Цистиноза

Цистиноза је наследни (аутосомно рецесивни) поремећај лизосомалног складиштења узрокован поремећеним транспортом аминокиселине цистина из лизосома. У њему тело акумулира велике количина слободног цистина (невезаног за протеине) у ћелијама бројних ткива, а нарочито у рожњачи, коњунктиви, коштаној сржи, ретикулоендотелним ћелијама и епителним ћелијама. Вишак цистина формира кристале који могу оштетити ћелије, у многим системима у телу, посебно у бубрегу, коштаној сржи и очима.

Цистиноза
Синоними	Цyстиносис
Цистиноза бубрега - хистопатолошки налаз

Постоје три различите врсте цистинозе: нефропатска цистиноза, средње тешка цистиноза и ненефропатска или очна цистиноза. Све три врсте цистинозе су узроковане мутацијом у ЦТНС гену и наслеђују се аутосомно рецесивно.

Каузално лечење болести не постоји. У раној фази болести пре оштећења ткива, може се започети терапијом цистеамином. Лечење цистинозе оралним цистеамином мора се започети чим се постави дијагноза цистинозе. Рахитис је могуће лечити витамином D, сузбијање хипокалијемије и ацидозе применом раствора натријум и калијум цитрата. Са ограниченим успехом код мањег броја оболелих обављена је трансплантација бубрега, јер њене резултате „квари” поновно таложењем кристала цистина у трансплантирани бубрег.

Етиопатогенеза

Нефропатска цистиноза

Нефропатски облик цистинозе почиње у раном детињству, узрокујућићи слаб раст и одређену врсту оштећења бубрега (ренални Фанцони синдром) у којем се одређени молекули који се требају реапсорбовати у крвоток елиминишу у мокраћи.

Проблеми са бубрезима доводе до губитка важних минерала, соли, течности и многих других хранљивих материја. Губитак нутријената умањује раст и може резултовати меким костима (хипофосфатемски рахитис)), посебно у ногама.

Неравнотежа хранљивих материја у организму доводи до повећаног мокрења, жеђи, дехидрације и абнормално киселе крви (ацидоза).

Око 2 године, кристали цистина могу бити присутни у прозирном покрову ока (рожњача). Накупљање ових кристала у оку узрокује бол и повећану осјетљивост на светло (фотофобија). Нелечена деца ће доживети потпуни отказ бубрега у доби од око 10 година. Остали знаци и симптоми који се могу појавити код нелечених особа, посебно након адолесценције, укључују погоршање функције мишића, слепило, неспособност гутања, дијабетес, проблеме са штитном жлездом и нервним системом, и неспособност за рад и неплодност код погођених мушкараца.

Средње тешки облик

Знаци и симптоми средње тећке цистинозе су исти као и код нефропатске цистинозе , али се јављају касније. Овај облик се обично јавља код оболелих особа у адолесценцији. Неисправни бубрези и кристали рожњаће су главне почетни знаци овог поремећаја. Ако се средња тешка цистиноза не третира, долази до потпуног отказа бубрега, али обично до касних тинејџерских година до средњих двадесетих година.

Очна цистиноза

Особе које имају ненефропатску или очну цистинозу обично доживљавају фотофобију због акумулације кристала цистина у рожњачи. Код њих се обично не развијају оштећења бубрега и најчешче изостаје већину других знакова и симптома цистинозе.

Због одсуства тешких симптома, старост у којој се дијагностикује овај облик цистинозе јако варира.

Клиничка слика

Фотографија начињена слит-лампом< код трогодишњег пацијента са нефропатском цистинозом — пре (лево) и после (десно) терапије цистеаминским капима које растварају кристале цистеина у рожњачи.

С краја прве године живота детета појављују се знаци:

• дисфункције проксималних тубула бубрега (Фанконијев синдром),
• полиурија (појачана секреција урина),
• дехидрација,
• анорексија,
• знаци витамин D резистентног рахитиса са заостајем раста.

Ова деца су са клиничким знацима — хипотрофије, плаве боје косе, фотофобију (преосетљивост на светлост), свраб у очима и главобољу.

Адолесцентни тип цистинозе одликује се споријим напредовањем бубрежне инсуфицијенције.

Дијагноза

Поставља се на основу анамнезе, клиничке слике и лабораторијских анализа. Како се ради у урођеној болести, могуће је постављање пренталане дијагнозе културом амнионских ћелија фетуса и техником мерења ретенције СЛ-цистина.

