Бисфосфонат
У фармакологији, бисфосфонати (дифосфонати) су класа лекова који спречавају губитак коштане масе, и користе се за третман остеопорозе и сличних болести.[1]
Кост има константни промет, и она се одржава у равнотежи (хомеостази) тако што остеобласти стварају кост, док остеокласти разлажу кост. Бисфосфонати инхибирају разлагање костију од стране остеокласта.
Остеокласти такође имају константан промет и нормално се уништавају апоптозом, обликом ћелијског самоубиства. Бисфосфонати подстичу остеокласте да се подвргну апоптози.[2]
Употреба бисфосфоната укључује превенцију и третман остеопорозе, "Паџетова болест костију", метастаза костију (са или без хиперкалцемија), мултипла мијелома, примарни хиперпаратироидизам, остеогенесис имперфецта и друга обољења карактеризована крхкошћу костију.
Историја
уредиБисфосфонати су развијени у деветнаестом веку, али су први пут истражени 1960-тих за употребу код поремећаја коштаног метаболизма. Њихова не-медицинска употреба је била омекшавање воде у иригационим системима коришћеним у воћњацима поморанџи. Иницијални разлог за њихову употребу код људи је био њихов потенцијал у спречавању растварања хидроксилапатита, главног минерала костију, и тиме спречавања губитка коштане масе. Тек 1990-тих је њихов стварни механизам акције показан са иницијалним Фосамакс лансирањем (алендроната) (Merck & Co.).[3]
Хемијска класа
уредиСви бисфосфонатни лекови имају заједничку P-C-P основу. Две PO3 (фосфонатне) групе ковалентно везане за угљеник одређују функцију лекова, и од њих потиче име "бисфосфонат".
Дугачки бочни-ланац (R2 на дијаграму) условљава хемијске особине, начин акције и јачину бисфосфонат лекова. Кратки бочни-ланац (R1), који се често назива 'кука', има углавном утицаја на хемијске особине и фармакокинетику.
Фармакокинетика
уредиОд бисфосфоната који су ресорбовани (из оралних препарата) или унети интравенозно, око 50% се излучује непромењено путем бубрега. Остатак има врло висок афинитет за коштано ткива, те се врло брзо адсорбира на површину костију.[1]
Механизам акције
уредиСви бисфосфонатни механизми акције произилазе из њихове структурне сличности са пирофосфатима. Бисфосфонатна група опонаша пирофосфатну структуру, чиме се инхибира активација ензима који користе пирофосфате.[4]
Специфичност бисфосфонат-базираних лекова долази од две фосфонатне групе (а можда и Р1 хидроксилне групе) које заједно координирају са калцијум јонима. Бисфосфонатни молекули преференцијално остају уз калцијум и везују се за њега. Кости су највеће спремиште калцијума у људском телу, тако да се бисфосфонати акумулирају у високим концентрацијама само у костима. Бисфосфонати, из коштаног ткива, су конзумирани од стране остеокласта, коштаних ћелија које разлажу коштано ткиво.
Постоје две класе бисфосфоната: азотни и без-азотни бисфосфонати. Ова два типа бисфосфоната различито функционишу у убијању остеокласт ћелија.
Без-азотни
уредиБифосфонати без N:
- Етидронат (Дидронел) - 1 (потентност релативно на етидронат)
- Клодронат (Бонефос, Лорон) - 10
- Тилудронат (Скелид) - 10
Без-азотни бисфосфонати су метаболисани у ћелијама до једињења која замењују терминалне пирофосфате у АТП молекулима, чиме се формирају нефункционални молекули који се надмећу са аденозин трифосфатом (АТП) у ћелијском енергетском метаболизму. Тиме се иницира апоптоза остеокласта, што доводи до свеукупног смањења коштаног разлагања.[5]
Азотни
уредиБисфосфонати који садрже N:
- Памидронат (АПД, Аредиа) - 100
- Неридронат - 100
- Олпадронат - 500
- Алендронат (Фосамаx) - 500
- Ибандронат (Бонива) - 1000
- Риседронат (Ацтонел) - 2000
- Золедронат (Зомета, Ацласта) - 10000
Азотни бисфосфонати дејствују на метаболизам костију путем везивања и блокирања ензима фарнезил дифосфат синтаза (FPPS) у путу HMG-CoA редуктазе (такође познатом као мевалонат пут).[6][7]
Поремећај у путу HMG CoA-редуктазе на FPP нивоу спречава формирање два метаболита (фарнесол и геранилгераниол) који су неопходни за везивање групе малих протеина за ћелијску мембрану. Овај феномен је познат као пренилација, и важан је за правилну размену суб-ћелијских протеина (види "Липид-везани протеини").[8]
Док инхибиција протеинске пренилације може утицати на многе протеине нађене у остеокластима, поремећај липидне модификације Ras[9], Ro, Rac протеина је спекулисан да је темељни фактор дјеловања бисфосфоната. Ови протеини могу утицати на остеокластогенезу, ћелијско преживљење, и цитоскелеталну динамику. Конкретно, цитоскелетон је од виталне важности за одржавање "наборане границе", која је потребна за контакт између ресорптивног остеокласта и коштане површине.
