Википедија

Androgeni receptor

Androgeni receptor (AR), poznat i kao NR3C4 (potporodica jedarnih receptora,[1] grupa C, član 4), je tip jedarnih receptora[2] koji se aktivira vezivanjem za bilo koji od androgenih hormona, uključujući testosteron i dihidrotestosteron[3] u citoplazmi, a zatim se translocira u jedro. Receptor androgena je u najbližoj vezi sa progesteronskim receptorom, a progestin u većim dozama može blokirati androgeni receptor.[4][5]

Androgeni receptor
Kristalna struktura domena vezivanja liganda humanog androgenog receptora vezanog za nh2-terminalni peptid androgenog receptora, ar20-30 i r1881
Identifikatori
SimbolAndrogeni receptor
PfamPF02166
InterProIPR001103

Funkcija

uredi
 
Androgeni receptor

Glavna funkcija receptora androgena je vezanje DNK faktora transkripcije koji reguliše ekspresiju gena;[6] međutim, androgeni receptor ima i druge funkcije.[7] Geni regulisani androgenom kritični su za razvoj i održavanje muškog polnog fenotipa.

Uticaj na razvoj

uredi

U nekim tipovima ćelija, testosteron stupa u direktnu interakciju sa androgenim receptorima, dok se u drugim testosteron konvertuje pomoću 5-alfa-reduktaze u dihidrotestosteron, još snažniji agonist za aktivaciju androgenih receptora.[8] Čini se da je testosteron primarni hormon koji aktivira androgeni receptor u Volfovom kanalu, dok je dihidrotestosteron glavni androgeni hormon u urogenitalnom sinusu, urogenitalnom tuberkulu i folikulima kose.[9] Testosteron je stoga odgovoran prvenstveno za razvoj muških primarnih polnih karakteristika, dok je dihidrotestosteron odgovoran za sekundarne muške karakteristike.

Androgeni izazivaju sporo sazrevanje kostiju, ali veći deo snažnog efekta sazrevanja potiče od estrogena proizvedenog aromatizacijom androgena. Korisnici steroida tinejdžerskog uzrasta mogu otkriti da je njihov rast usporen zbog viška androgena i/ili estrogena. Ljudi sa premalo polnih hormona mogu da budu niski tokom puberteta, ali na kraju budu viši kao odrasli kao kod sindroma neosetljivosti na androgene ili sindroma neosetljivosti na estrogen.[10]

Studije na nokaut miševima su pokazale da je androgeni receptor neophodan za normalnu plodnost žena, jer je neophodan za razvoj i punu funkcionalnost folikula jajnika i ovulaciju, radeći i kroz intra-ovarijske i neuroendokrine mehanizme.[11]

Održavanje integriteta muškog skeleta

uredi

Preko androgen receptora, androgeni igraju ključnu ulogu u održavanju integriteta muškog skeleta. Regulacija ovog integriteta putem signalizacije androgenih receptora (AR) može se pripisati i osteoblastima i osteocitima.[12]

Uloga kod žena

uredi

AR igra ulogu u regulisanju ženskih seksualnih, somatskih i bihevioralnih funkcija. Eksperimentalni podaci korišćenjem androgenih receptora ženki miševa, pružaju dokaze da je promocija srčanog rasta, hipertrofije bubrega, rasta kortikalne kosti i regulacija strukture trabekularne kosti rezultat delovanja androgenih receptora zavisnih od DNK kod ženki.

Štaviše, važnost razumevanja ženskih androgenih receptora leži u njihovoj ulozi u nekoliko genetskih poremećaja uključujući sindrom neosetljivosti na androgene (AIS). Potpuna neosetljivost na androgene (CAIS) i delimični neosetljivost na androgene (PAIS) koji su rezultat mutacija u genima koji kodiraju androgene receptore. Ove mutacije uzrokuju inaktivaciju androgenih receptora usled mutacija koje daju otpor na cirkulišući testosteron, sa više od 400 prijavljenih različitih mutacija androgenih receptora.

