Википедија

Kalijumovi kanali

Kalijumovi kanali su najraznovrsnija grupa jonskih kanala, koji se nalazi u gotovo svim organizmima.[1] Oni formiraju pore selektivne na kalijum koje prekrivaju ćelijske membrane. Kalijumski kanali se nalaze u većini tipova ćelija i kontrolišu širok spektar ćelijskih funkcija,[2][3] kao npr. kardiovaskularne funkcije (regulacija tonusa vaskularnih glatkih mišića) i odgovorni su za održavanje stabilnog potencijala mirovanja membrane miocita, kao i za razdražljivost sprovodnog aparata srca.

Potassium channel Kv1.2, structure in a membrane-like environment. Kalijumski kanal Kv1.2, čija je struktura u okruženju nalik membrani.

Kalijumovi (K + ) kanali se nalaze u ćelijskim membranama i kontrolišu transport K + jona iz i i u ćelije. Oni igraju ključnu ulogu u ekscitabilnim i neekscitabilnim ćelijama i mogu se naći u gotovo svim vrstama, osim kod nekih parazita.[4]

Funkcija

uredi

Kalijumovi kanali funkcionišu tako da vode kalijumove jone niz njihov elektrohemijski gradijent, čineći to brzo (do brzine difuzije K+ jona u vodi) i selektivno (isključujući, pre svega, natrijum uprkos razlici ispod angstroma u jonskom radijusu).[5] Biološki, ovi kanali deluju tako da postavljaju ili resetuju potencijal mirovanja u mnogim ćelijama. U ekscitabilnim ćelijama, kao što su neuroni, odloženi protivtok kalijumovih jona oblikuje akcioni potencijal.

Doprinoseći regulaciji trajanja srčanog akcionog potencijala u srčanom mišiću, oštećenje kalijumovih kanala može izazvati aritmije opasne po život. Kalijumovi kanali takođe mogu biti uključeni u održavanje vaskularnog tonusa.

Oni takođe regulišu ćelijske procese kao što je lučenje hormona (npr oslobađanje insulina iz beta ćelija u pankreasu) tako da njihovo oštećenje može dovesti do bolesti (kao što je dijabetes).

Neki toksini, kao što je dendrotoksin, su moćni jer blokiraju kalijumove kanale.[6]

Klase kalijumovih kanala

uredi

Postoje četiri glavne klase kalijumovih kanala, čije karakteristike su prikazane na doljoj tabeli.

Klase kalijumovih kanala
Klasa Opis karakteristika
Kalijumov kanal aktiviran kalcijumom Ovaj kanal se otvara kao odgovor na prisustvo jona kalcijuma ili drugih signalnih molekula.
Kalijumov kanal koji se ispravlja prema unutra Ovaj kanal lakše prolazi struju (pozitivno naelektrisanje) u pravcu prema unutra (u ćeliju).
Kalijumov kanal tandemskih pora Ovi kanali su konstitutivno otvoreni ili poseduju visoku bazalnu aktivaciju, kao što su „kanali kalijuma u mirovanju“ ili „kanali za curenje“ koji postavljaju negativni membranski potencijal neurona.
Naponski vođeni kalijumski kanali Ovo su naponski jonski kanali koji se otvaraju ili zatvaraju kao odgovor na promene transmembranskog napona.

U donjoj tabeli prikazano je poređenje glavnih klasa kalijumovih kanala sa reprezentativnim primerima (za kompletnu listu kanala unutar svake klase, pogledajte stranice odgovarajuće klase).

Funkcija i farmakologija klasa kalijumovih kanala,.[7]
Klasa Potklasa Funkcija Blokatori Aktivatori
  • Inhibicija kao odgovor na povećanje intracelularnog kalcijuma
Unutrašnji ispravljači
2T i 1P
  • Recikliranje i lučenje kalijuma u ​​nefronima
  • GPCR - regulisani (Kir3.x)
  • Oni posreduju u inhibitornom efektu mnogih GPCR-ova
  • ATP-osetljivi (Kir6.x)
  • Zatvoreni kada je adenozin-trifosfat (ATP) visok da bi se potstaklo lučenje insulina
  • Doprinose potencijalu mirovanja
  • Repolarizacija akcionog potencijala
  • Ograničava učestalost akcionog potencijala (poremećaji izazivaju aritmiju)

Struktura

uredi
 
Pogled odozgo na kalijumov kanal sa jonima kalijuma (ljubičasti) koji se kreću kroz pore (u centru).