Типични цистинотски пацијент има бледо плаву косу и плаве очи, иако се болест јавља и код тамнокосих особа са смеђим очима. Преглед код пацијената са нефропатском цистинозом (прогресивна болест) такође може открити следеће особине:

Период живота	Дијагностички знаци
Деца млађа од 1 године	Деца су обично заостала у расту (испод трећег перцентила у висини и тежини) Са знацима су рахитиса. Присутне су метаболичка ацидоза и друге хемијске абнормалности тубула бубрега (нпр повећано излучивање из бубрега, глукозе, аминокиселина, фосфата и калијума)
Деца од 1 до 2 године	Јављају се кристали цистина у рожњачи
Деца од 3 до 4 године	Рожњача је у целости испуњена кристалима цистина, што узрокује рану фотофобију
Деца старости 7-10 година	Претходно уочени симптоми сада су озбиљнији Повећана протеинурија Прогресивна инсуфицијенција бубрега Изражена фотофобија Тироидна инсуфицијенција
Адолесценција (обично старост 10-13 година)	Манифестна бубрежна болест Добро придржавање терапије успорава прогресију бубрежне инсуфицијенције за још неколико наредних година Одложено је сексуално сазревање; код мушкараца, хипогонадизам и неплодност
Друга или трећа деценија живота	Поред ранијих симптома јавља се и оштећење мрежњаче
Трећа деценија живота	Развој церебралних калцификације; Потешкоће с мишићима и гутањем

Лабораторијски тестови

За процену пацијената са цистинозом могу се користити седећи лабораторијски тестови:

• Одређиваwе нивоа електролита у серуму — да би се детектовало присуство ацидозе (хиперклоремија, нормални анионски јаз) и тежина хипокалемије, хипонатремије, хипофосфатемије и ниске концентрације бикарбоната.
• Гасне анализе крви — за откривање метаболичке ацидозе и степена респираторне компензације
• Испитивање урина — налази укључују ниску осмолалност, гликозурију и тубуларну протеинурију (укључујући генерализовану амино киселину)
• Ниво електролита у урину — да би се открио губитак бикарбоната и фосфатурије
• Одређиваwе нивоа цистина у полиморфонуклеарним леукоцитима или култивисаним фибробластима (за фетусе: корионске ресице или ћелије са културном амнионском течношћу) — потврђује дијагнозу цистинозе

Имиџинг

Сликовне радиолошке методе у постављању дијагнозе цитинозе могу бити:

• Ултрасонографија бубрега — је обавзне код пацијената са повишеним излучивањем калцијума мокраћом како би се искључила нефрокалциноза
• Радиографија бубрега, уретера и мокраћне бешике — служи да се би се процениле могуће калцификације уринарног тракта код пацијената са хиперкалциуријом или као дијагностичка процена тешког абдоминалног бола
• Компјутеризована томографија и снимање магнетном резонанцијом — служи за процену промена код одраслих пацијената са инфантилном нефропатском цистинозом и/или са симптомима централног нервног система

Остале дијагностичке методе

Остале методе које се користе у процени пацијената са сумњом на цистинозу укључују сљедеће:

• Испитивање очију на прорезима — појава кристала цистина у рожњаћи и коњиктиви (патогномонски знаци)
• Фундускопски преглед — могуће присуство периферне ретинопатије која је озбиљнија на темпоралној страни него на носној страни
• Биопсија бубрега са хистолошким прегледом — промене варирају са стадијумом болести

Терапија

Фармакотерапија

Средства за уклањање цистеина користе се у лечењу нефропатске цистинозе. Орална цистеаминска терапија одлаже потребу за трансплантацијом бубрега, док се офталмички цистеамин користи за управљање окуларним компликацијама као што је дешпозит цистинских кристала рожњаче.

Индометхацин може ограничити губитак воде код пацијената са нефропатском цистинозом смањењем брзине гломеруларне филтрације и сензитизацијом канала за сакупљање дејством антидиуретског хормона. Користи се за лечење пацијената са цистинозом чешће у Европи него у Сједињеним Државама. Потребно је пажљиво праћење функције бубрега за овај агенс, јер се брзина гломеруларне филтрације може погоршати администрацијом. Улцерогени потенцијал индометацина је његов главни недостатак у лечењу цистинозе.

Третман рекомбинантним хуманим хормоном раста побољшава брзину раста код мале деце са нефропатском цистинозом пре трансплантације бубрега. Третман хормоном раста је мање ефикасан за перипуберталне / адолесцентне пацијенте на терапији трансплантацијом бубрега.