Mehanizam dejstva

uredi

Genomski

uredi

Primarni mehanizam delovanja na androgene receptore je direktna regulacija transkripcije gena. Vezivanje androgena za androgeni receptor dovodi do konformacione promene u receptoru koja, zauzvrat, izaziva disocijaciju proteina toplotnog šoka, transport iz citosola u ćelijsko jezgro i dimerizaciju. Dimer androgenog receptora se vezuje za specifičnu sekvencu DNK poznatu kao element hormonskog odgovora. Androgeni receptori stupaju u interakciju sa drugim proteinima u jezgru, što dovodi do gore ili dole regulacije specifične transkripcije gena. Povećana regulacija ili aktivacija transkripcije dovodi do povećane sinteze glasničke RNK, koja se, zauzvrat, prevodi ribozomima da bi proizvela specifične proteine. Jedan od poznatih ciljnih gena za aktivaciju androgenih receptora je receptor faktora rasta 1 sličan insulinu (IGF-1R).[13] Dakle, promene nivoa specifičnih proteina u ćelijama su jedan od načina na koji androgeni receptori kontrolišu ponašanje ćelije.

Jedna funkcija androgenog receptora koja je nezavisna od direktnog vezivanja za njegovu ciljnu DNK sekvencu je olakšana regrutovanjem preko drugih DNK-vezujućih proteina. Jedan primer je faktor odgovora u serumu, protein koji aktivira nekoliko gena koji izazivaju rast mišića.[14]

Androgeni receptor je modifikovan post-translacionom modifikacijom kroz acetilaciju,[15] koja direktno promoviše AR-posredovanu transaktivaciju, apoptozu[16] i rast ćelija raka prostate nezavisan od kontakta.[17] Acetilacija androgenih receptore je indukovana androgenima[18] i određuje regrutovanje u hromatin.[19] Mesto androgenih receptora uacetilacije je ključna meta NAD zavisnih i TSA zavisne histonske deacetilaze[20] i duge nekodirajuće RNK.[21]

Negenomski

uredi

Nedavno se pokazalo da androgeni receptori imaju drugi način delovanja. Kao što je takođe pronađeno za druge receptore steroidnih hormona, kao što su receptori estrogena, androgeni receptori mogu imati dejstva koja su nezavisna od njihove interakcije sa DNK. Androgeni receptori stupaju u interakciju sa određenim proteinima za transdukciju signala u citoplazmi. Vezivanje androgena za citoplazmatske androgene receptore može izazvati brze promene u funkciji ćelije nezavisno od promena u transkripciji gena, kao što su promene u transportu jona. Regulacija puteva transdukcije signala pomoću citoplazmatskih androgenih receptora može indirektno dovesti do promena u transkripciji gena, na primer, dovodeći do fosforilacije drugih faktora transkripcije.[22]

Genetika

uredi

Geni

uredi

Kod ljudi, androgeni receptor je kodiran genom androgenih receptora koji se nalazi na H hromozomu na Xq 11–12.[23]

Nedostaci

uredi

Otkriveno je najmanje 165 mutacija koje izazivaju bolest u ovom genu.[24] Sindrom neosetljivosti na androgene, ranije poznat kao feminizacija testisa, uzrokovan je mutacijom gena androgenog receptora na H hromozomu (lokus: Xq11–Xq12). Čini se da androgeni receptor utiče na fiziologiju neurona i da je defektan kod Kenedijeve bolesti. Pored toga, tačkaste mutacije i polimorfizmi ponavljanja trinukleotida su povezani sa brojnim dodatnim poremećajima.[25]

Ponavljanja CAG

uredi

Gen androgenih receptora sadrži CAG ponavljanja koja utiču na funkciju receptora, gde manje ponavljanja dovodi do povećane osetljivosti receptora na cirkulišuće androgene, a više ponavljanja dovodi do smanjene osetljivosti receptora. Studije su pokazale da rasne varijacije u CAG ponavljanjima postoje, pri čemu Afroamerikanci imaju manje ponavljanja od ne-Hispanskih belih Amerikanaca.[26] Rasni trendovi u CAG ponavljaju se paralelno sa incidencom i mortalitetom od raka prostate u ove dve grupe.