Kalijumovi kanali imaju tetramernu strukturu u kojoj se četiri identične proteinske podjedinice povezuju da bi formirale četvorostruki simetrični (C4) kompleks raspoređen oko centralne pore koje provode jone (homotetramera). Alternativno, četiri srodne, ali ne identične proteinske podjedinice mogu da se udruže da formiraju heterotetramerne komplekse sa pseudo C4 simetrijom. Sve podjedinice kalijumovih kanala imaju karakterističnu strukturu pore-petlje koja oblaže vrh pora i odgovorna je za selektivnu propustljivost kalijuma.

Postoji preko 80 gena sisara koji kodiraju podjedinice kalijumovih kanala. Međutim, kalijumovi kanali pronađeni u bakterijama su među najistraženijim jonskim kanalima, u smislu njihove molekularne strukture. Koristeći rendgensku kristalografiju,[50][51] stečen je detaljniji uvidi u to kako kalijumovi joni prolaze kroz ove kanale i zašto (manji) joni natrijuma ne prolaze.[52] Nobelova nagrada za hemiju 2003. dodeljena je Rodu Mekinonu za njegov pionirski rad u ovoj oblasti.[53]

Filter selektivnosti

uredi
 
Na ovoj slici su prikazane samo dve od četiri podjedinice tetramera radi jasnoće. Protein je prikazan kao zeleni dijagram crtanog filma. Pored toga, prikazane su karbonilne grupe kičme i proteinski atomi bočnog lanca treonina (kiseonik = crveno, ugljenik = zeleno). Konačno, joni kalijuma (koji zauzimaju mesta S2 i S4) i atomi kiseonika molekula vode (S1 i S3) su prikazani kao ljubičaste i crvene sfere.

Kristalografska struktura bakterijskog KcsA kalijumovog kanala (PDB:1K4C​).[54] Kalijum jonski kanali uklanjaju hidratantnu ljusku sa jona kada uđe u filter za selektivnost. Filter selektivnosti je formiran od pet ostataka sekvence, TVGYG, koja se naziva signaturna sekvenca, unutar svake od četiri podjedinice. Ova sekvenca unutar je petlje između spirale pora i TM2/6, istorijski nazvane P-petlja. Ova signaturna sekvenca je visoko očuvana, sa izuzetkom da je ostatak valina u prokariotskim kalijum kanalima često zamenjen ostatkom izoleucina u eukariotskim kanalima. Ova sekvenca usvaja jedinstvenu strukturu glavnog lanca, strukturno analognu strukturnom motivu proteina gnezda. Četiri seta elektronegativnih karbonilnih atoma kiseonika su poređani prema centru filterskih pora i formiraju kvadratnu anti-prizmu sličnu ljusci koja rastvara vodu oko svakog mesta vezivanja kalijuma. Udaljenost između karbonil kiseonika i jona kalijuma na mestima vezivanja filtera selektivnosti je ista kao između kiseonika u vodi u prvoj hidratacionoj ljusci i jona kalijuma u vodenom rastvoru, pružajući energetski povoljan put za desolvataciju jona. Natrijum joni su, međutim, premali da popune prostor između karbonilnih atoma kiseonika. Dakle, energetski je povoljno da joni natrijuma ostanu vezani za molekule vode u vanćelijskom prostoru, pre nego što prođu kroz pore kalijum-selektivnih jona.[55] Čini se da se ova širina održava vodoničnim vezom i van der Valsovim silama unutar sloja ostataka aromatičnih aminokiselina koji okružuje filter selektivnosti.[56][57] Filter selektivnosti se otvara prema ekstracelularnom rastvoru, izlažući četiri karbonil kiseonika u ostatku glicina (Gly79 in KcsA).. Sledeći ostatak prema vanćelijskoj strani proteina je negativno naelektrisani Asp80 (KcsA). Ovaj ostatak zajedno sa pet filterskih ostataka formira poru koji povezuje šupljinu ispunjenu vodom u centru proteina sa ekstracelularnim rastvorom.[58]

Mehanizam selektivnosti

uredi

Mehanizam selektivnosti kalijumovih kanala ostaje pod kontinuiranom debatom. Karbonil kiseoniki su jako elektronegativni i katjoni privlačni. Filter može da primi jone kalijuma na 4 mesta obično označena od S1 do S4 počevši od vanćelijske strane. Pored toga, jedan jon se može vezati u šupljini na mestu zvanom SC ili jedan ili više jona na ekstracelularnoj strani na više ili manje dobro definisanim mestima zvanim S0 ili Sekt. Moguće je nekoliko različitih zauzetosti ovih lokacija. Pošto su rendgenske strukture prosečne vrednosti za mnoge molekule, nije moguće zaključiti stvarnu zauzetost direktno iz takve strukture. Generalno, postoji nedostatak zbog elektrostatičkog odbijanja da dva susedna mesta zauzimaju joni. Predlozi za mehanizam selektivnosti su napravljeni na osnovu simulacija molekularne dinamike, modela igračaka vezivanja jona,[59] termodinamičkih proračuna,[60] topoloških razmatranja, i strukturnih razlika[61] između selektivnih i neselektivni kanali.