Замена штитне жлезде је индицирана код пацијената са дијагнозом хипотироидизма.

Хирургија

Трансплантација бубрега код пацијената са инфантилном цистинозом коригује бубрежну инсуфицијенцију и продужава преживљавање (донорске паренхимске ћелиј нису хомозиготне за генетски дефект и због тога могу транспортовати цистин из лизозома).

Међутим, трансплантација не спречава прогресију болести у другим нонреналним органима, па је терапија оралним цистеамином обавезна код пацијената након трансплантације бубрега.

Неки пацијенти са тешким гастроезофагеалним рефлуксом и цистинозом могу захтевати постављање желудачне — јејуналне сонде или Ниссенову фундопликацију како би се постигла оптимална исхрана.

Подржавајућа терапија

Потпорна нега у лечењу нефропатске цистинозе укључује следеће:

• Замена уринарних губитака (нпр хидратација, додатак калијума и бикарбоната, додатак витамина D и фосфата; карнитин)
• Управљање стањима исцрпљености/дехидрације

Компликације

Главна компликација нефропатске цистинозе код пацијената старијих од 20 година је појава слепила, дистална вакуолна миопатија, церебрална калцификација или атрофија, дисфункција гутања, шећерна болест и болести јетре (нпр хепатомегалија, нодуларна дегенеративна хиперплазија).

Ког ненефропатске цистинозе, која се сматра бенигном варијантом ове болести обично офталмолог констатује, код пацијента кога лечи због фотофобије цистинозне депозите у очима, који се не јављају пре средње животне доби. Ове промене обично нису исцрпљујуће као у нефропатском облику болести.

Прогноза

Деца са нефропатским облико цистинозе уумиру у реналној инсуфицијенцији до 10. године живота.

Код других облика смртни исход се јавља у адолесцентној доби.

Адултни, бенигни тип цистинозе даје само симптом на очима, јер код овог облика бубрези нису захваћени болешћу. Због одсуства тешких симптома, старост у којој се дијагностикује овај облик цистинозе варира.

Литература

Бесоуw МТ, Боwкер Р, Дутертре ЈП, ет ал. Цyстеамине тоxицитy ин патиентс wитх цyстиносис. Ј Педиатр. 2011 Дец. 159(6):1004-11. [Медлине].

Ван Стрален КЈ, Емма Ф, Јагер КЈ, ет ал. Импровемент ин тхе ренал прогносис ин непхропатхиц цyстиносис. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2011 Оцт. 6(10):2485-91.

Андреwс ПА, Сацкс СХ, ван'т Хофф W. Суццессфул прегнанцy ин цyстиносис. ЈАМА. 1994 Нов 2. 272(17):1327-8.

Алмонд ПС, Матас АЈ, Накхлех РЕ. Ренал трансплантатион фор инфантиле цyстиносис: лонг-терм фоллоw-уп. Ј Педиатр Сург. 1993 Феб. 28(2):232-8. [Медлине].

Баум M. Тхе Фанцони сyндроме оф цyстиносис: инсигхтс инто тхе патхопхyсиологy. Педиатр Непхрол. 1998 Ауг. 12(6):492-7.

Бендавид C, Клета Р, Лонг Р, ет ал. ФИСХ диагносис оф тхе цоммон 57-кб делетион ин ЦТНС цаусинг цyстиносис. Хум Генет. 2004 Нов. 115(6):510-4.

Дохил Р, Неwбурy РО, Селлерс ЗМ, ет ал. Тхе евалуатион анд треатмент оф гастроинтестинал дисеасе ин цхилдрен wитх цyстиносис рецеивинг цyстеамине. Ј Педиатр. 2003 Ауг. 143(2):224-30.

Еленберг Е, Норлинг ЛЛ, Клеинман РЕ, Ингелфингер ЈР. Феединг проблемс ин цyстиносис. Педиатр Непхрол. 1998 Јун. 12(5):365-70.

Фацтс анд Цомпарисонс. Цyстеамине битартрате. Друг Фацтс анд Цомпарисонс. 5тх ед. Ст. Лоуис, МО: Фацтс анд Цомпарисонс; 2000. 590-1.

Фореман ЈW. Метаболиц дисордерс. Педиатриц Непхрологy. Балтиморе, MD: Липпинцотт Wиллиамс & Wилкинс; 1994. 537- 57.