Mutacije

uredi

Pojačivač i gen koji kodira ove receptore sadrže rekurentne mutacije, kao što su strukturna preuređivanja i promene broja kopija, stečene u progresiji lečenja metastatskog karcinoma prostate otpornog na kastraciju (mCRPC) terapijom usmerenom na ove receptore (abiraron, enzalutamid), čine progresija bolesti određena genotipom androgenog receptora.[27]

Vidi još

uredi

Izvori

uredi
  1. ^ Choong CS, Wilson EM (December 1998). "Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease". Journal of Molecular Endocrinology. 21 (3): 235–57.
  2. ^ Lu, Nick Z.; Wardell, Suzanne E.; Burnstein, Kerry L.; Defranco, Donald; Fuller, Peter J.; Giguere, Vincent; Hochberg, Richard B.; McKay, Lorraine; Renoir, Jack-Michel (2006-11-28). „International Union of Pharmacology. LXV. The Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily: Glucocorticoid, Mineralocorticoid, Progesterone, and Androgen Receptors”. Pharmacological Reviews. 58 (4): 782—797. ISSN 0031-6997. PMID 17132855. S2CID 28626145. doi:10.1124/pr.58.4.9. 
  3. ^ Roy, A.K.; Lavrovsky, Y.; Song, C.S.; Chen, S.; Jung, M.H.; Velu, N.K.; Bi, B.Y.; Chatterjee, B. (1998), Regulation of Androgen Action (na jeziku: engleski), 55, Elsevier, str. 309—352, ISBN 978-0-12-709855-5, Pristupljeno 2023-09-30 
  4. ^ Bardin CW, Brown T, Isomaa VV, Jänne OA (1983). "Progestins can mimic, inhibit and potentiate the actions of androgens". Pharmacology & Therapeutics. 23 (3): 443–59.
  5. ^ Raudrant D, Rabe T (2003). "Progestogens with antiandrogenic properties". Drugs. 63 (5): 463–92
  6. ^ Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG (February 1987). "Biological actions of androgens". Endocrine Reviews. 8 (1): 1–28.
  7. ^ Heinlein, Cynthia A.; Chang, Chawnshang (2002). „The Roles of Androgen Receptors and Androgen-Binding Proteins in Nongenomic Androgen Actions”. Molecular Endocrinology. 16 (10): 2181—2187. PMID 12351684. doi:10.1210/me.2002-0070. 
  8. ^ Sinnesael, Mieke; Claessens, Frank; Laurent, Michaël; Dubois, Vanessa; Boonen, Steven; Deboel, Ludo; Vanderschueren, Dirk (2012-11-19). „Androgen receptor (AR) in osteocytes is important for the maintenance of male skeletal integrity: Evidence from targeted AR disruption in mouse osteocytes”. Journal of Bone and Mineral Research. 27 (12): 2535—2543. ISSN 0884-0431. PMID 22836391. S2CID 34997863. doi:10.1002/jbmr.1713. 
  9. ^ Heemers, Hannelore V.; Tindall, Donald J. (2007-10-16). „Androgen Receptor (AR) Coregulators: A Diversity of Functions Converging on and Regulating the AR Transcriptional Complex”. Endocrine Reviews. 28 (7): 778—808. ISSN 0163-769X. PMID 17940184. doi:10.1210/er.2007-0019. 
  10. ^ Pandini, Giuseppe; Mineo, Rossana; Frasca, Francesco; Roberts, Charles T.; Marcelli, Marco; Vigneri, Riccardo; Belfiore, Antonino (2005-03-01). „Androgens Up-regulate the Insulin-like Growth Factor-I Receptor in Prostate Cancer Cells”. Cancer Research. 65 (5): 1849—1857. ISSN 0008-5472. PMID 15753383. doi:10.1158/0008-5472.can-04-1837. 