Mehanizam za translokaciju jona u KcsA je opširno proučavan teorijskim proračunima i simulacijom.[62] Predviđanje mehanizma provodljivosti jona u kojem dva dvostruko zauzeta stanja (S1, S3) i (S2, S4) igraju suštinsku ulogu potvrđeno je obema tehnikama. Simulacije molekularne dinamike (MD) sugerišu da su dva vanćelijska stanja, Sext i S0, koja odražavaju jone koji ulaze i izlaze iz filtera, takođe važni akteri u provodljivosti jona.

Hidrofobni region

uredi

Ovaj region neutrališe okolinu oko kalijumovog jona tako da ga ne privlače nikakva naelektrisanja. Zauzvrat, to ubrzava reakciju.

Centralna pora

uredi

Centralna pora, širine 10 A, nalazi se blizu centra transmembranskog kanala, gde je energetska barijera najviša za poprečni jon zbog hidrofobnosti zida kanala. Pora ispunjena vodom i polarni C-terminal spirale pora olakšava energetsku barijeru za jone. Smatra se da odbijanje viška kalijumovih jona pomaže propusnosti jona. Prisustvo pora može se intuitivno shvatiti kao jedan od mehanizama kanala za prevazilaženje dielektrične barijere, ili odbijanja od strane niskodielektrične membrane, zadržavanjem kalijumovog jona u vodenom okruženju sa visokim dielektričnim dejstvom.

Modulacije funkcije kalijumovih kanala

uredi

Modulacije funkcije kalijumovih kanala mogu izazvati endogeni ligandi ili lekovi koji mogu biti: blokatori ili aktivatori (odnosno otvarači kalijumovih kanala).[15] Modulacija kalijumovih kanala može biti terapijsko ili neželjeno dejstvo lekova.[15]

Blokatori kalijumovih kanala

uredi
Vidi još: Blokatori kalijumovih kanala

Blokatori kalijumovih kanala inhibiraju protok kalijumovih jona kroz kanal. Oni se ili takmiče sa vezivanjem kalijuma unutar filtera selektivnosti ili se vezuju izvan filtera da bi okludirali provodljivost jona. Primer jednog od ovih konkurenata su kvaternarni amonijum joni, koji se vezuju za vanćelijsko lice[63][64] ili centralnu šupljinu kanala.[65] Za blokiranje iz centralne šupljine kvaternarni amonijum joni su takođe poznati kao blokatori otvorenih kanala, jer vezivanje klasično zahteva prethodno otvaranje kapije citoplazme.[66]

Joni barijuma takođe mogu blokirati struje kalijumovih kanala,[67][68] vezivanjem, sa visokim afinitetom, unutar filtera selektivnosti.[69][70][71][72] Smatra se da ovo čvrsto vezivanje leži u osnovi toksičnosti barijuma tako što inhibira aktivnost kalijumovih kanala u ekscitabilnim ćelijama.

Medicinski, blokatori kalijumovih kanala, kao što su 4-aminopiridin i 3,4-diaminopiridin, su ispitivani za lečenje stanja kao što je multipla skleroza.[73] Efekti leka van ciljnog efekta mogu dovesti do sindroma dugog QT intervala izazvanog lekovima, potencijalno opasnog po život. Ovo je najčešće zbog delovanja na hERG kalijumove kanal u srcu. Shodno tome, svi novi lekovi se obavezno pretklinički testirani na srčanu bezbednost.