Статини су још једна класа лекова који инхибирају пут HMG-CoA редуктазе. За разлику од бисфосфоната, статини се не везују за коштану површину са великим афинитетом, из ког разлога они нису специфични за кости. Ипак, неке студије су показале смањење стопе лома (индикатора остеопорозе) и/и повећање густине коштане масе код корисника статина. Свеукупна ефикасност статина у лечењу остеопорозе остаје контроверзна.[10]
Референце
уреди- ^ а б Кеитх Паркер; Лауренце Брунтон; Гоодман, Лоуис Санфорд; Лазо, Јохн С.; Гилман, Алфред (2006). „Цхаптер 61. Агентс аффецтинг минерал ион хомеостасис анд боне турновер; Биспхоспхонатес”. Гоодман & Гилман'с Тхе Пхармацологицал Басис оф Тхерапеутицс (11. изд.). Неw Yорк: МцГраw-Хилл. ИСБН 0071422803.
- ^ Wеинстеин РС, Робертсон ПК, Манолагас СЦ (2009). „Гиант остеоцласт форматион анд лонг-терм орал биспхоспхонате тхерапy”. Неw Енгланд Јоурнал оф Медицине. 360: 53—62.
- ^ Флеисцх Х (2002). „Девелопмент оф биспхоспхонатес”. Бреаст Цанцер Рес. 4 (1): 30—4. ПМЦ 138713 . ПМИД 11879557. дои:10.1186/бцр414.
- ^ Доналд Воет; Јудитх Г. Воет (2005). Биоцхемистрy (3 изд.). Wилеy. стр. 566. ИСБН 9780471193500.
- ^ Фритх Ј, Мöнккöнен Ј, Блацкбурн Г, Русселл Р, Рогерс M (1997). „Цлодронате анд липосоме-енцапсулатед цлодронате аре метаболизед то а тоxиц АТП аналог, аденосине 5'-(бета, гамма-дицхлорометхyлене) трипхоспхате, бy маммалиан целлс ин витро”. Ј Боне Минер Рес. 12 (9): 1358—67. ПМИД 9286751. дои:10.1359/јбмр.1997.12.9.1358.
- ^ ван Беек Е, Цохен L, Лероy I, Ебетино Ф, Лöwик C, Папапоулос С (2003). „Дифферентиатинг тхе мецханисмс оф антиресорптиве ацтион оф нитроген цонтаининг биспхоспхонатес”. Боне. 33 (5): 805—11. ПМИД 14623056. дои:10.1016/ј.боне.2003.07.007.
- ^ Доналд Воет; Јудитх Г. Воет (2005). Биоцхемистрy (3 изд.). Wилеy. стр. 944. ИСБН 9780471193500.
- ^ ван беек Е, Лöwик C, ван дер Плуијм Г, Папапоулос С (1999). „Тхе роле оф геранyлгеранyлатион ин боне ресорптион анд итс суппрессион бy биспхоспхонатес ин фетал боне еxплантс ин витро: А цлуе то тхе мецханисм оф ацтион оф нитроген-цонтаининг биспхоспхонатес”. Ј Боне Минер Рес. 14 (5): 722—9. ПМИД 10320520. дои:10.1359/јбмр.1999.14.5.722.
- ^ Доналд Воет; Јудитх Г. Воет (2005). Биоцхемистрy (3 изд.). Wилеy. стр. 403. ИСБН 9780471193500.
- ^ Тхомас L. Лемке; Давид А. Wиллиамс, ур. (2002). Фоyе'с Принциплес оф Медицинал Цхемистрy (5. изд.). Балтиморе: Липпинцотт Wилламс & Wилкинс. стр. 744—7. ИСБН 0781744431.
Литература
уредиSpoljašnje veze
уредиMolimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja). |