  11. ^ Vlahopoulos, Spiros; Zimmer, Warren E.; Jenster, Guido; Belaguli, Narasimhaswamy S.; Balk, Steven P.; Brinkmann, Albert O.; Lanz, Rainer B.; Zoumpourlis, Vassilis C.; Schwartz, Robert J. (2005). „Recruitment of the Androgen Receptor via Serum Response Factor Facilitates Expression of a Myogenic Gene”. Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 7786—7792. ISSN 0021-9258. PMID 15623502. doi:10.1074/jbc.m413992200  . 
  12. ^ Fu, Maofu; Wang, Chenguang; Reutens, Anne T.; Wang, Jian; Angeletti, Ruth H.; Siconolfi-Baez, Linda; Ogryzko, Vasily; Avantaggiati, Maria-Laura; Pestell, Richard G. (2000). „p300 and p300/cAMP-response Element-binding Protein-associated Factor Acetylate the Androgen Receptor at Sites Governing Hormone-dependent Transactivation”. Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20853—20860. ISSN 0021-9258. PMID 10779504. doi:10.1074/jbc.m000660200  . 
  13. ^ Fu, Maofu; Rao, Mahadev; Wang, Chenguang; Sakamaki, Toshiyuki; Wang, Jian; Di Vizio, Dolores; Zhang, Xueping; Albanese, Chris; Balk, Steven (2003-12-01). „Acetylation of Androgen Receptor Enhances Coactivator Binding and Promotes Prostate Cancer Cell Growth”. Molecular and Cellular Biology. 23 (23): 8563—8575. ISSN 1098-5549. PMC 262657  . PMID 14612401. doi:10.1128/mcb.23.23.8563-8575.2003. 
  14. ^ Gong, J; Zhu, J; Goodman, O B; Pestell, R G; Schlegel, P N; Nanus, D M; Shen, R (2006-01-23). „Activation of p300 histone acetyltransferase activity and acetylation of the androgen receptor by bombesin in prostate cancer cells”. Oncogene. 25 (14): 2011—2021. ISSN 0950-9232. PMID 16434977. S2CID 26506521. doi:10.1038/sj.onc.1209231. 
  15. ^ Fu, Maofu; Rao, Mahadev; Wu, Kongming; Wang, Chenguang; Zhang, Xueping; Hessien, Mohamed; Yeung, Yee-Guide; Gioeli, Daniel; Weber, Michael J. (2004). „The Androgen Receptor Acetylation Site Regulates cAMP and AKT but Not ERK-induced Activity”. Journal of Biological Chemistry. 279 (28): 29436—29449. ISSN 0021-9258. PMID 15123687. doi:10.1074/jbc.m313466200  . 
  16. ^ Yang, Liuqing; Lin, Chunru; Jin, Chunyu; Yang, Joy C.; Tanasa, Bogdan; Li, Wenbo; Merkurjev, Daria; Ohgi, Kenneth A.; Meng, Da (2013-08-14). „lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs”. Nature. 500 (7464): 598—602. Bibcode:2013Natur.500..598Y. ISSN 0028-0836. PMC 4034386  . PMID 23945587. doi:10.1038/nature12451. 
  17. ^ Yang, Liuqing; Lin, Chunru; Jin, Chunyu; Yang, Joy C.; Tanasa, Bogdan; Li, Wenbo; Merkurjev, Daria; Ohgi, Kenneth A.; Meng, Da (2013-08-14). „lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs”. Nature. 500 (7464): 598—602. Bibcode:2013Natur.500..598Y. ISSN 0028-0836. PMC 4034386  . PMID 23945587. doi:10.1038/nature12451. 
  18. ^ Chang, Chawnshang S.; Kokontis, John; Liao, Shutsung (1988-04-15). „Molecular Cloning of Human and Rat Complementary DNA Encoding Androgen Receptors”. Science. 240 (4850): 324—326. Bibcode:1988Sci...240..324C. ISSN 0036-8075. PMID 3353726. doi:10.1126/science.3353726. 