Гахл WА. Цyстиносис цоминг оф аге. Адв Педиатр. 1986. 33:95-126.

Гахл WА, Балог ЈЗ, Клета Р. Непхропатхиц цyстиносис ин адултс: натурал хисторy анд еффецтс оф орал цyстеамине тхерапy. Анн Интерн Мед. 2007 Ауг 21. 147(4):242-50.

Гахл WА, Реед ГФ, Тхоене ЈГ. Цyстеамине тхерапy фор цхилдрен wитх непхропатхиц цyстиносис. Н Енгл Ј Мед. 1987 Апр 16. 316(16):971-7. [Медлине].

Клета Р, Каскел Ф, Дохил Р, ет ал. Фирст НИХ/Оффице оф Раре Дисеасес Цонференце он Цyстиносис: паст, пресент, анд футуре. Педиатр Непхрол. 2005 Апр. 20(4):452-4.

Левтцхенко ЕН, ван Даел CM, де Грааф-Хесс АЦ, Wилмер МЈ, ван ден Хеувел ЛП, Монненс ЛА. Стрицт цyстеамине досе регимен ис реqуиред то превент ноцтурнал цyстине аццумулатион ин цyстиносис. Педиатр Непхрол. 2006 Јан. 21(1):110-3.

Маркелло ТЦ, Бернардини ИМ, Гахл WА. Импровед ренал фунцтион ин цхилдрен wитх цyстиносис треатед wитх цyстеамине. Н Енгл Ј Мед. 1993 Апр 22. 328(16):1157-62.

Салеем МА, Милфорд DV, Алтон Х, ет ал. Хyперцалциуриа анд ултрасоунд абнормалитиес ин цхилдрен wитх цyстиносис. Педиатр Непхрол. 1995 Феб. 9(1):45-7.

Сцхнеидер ЈА, Катз Б, Меллес РБ. Упдате он непхропатхиц цyстиносис. Педиатр Непхрол. 1990 Нов. 4(6):645-53.

Смолин ЛА, Цларк КФ, Сцхнеидер ЈА. Ан импровед метход фор хетерозyготе детецтион оф цyстиносис, усинг полyморпхонуцлеар леукоцyтес. Ам Ј Хум Генет. 1987 Ауг. 41(2):266-75.

Сониес БЦ, Алмајид П, Клета Р, Бернардини I, Гахл WА. Сwаллоwинг дyсфунцтион ин 101 патиентс wитх непхропатхиц цyстиносис: бенефит оф лонг-терм цyстеамине тхерапy. Медицине (Балтиморе). 2005 Маy. 84(3):137-46.

Сwинфорд РД, Еленберг Е, Ингелфингер ЈР. Персистент ренал дисеасе. Нутритритион ин Педиатрицс: Басиц Сциенце анд Цлиницал Апплицатионс. Хамилтон, Онтарио: БЦ Децкер; 1996. 493-515.

Тхе Цyстиносис Цоллаборативе Ресеарцх Гроуп. Линкаге оф тхе гене фор цyстиносис то маркерс он тхе схорт арм оф цхромосоме 17. Нат Генет. 1995 Јун. 10(2):246-8.

Wухл Е, Хаффнер D, Гретз Н, ет ал. Треатмент wитх рецомбинант хуман гроwтх хормоне ин схорт цхилдрен wитх непхропатхиц цyстиносис: но евиденце фор инцреасед детериоратион рате оф ренал фунцтион. Тхе Еуропеан Студy Гроуп он Гроwтх Хормоне Треатмент ин Схорт Цхилдрен wитх Непхропатхиц Цy. Педиатр Рес. 1998 Апр. 43(4 Пт 1):484-8.

Wухл Е, Хаффнер D, Оффнер Г, ет ал. Лонг-терм треатмент wитх гроwтх хормоне ин схорт цхилдрен wитх непхропатхиц цyстиносис. Ј Педиатр. 2001 Јун. 138(6):880-7.

Спољашње везе

• Цyстиносис (језик: енглески)
• ГенеРевиеwс/НЦБИ/НИХ/УW ентрy он Цyстиносис (језик: енглески)

Класификација	D ИЦД-10: Е72.0 ИЦД-9-CM: 270.0 МеСХ: Д003554 ДисеасесДБ: 3382 СНОМЕД ЦТ: 367374009
Спољашњи ресурси	еМедицине: пед/538

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама из области медицине (здравља).