцита, као што је тешки комбиновани имуни недостатак где постоји веома значајна повећана укупна осетљивост на инфекцију вирусима. Стога се чини да постоји јединствен и специфичан неуспех имунолошке контроле прогресије инфекције хуманим папилома вирусом у ВХИМ синдрому.[5][6]

Могуће је спекулисати да Ц-терминалне скраћене мутације ЦКСЦР4 у ВХИМ синдрому које појачавају активност ЦКСЦР4/СДФ1 осе домаћина у кожи и слузокожи могу играти улогу у олакшавању инфекције хуманим папилома вирусом која је штетна за одбрану домаћина.[17]

Дијагноза уреди

Пацијенти показују повећану осетљивост на бактеријске и вирусне инфекције, посебно од уобичајеног серотипа хуманог папилома вируса, што доводи до брадавица на рукама и стопалима почевши од детињства.

Мијелокатексија се односи на задржавање (катексис) неутрофила у коштаној сржи (мијело). Поред тога, нивои лимфоцита и ИгГ антитела (гамаглобулина) су често дефицитарни

Терапија уреди

Рана агресивна дијагностичка и терапијска интервенција за сваку сумњу на инфекцију је неопходна. Упале плућа су честе, а подскуп пацијената може развити значајне бронхиектазије. Пацијенти са опсежним бронхиектазијама имају користи од савета и лечења од стране специјалисте за плућне болести, јер многе интервенције дизајниране за лечење пацијената са цистичном фиброзом могу бити од користи овим пацијентима.

Инфузије имуноглобулина могу смањити учесталост бактеријских инфекција, а терапија фактором који стимулише колонију гранулоцита (Г-ЦСФ) или ГМ-ЦСФ побољшава број неутрофила у крви.[18]

 
Модел плериксафора, лека који се користи у лечењу ВХИМ синдрома

Пошто је ВХИМ синдром молекуларна болест која произилази из мутација појачања функције хемокинског рецептора тип 4 ( ЦКСЦР4), претклиничке студије су идентификовале плериксафор, специфичан антагонист ЦКСЦР4, као потенцијални механизам заснован на терапији болести.[19]

Два клиничка испитивања која су укључивала неколико пацијената са ВХИМ синдромом показала су да плериксафор може повећати број белих крвних зрнаца и да је и даље обећавајућа циљана терапија.[20][21]

Компликације уреди

ВХИМ синдром повезан је с низом тегоба и компликација. Типичне последице укључују брадавице (које могу изазвати психолошке тегобе код болесника, јер козметичке мрља представљају значајан емоционални терет) и респираторне инфекције, попут упале плућа која ако се не лечи одмах, може изазвати озбиљне компликације као што су висока трмпература, грозница, диспнеја (краткоћа даха) и цијаноза. У најгорем случају упала плућа је кобна.[5]

У каснијим фазама болести, због ослабљеног имунолошког система, развијају се синуситис, отитис и друге заразне болести, од којих је свака повезана са озбиљним компликацијама.

Примена имуноглобулина може довести до непожељних нуспојава и интеракција. Алергијске реакције су ретке као и анафилактички шок и тешке крвносудовне реакције.

Као последица свега напред наведеног јављају се душевне болести, попут социјалне анксиозности, депресије или комплекс инфериорности.[5]

Прогноза уреди

Чини се да је морталитет од инфекције у ВХИМ синдрому низак код пацијената под пажљивим третманом који су на Г-ЦСФ, ИВИГ и профилактичким антибиотицима, али су пријављени смртоносни менингитис и септикемија. Међутим, рак је значајан узрок преране смртности код ВХИМ синдрома. С обзиром на мали број пријављених случајева ВХИМ синдрома у литератури уопште, веома је значајно да су пријављена два случаја лимфома изазваног Епштајн Бар вирусом, где је један пацијент умро од овог лимфопролиферативног поремећаја.[22][23]