  19. ^ Trapman, J.; Klaassen, P.; Kuiper, G.G.J.M.; van der Korput, J.A.G.M.; Faber, P.W.; van Rooij, H.C.J.; van Kessel, A. Geurts; Voorhorst, M.M.; Mulder, E. (1988). „Cloning, structure and expression of a cDNA encoding the human androgen receptor”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 153 (1): 241—248. ISSN 0006-291X. PMID 3377788. doi:10.1016/s0006-291x(88)81214-2. 
  20. ^ Singh, R. (2006-04-05). „A Novel Androgen Receptor Mutation Resulting in Complete Androgen Insensitivity Syndrome and Bilateral Leydig Cell Hyperplasia”. Journal of Andrology. 27 (4): 510—516. ISSN 0196-3635. PMID 16582414. doi:10.2164/jandrol.05181. 
  21. ^ Kennedy, W. R.; Alter, M.; Sung, J. H. (1968-07-01). „Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: A sex-linked recessive trait”. Neurology. 18 (7): 671—680. ISSN 0028-3878. PMID 4233749. doi:10.1212/wnl.18.7.671. 
  22. ^ Yu, Z. (2006-10-02). „Androgen-dependent pathology demonstrates myopathic contribution to the Kennedy disease phenotype in a mouse knock-in model”. Journal of Clinical Investigation (na jeziku: engleski). 116 (10): 2663—2672. ISSN 0021-9738. PMC 1564432  . PMID 16981011. doi:10.1172/JCI28773. 
  23. ^ Singh, Rajender; Singh, Lalji; Thangaraj, Kumarasamy (2007). „Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene”. Asian Journal of Andrology (na jeziku: engleski). 9 (2): 147—179. ISSN 1008-682X. PMID 17334586. doi:10.1111/j.1745-7262.2007.00250.x. 
  24. ^ Weintrob, Naomi; Eyal, Ori; Slakman, Meital; Segev Becker, Anat; Israeli, Galit; Kalter-Leibovici, Ofra; Ben-Shachar, Shay (2018-03-27). Lobaccaro, Jean-Marc A., ur. „The effect of CAG repeats length on differences in hirsutism among healthy Israeli women of different ethnicities”. PLOS ONE (na jeziku: engleski). 13 (3): e0195046. Bibcode:2018PLoSO..1395046W. ISSN 1932-6203. PMC 5871002  . PMID 29584789. doi:10.1371/journal.pone.0195046  . 
  25. ^ Jenster, Guido; van der Korput, Hetty A.G.M.; Trapman, Jan; Brinkmann, Albert O. (1995). „Identification of Two Transcription Activation Units in the N-terminal Domain of the Human Androgen Receptor”. Journal of Biological Chemistry (na jeziku: engleski). 270 (13): 7341—7346. PMID 7706276. doi:10.1074/jbc.270.13.7341  . 
  26. ^ Schaufele, Fred; Carbonell, Xavier; Guerbadot, Martin; Borngraeber, Sabine; Chapman, Mark S.; Ma, Aye Aye K.; Miner, Jeffrey N.; Diamond, Marc I. (2005-07-12). „The structural basis of androgen receptor activation: Intramolecular and intermolecular amino–carboxy interactions”. Proceedings of the National Academy of Sciences (na jeziku: engleski). 102 (28): 9802—9807. Bibcode:2005PNAS..102.9802S. ISSN 0027-8424. PMC 1168953  . PMID 15994236. doi:10.1073/pnas.0408819102  . 
  27. ^ van Royen, Martin E.; Cunha, Sónia M.; Brink, Maartje C.; Mattern, Karin A.; Nigg, Alex L.; Dubbink, Hendrikus J.; Verschure, Pernette J.; Trapman, Jan; Houtsmuller, Adriaan B. (2007-04-09). „Compartmentalization of androgen receptor protein–protein interactions in living cells”. The Journal of Cell Biology (na jeziku: engleski). 177 (1): 63—72. ISSN 1540-8140. PMC 2064112  . PMID 17420290. doi:10.1083/jcb.200609178. 

Spoljašnje veze

uredi
 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Андрогени_рецептор&oldid=27442752”