Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti

(преусмерено са CFTR)

Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti (CFTR) je protein[1] koji je kod ljudi kodiran CFTR genom.[2]

Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti‎ (ATP-vezujuća kaseta potfamilija C, član 7)
NBD1 ljudskog CFTR u kompleksu sa ATP. PDB prikaz baziran na 1xmi.
Dostupne strukture
1XMI, 1XMJ, 2BBO, 2BBS, 2BBT, 2LOB, 2PZE, 2PZF, 2PZG, 3GD7, 3ISW
Identifikatori
Simboli CFTR; ABC35; ABCC7; CF; CFTR/MRP; MRP7; TNR-CFTR; dJ760C5.1
Vanjski ID OMIM602421 MGI88388 HomoloGene55465 IUPHAR: GeneCards: CFTR Gene
EC broj 3.6.3.49
Ortolozi
Vrsta Čovek Miš
Entrez 1080 12638
Ensembl ENSG00000001626 ENSMUSG00000041301
UniProt P13569 P26361
RefSeq (mRNA) NM_000492 NM_021050
RefSeq (protein) NP_000483 NP_066388
Lokacija (UCSC) Chr 7:
117.11 - 117.36 Mb
Chr 6:
18.17 - 18.32 Mb
PubMed pretraga [1] [2]

CFTR je jonski kanal ABC transporterske klase koji transportuje hloridne[3] i tiocijanatne[4] jone kroz epitelijalne ćelijske membrane. Mutacije CFTR gena utiču na funkcionisanje hloridnih jonskih kanala u tim ćelijskim membranama, što dovodi do cistične fibroze i kongenitalnog odsustva vas deferensa.

GenУреди

 
Lokacija CFTR gena na hromozomu 7

Gen koji kodira CFTR protein se nalazi na ljudskom hromozomu 7, na dugoj ruci u poziciji q31.2.[2] od baznog para 116,907,253 do baznog para 117,095,955. CFTR ortolozi[5] su takođe identifikovani kod svih sisara čiji kompletan genom je dostupan.

CFTR gen je korišten kod životinja kao filogenetički marker nuklearne DNK.[5] Velike genomske sekvence ovog gena su korištene za istraživanje filogenioje glavne grupe sisara,[6] i potvrđeno je grupisanje placentalnog redosleda u četiri glavna roda: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria, i Euarchonta plus Glires.

MutacijeУреди

Više od hiljadu mutacija je opisano na CFTR genu. Mutacije mogu da uzrokuju dva genetička poremećaja, kongenitalno bilateralno odsustvo vas deferens i bolje poznati poremećaj, cističnu fibrozu. Oba poremećaju nastaju zbog blokade kretanja jona, i stoga transporta vode u i iz ćelija. U kongenitalnom bilateralnom odsustvu vas deferens, protein može još uvek da bude funkcionalan, ali nema normalnu efikasnost, što dovodi do produkcije guste sluzi, koja blokira razvoj vas deferensa. Kod ljudi sa mutacijama koje dovode do cistične fibroze, do blokade jonskog transport dolazi u epitelijalnim ćelijama koje opasuju prolaze pluća, pankreasa, i drugih organa. To dovodi do hronične disfunkcije, invaliditeta, i skraćenog životnog veka.

Najčešća mutacija, ΔF508 je rezultat brisanja (Δ) tri nukleotida što dovodi do gubitka aminokiseline fenilalanina (F) u 508toj poziciji proteina. Posledica toga je da se protein ne sklapa normalno i biva brže degradiran.

Velika većina mutacija je veoma retka. Distribucija i frekvencija mutacija varira među različitim populacijama, što ima implikacije za genetičko testiranje i savetovanje.