Пацијенти са ВХИМ синдромом и значајним лезијама слузокоже хуманим папиллома вирусом и прелазних делова коже су у веома значајном ризику од инвазивних деструктивних и евентуално метастатских карцинома. Ови карциноми повезани са хуманим папиллома вирусом су значајан узрок морбидитета и преране смртности у ВХИМ синдрому. Ове лезије се могу понављати; а потребна је изузетна клиничка будност уз честе процене од стране дерматолога, а код пацијенткиња од стране гинеколога. Мора постојати низак праг за биопсију сваке сумњиве патологије са потпуним хируршким уклањањем било које малигне или предмалигне лезије. Доступност рекомбинантних протеинских вакцина ефикасних против оних серотипова хуманог папиллома вирус одговорних за изазивање карцинома слузокоже поставља питање да ли рана вакцинација може помоћи у смањењу малигнитета повезаних са хуманим папиллома вирусом код пацијената са ВХИМ синдромом. Међутим, дефект Б ћелија код ових пацијената може смањити ефикасност или трајање заштите и може захтевати периодичну реимунизацију. Ово је питање које треба проучити у проспективном клиничком протоколу.[24]

Извори уреди

  1. ^ Compagno, Nicolã²; Malipiero, Giacomo; Cinetto, Francesco; Agostini, Carlo (2014). „Immunoglobulin Replacement Therapy in Secondary Hypogammaglobulinemia”. Frontiers in Immunology. 5: 626. PMC 4259107 . PMID 25538710. doi:10.3389/fimmu.2014.00626 . .
  2. ^ а б Zuelzer WW “Myelokathexis”—a new form of chronic granulocytopenia: report of a case. N Engl J Med. 1964; 270: 699-704
  3. ^ а б Gorlin RJ Gelb B Diaz GA Lofsness KG Pittelkow MR Fenyk JR WHIM syndrome, an autosomal dominant disorder: clinical, hematological, and molecular studies. Am J Med Genet. 2000; 91: 368-376
  4. ^ а б в г Kawai, Toshinao; Malech, Harry L. (5. 1. 2009). „WHIM Syndrome: Congenital Immune Deficiency Disease”. Current Opinion in Hematology. 16 (1): 20—26. ISSN 1065-6251. PMC 2673024 . PMID 19057201. doi:10.1097/MOH.0b013e32831ac557. 
  5. ^ а б в г д ђ „WHIM SINDROM - UZROCI, SIMPTOMI I LIJEČENJE - BOLESTI”. hr.healthandmedicineinfo.com. Приступљено 2022-02-20. 
  6. ^ а б . Wetzler M, Talpaz M, Kleinerman ES, King A, Huh YO, Gutterman JU, Kurzrock R. A new familial immunodeficiency disorder characterized by severe neutropenia, a defective marrow release mechanism, and hypogammaglobulinemia. Am J Med. 1990;89:663. [PubMed] [Google Scholar]
  7. ^ Zuelzer WW. “Myelokathexis”--a New Form of Chronic Granulocytopenia. Report of a Case. N Engl J Med. 1964;270:699. [PubMed] [Google Scholar]
  8. ^ Gorlin RJ, Gelb B, Diaz GA, Lofsness KG, Pittelkow MR, Fenyk JR., Jr. WHIM syndrome, an autosomal dominant disorder: clinical, hematological, and molecular studies. Am J Med Genet. 2000;91:368. [PubMed] [Google Scholar]
  9. ^ Roland J, Murphy BJ, Ahr B, Robert-Hebmann V, Delauzun V, Nye KE, Devaux C, Biard-Piechaczyk M. Role of the intracellular domains of CXCR4 in SDF-1-mediated signaling. Blood. 2003;101:399. [PubMed] [Google Scholar]
  10. ^ Bassan R, Viero P, Minetti B, Comotti B, Barbui T. Myelokathexis: a rare form of chronic benign granulocytopenia. Br J Haematol. 1984;58:115. [PubMed] [Google Scholar]
  11. ^ O’Regan S, Newman AJ, Graham RC. ‘Myelokathexis’. Neutropenia with marrow hyperplasia. Am J Dis Child. 1977;131:655. [PubMed] [Google Scholar]
  12. ^ Frodl, Reinhard; Gierschik, Peter; Moepps, Barbara (1998). „Genomic Organization and Expression of the CXCR4 Gene in Mouse and Man: Absence of a Splice Variant Corresponding to Mouse CXCR4-B in Human Tissues”. Journal of Receptors and Signal Transduction. 18 (4–6): 321—344. PMID 9879064. doi:10.3109/10799899809047750. 
  13. ^ Chaturvedi Anil, Maura L. Gillison (4. 3. 2010). „Human Papillomavirus and Head and Neck Cancer”. Ур.: Andrew F. Olshan. Epidemiology, Pathogenesis, and Prevention of Head and Neck Cancer (1st изд.). New York: Springer. ISBN 978-1-4419-1471-2.
  14. ^ Kawai, Toshinao; Choi, Uimook; Cardwell, Lanise; Deravin, Suk See; Naumann, Nora; Whiting-Theobald, Narda L.; Linton, Gilda F.; Moon, Jaehyun; Murphy, Philip M.; Malech, Harry L. (2007). „WHIM syndrome myelokathexis reproduced in the NOD/SCID mouse xenotransplant model engrafted with healthy human stem cells transduced with C-terminus–truncated CXCR4”. Blood. 109 (1): 78—84. PMC 1785067 . PMID 16946301. doi:10.1182/blood-2006-05-025296. .
  15. ^ Hernandez, Paolo A.; Gorlin, Robert J.; Lukens, John N.; Taniuchi, Shoichiro; Bohinjec, Jože; Francois, Fleur; Klotman, Mary E.; Diaz, George A. (2003). „Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease”. Nature Genetics. 34 (1): 70—74. PMID 12692554. S2CID 25010857. doi:10.1038/ng1149. 
  16. ^ Lagane, Bernard; Chow, Ken Y. C.; Balabanian, Karl; Levoye, Angélique; Harriague, Julie; Planchenault, Thierry; Baleux, Françoise; Gunera-Saad, Nathalie; Arenzana-Seisdedos, Fernando; Bachelerie, Françoise (2008). „CXCR4 dimerization and β-arrestin–mediated signaling account for the enhanced chemotaxis to CXCL12 in WHIM syndrome”. Blood. 112 (1): 34—44. PMID 18436740. S2CID 7067287. doi:10.1182/blood-2007-07-102103. .
  17. ^ а б Balabanian, Karl; Levoye, Angélique; Klemm, Lysiane; Lagane, Bernard; Hermine, Olivier; Harriague, Julie; Baleux, Françoise; Arenzana-Seisdedos, Fernando; Bachelerie, Françoise (2008). „Leukocyte analysis from WHIM syndrome patients reveals a pivotal role for GRK3 in CXCR4 signaling”. Journal of Clinical Investigation. 118 (3): 1074—1084. PMC 2242619 . PMID 18274673. doi:10.1172/JCI33187. .
  18. ^ Wetzler, Meir; Talpaz, Moshe; Kleinerman, Eugenie S.; King, Alice; Huh, Yang O.; Gutterman, Jordan U.; Kurzrock, Razelle (1990). „A new familial immunodeficiency disorder characterized by severe neutropenia, a defective marrow release mechanism, and hypogammaglobulinemia”. The American Journal of Medicine. 89 (5): 663—672. PMID 2239986. doi:10.1016/0002-9343(90)90187-i. .
  19. ^ McDermott, David H.; Lopez, Joseph; Deng, Francis; Liu, Qian; Ojode, Teresa; Chen, Haoqian; Ulrick, Jean; Kwatemaa, Nana; Kelly, Corin; Anaya-o'Brien, Sandra; Garofalo, Mary; Marquesen, Martha; Hilligoss, Dianne; Decastro, Rosamma; Malech, Harry L.; Murphy, Philip M. (2011). „AMD3100 is a potent antagonist at CXCR4R334X, a hyperfunctional mutant chemokine receptor and cause of WHIM syndrome”. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 15 (10): 2071—2081. PMC 3071896 . PMID 21070597. doi:10.1111/j.1582-4934.2010.01210.x. 
  20. ^ McDermott, David H.; Liu, Qian; Ulrick, Jean; Kwatemaa, Nana; Anaya-o'Brien, Sandra; Penzak, Scott R.; Filho, Joao Oliveira; Priel, Debra A. Long; Kelly, Corin; Garofalo, Mary; Littel, Patricia; Marquesen, Martha M.; Hilligoss, Diane; Decastro, Rosamma; Fleisher, Thomas A.; Kuhns, Douglas B.; Malech, Harry L.; Murphy, Philip M. (2011). „The CXCR4 antagonist plerixafor corrects panleukopenia in patients with WHIM syndrome”. Blood. 118 (18): 4957—4962. PMC 3208300 . PMID 21890643. doi:10.1182/blood-2011-07-368084. 
  21. ^ Dale, David C.; Bolyard, Audrey Anna; Kelley, Merideth L.; Westrup, Ernest C.; Makaryan, Vahagn; Aprikyan, Andrew; Wood, Brent; Hsu, Frank J. (2011). „The CXCR4 antagonist plerixafor is a potential therapy for myelokathexis, WHIM syndrome”. Blood. 118 (18): 4963—4966. PMC 3673761 . PMID 21835955. doi:10.1182/blood-2011-06-360586. 
  22. ^ B-cell lymphoma in a patient with WHIM syndrome.Chae KM, Ertle JO, Tharp MD J Am Acad Dermatol. 2001 Jan; 44(1):124-8. [PubMed] [Ref list]
  23. ^ Imashuku S, Miyagawa A, Chiyonobu T, Ishida H, Yoshihara T, Teramura T, Kuriyama K, Imamura T, Hibi S, Morimoto A, Todo S Epstein-Barr virus-associated T-lymphoproliferative disease with hemophagocytic syndrome, followed by fatal intestinal B lymphoma in a young adult female with WHIM syndrome. Warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis. Ann Hematol. 2002 Aug; 81(8):470-3. [PubMed] [Ref list]
  24. ^ Kawai, Toshinao; Malech, Harry L. (2009). „Treatment and Prognosis У: WHIM Syndrome: Congenital Immune Deficiency Disease”. Current Opinion in Hematology. 16 (1): 20—26. ISSN 1065-6251. PMC 2673024 . PMID 19057201. doi:10.1097/MOH.0b013e32831ac557. 