Mutacije se sastoje od zamena, dupliciranja, brisanja ili skraćivanja u CFTR genu. Njihova posledica može da bude formiranje proteina koji nisu funkcionalni, koji su manje efektivni, brže se razgrađuju, ili su prisutni u neadekvatnom broju.[7]

Po nekim hipotezama mutacije u CFTR genu mogu da pruže selektivnu prednost heterozigotnim individuama. Ćelije koje izražavaju mutiranu formu CFTR proteina su otporne na invaziju bakterije Salmonella typhi, agensa tifoidne groznice, a miševi koji nose jednu kopiju mutiranog CFTR su otporni na dijareju uzrokovanu toksinom kolere.[8]

Spisak čestih mutacijaУреди

 
CFTR

Najčešće mutacije među osobama evropeidne rase su:[9]

  • ΔF508
  • G542X
  • G551D
  • N1303K
  • W1282X

StrukturaУреди

CFTR gen je aproksimativno 189 kb dug, sa 27 eksona i 26 introna.[10] CFTR je glikoprotein sa 1480 aminokiselina. Ovaj protein se sastoji od pet domena. Među njima su dva transmembranska domena, svaki sa šest prolaza alfa heliksa. Oni su povezani sa domenom vezivanja nukleotida (NBD) u cutoplazmi. Prvi NBD je povezan sa drugim transmembranskim domenom putem regulatornog "R" domena koji je jedinstveno svojstvo CFTR, koje nije zastupljeno u drugim ABC transporterima. Jonski kanal se otvara samo kad je njegov R-domen fosforilisan posredstvom PKA i kad je ATP vezan u NB domenima.[11] Karboksilni terminal proteina je pričvršćen za citoskeleton pomoću PDZ-interaktivnog domena.[12]

ReferenceУреди

  1. ^ Gadsby DC, Vergani P, Csanády L (2006). „The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibrosis”. Nature. 440 (7083): 477—83. Bibcode:2006Natur.440..477G. PMID 16554808. doi:10.1038/nature04712. 
  2. 2,0 2,1 Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N (septembar 1989). „Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping”. Science. 245 (4922): 1059—65. Bibcode:1989Sci...245.1059R. PMID 2772657. doi:10.1126/science.2772657. 
  3. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL (1989). „Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA”. Science. 245 (4922): 1066—73. Bibcode:1989Sci...245.1066R. PMID 2475911. doi:10.1126/science.2475911. 
  4. ^ Childers M, Eckel G, Himmel A, Caldwell J (2007). „A new model of cystic fibrosis pathology: lack of transport of glutathione and its thiocyanate conjugates”. Med. Hypotheses. 68 (1): 101—12. PMID 16934416. doi:10.1016/j.mehy.2006.06.020. 
  5. 5,0 5,1 „OrthoMaM phylogenetic marker: CFTR coding sequence”. Архивирано из оригинала на датум 2. 3. 2016. Приступљено 27. 8. 2016. 
  6. ^ Prasad AB, Allard MW, Green ED (2008). „Confirming the phylogeny of mammals by use of large comparative sequence data sets”. Mol. Biol. Evol. 25 (9): 1795—808. PMC 2515873 . PMID 18453548. doi:10.1093/molbev/msn104. 
  7. ^ Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ (maj 2005). „Cystic fibrosis”. N. Engl. J. Med. 352 (19): 1992—2001. PMID 15888700. doi:10.1056/NEJMra043184. 
  8. ^ Kavic, S. M.; Frehm, E. J.; Segal, A. S. (1999). „Case studies in cholera: Lessons in medical history and science”. The Yale journal of biology and medicine. 72 (6): 393—408. PMC 2579035 . PMID 11138935. 
  9. ^ Araújo FG, Novaes FC, Santos NP, Martins VC, Souza SM, Santos SE, Ribeiro-dos-Santos AK (januar 2005). „Prevalence of deltaF508, G551D, G542X, and R553X mutations among cystic fibrosis patients in the North of Brazil”. Braz. J. Med. Biol. Res. 38 (1): 11—5. PMID 15665983. doi:10.1590/S0100-879X2005000100003. 
  10. ^ Cystic Fibrosis Mutation Database. „Genomic DNA sequence”. Архивирано из оригинала на датум 22. 8. 2016. Приступљено 27. 8. 2016. 
  11. ^ Sheppard DN, Welsh MJ (januar 1999). „Structure and function of the CFTR chloride channel”. Physiol. Rev. 79 (1 Suppl): S23—45. PMID 9922375. 
  12. ^ Short DB, Trotter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC, Stutts MJ, Milgram SL (jul 1998). „An apical PDZ protein anchors the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator to the cytoskeleton”. J. Biol. Chem. 273 (31): 19797—801. PMID 9677412. doi:10.1074/jbc.273.31.19797. 

LiteraturaУреди

Spoljašnje vezeУреди