Литература уреди

  • Haribabu B, Richardson RM, Fisher I, Sozzani S, Peiper SC, Horuk R, Ali H, Snyderman R. Regulation of human chemokine receptors CXCR4. Ro phosphorylation in desensitization and internalization. J Biol Chem. 1997;272:28726. [PubMed] [Google Scholar]
  • Suratt BT, Petty JM, Young SK, Malcolm KC, Lieber JG, Nick JA, Gonzalo JA, Henson PM, Worthen GS. Role of the CXCR4/SDF-1 chemokine axis in circulating neutrophil homeostasis. Blood. 2004;104:565. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hendrix CW, Collier AC, Lederman MM, Schols D, Pollard RB, Brown S, Jackson JB, Coombs RW, Glesby MJ, Flexner CW, Bridger GJ, Badel K, MacFarland RT, Henson GW, Calandra G. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of AMD3100, a selective CXCR4 receptor inhibitor, in HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;37:1253. [PubMed] [Google Scholar]
  • Lagane B, Chow KY, Balabanian K, Levoye A, Harriague J, Planchenault T, Baleux F, Gunera-Saad N, Arenzana-Seisdedos F, Bachelerie F. CXCR4 dimerization and {beta}-arrestin-mediated signaling account for the enhanced chemotaxis to CXCL12 in WHIM syndrome. Blood. 2008;112:34. [PubMed] [Google Scholar]This provides detailed biochemical analysis showing that augmented responsiveness of WHIM leukocytes is in part accounted for by enhanced beta arrestin 2-dependent signaling downstream of the truncated CXCR4 receptor. They demonstrate that mutant CXCR4 spontaneously forms heterodimers with wild-type CXCR4 leading to enhanced functional interactions between beta arrestin 2 that paradoxically prolong activity rather than downregulate activity of the receptor when C-terminal regions are missing.
  • Kawai T, Choi U, Cardwell L, DeRavin SS, Naumann N, Whiting-Theobald NL, Linton GF, Moon J, Murphy PM, Malech HL. WHIM syndrome myelokathexis reproduced in the NOD/SCID mouse xenotransplant model engrafted with healthy human stem cells transduced with C-terminus-truncated CXCR4. Blood. 2007;109:78. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]This is the first time that the myelokathexis of WHIM has been reproduced in an animal model. It is a NOD/SCID mouse marrow xenograft model using a human hematopoietic stem cell xenograft forced to express the R338X mutant CXCR4. The model demonstrates both the neutopenia and excessive apoptosis of matured myeloid elements in the marrow.
  • Kawai T, Choi U, Whiting-Theobald NL, Linton GF, Brenner S, Sechler JM, Murphy PM, Malech HL. Enhanced function with decreased internalization of carboxy-terminus truncated CXCR4 responsible for WHIM syndrome. Exp Hematol. 2005;33:460. [PubMed] [Google Scholar]
  • Futahashi Y, Komano J, Urano E, Aoki T, Hamatake M, Miyauchi K, Yoshida T, Koyanagi Y, Matsuda Z, Yamamoto N. Separate elements are required for ligand-dependent and -independent internalization of metastatic potentiator CXCR4. Cancer Sci. 2007;98:373. [PubMed] [Google Scholar]

Спољашње везе уреди

Класификација


 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).