Aktivatori

uredi
Vidi još: Otvarač kalijumskog kanala

Otvarači kalijumovih kanala ili aktivator vrsta je leka koji olakšava prenos jona kroz kalijumove kanale. Otvaranje jakijumovih kanala u ćelijskim membranama sa rezultujućim povećanjem provodljivosti kalijuma, pomera membranski potencijal u hiperpolarizujućem pravcu ka ravnotežnom potencijalu kalijuma. Hiperpolarizacija smanjuje verovatnoću otvaranja jonskih kanala uključenih u depolarizaciju membrane i ekscitacija je smanjena. Veruje se da otvarači kalijumskih kanala hiperpolarizuju ćelije glatkih mišića direktnim delovanjem na ćelijsku membranu.[74]

Najpoznatiji članovi grupe su kromakalim, nikorandil i pinacidil, ali ima još nekoliko novih jedinjenja. Pored toga, nedavno se pokazalo da i klinički poznati lekovi kao npr. diazoksid i minoksidil pokazuju svojstva otvaranja K+ kanala. Nikorandil i nova jedinjenja koja sadrže nitro grupe imaju dvostruki mehanizam delovanja, takođe aktivirajući gvanilat ciklazu, efekat koji doprinosi njihovom profilu kardiovaskularnih efekata.[75]

Otvarači kalijumovih kanala imaju širok spektar efekata. Neke od njihovih svojstava i delovanja su sumirane, a njihove sadašnje primene i/ili potencijal za buduću primenu, npr. hipertenzija, angina pektoris, astma, nestabilnost mokraćne bešike i nekoliko drugih poremećaja. Zaključeno je da otvaranje kalijumovih kanala predstavlja zanimljiv farmakološki princip sa mnogo potencijalnih kliničkih primena. Međutim, čini se da većina dostupnih lekova nema dovoljnu selektivnost tkiva da bi im bila korisna terapijska alternativa. Pre nego što se potencijal novih članova grupe u kliničkim ispitivanjima pravilno proceni, potrebna su daljlja klinička iskustva.[76]

Muskarinski kalijumovi kanali

uredi

Neke vrste kalijumovih kanala aktiviraju muskarinski receptori i oni se nazivaju muskarinski kalijumovi kanali (IKACh). Ovi kanali su heterotetramer sastavljen od dve GIRK1 i dve GIRK4 podjedinice.[77][78] Primeri su kalijumovi kanali u srcu, koji, kada se aktiviraju parasimpatičkim signalima preko M2 muskarinskih receptora, izazivaju spoljašnju struju kalijuma, što usporava otkucaje srca.[79][80]

Vidi još

uredi

Izvori

uredi
  1. ^ Littleton JT, Ganetzky B (april 2000). „Ion channels and synaptic organization: analysis of the Drosophila genome”. Neuron. 26 (1): 35—43. PMID 10798390. S2CID 5694563. doi:10.1016/S0896-6273(00)81135-6  . 
  2. ^ Hille, Bertil (2001). „Chapter 5: Potassium Channels and Chloride Channels”. Ion channels of excitable membranes. Sunderland, Mass: Sinauer. str. 131–168. ISBN 978-0-87893-321-1. 
  3. ^ Jessell TM, Kandel ER, Schwartz JH (2000). „Chapter 6: Ion Channels”. Principles of Neural Science (4th izd.). New York: McGraw-Hill. str. 105–124. ISBN 978-0-8385-7701-1. 
  4. ^ Kuo, Mario M.-C.; Haynes, W. John; Loukin, Stephen H.; Kung, Ching; Saimi, Yoshiro (2005). „Prokaryotic K + channels: From crystal structures to diversity”. FEMS Microbiology Reviews (na jeziku: engleski). 29 (5): 961—985. ISSN 1574-6976. doi:10.1016/j.femsre.2005.03.003. 
  5. ^ Lim C, Dudev T (2016). Sigel A, Sigel H, Sigel RK, ur. „Chapter 10. Potassium Versus Sodium Selectivity in Monovalent Ion Channel Selectivity Filters”. The Alkali Metal Ions: Their Role in Life. Metal Ions in Life Sciences. Springer. 16: 325—347. PMID 26860305. doi:10.1007/978-3-319-21756-7_9. 
  6. ^ indirectly cited from reference number 3,4,5,6 in Rehm H, Lazdunski M (jul 1988). „Purification and subunit structure of a putative K+-channel protein identified by its binding properties for dendrotoxin I”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 85 (13): 4919—4923. Bibcode:1988PNAS...85.4919R. PMC 280549  . PMID 2455300. doi:10.1073/pnas.85.13.4919  . 
  7. ^ a b v g d đ e ž z Rang, HP (2015). Pharmacology (8 izd.). Edinburgh: Churchill Livingstone. str. 59. ISBN 978-0-443-07145-4. 
  8. ^ Thompson J, Begenisich T (maj 2000). „Electrostatic interaction between charybdotoxin and a tetrameric mutant of Shaker K(+) channels”. Biophysical Journal. 78 (5): 2382—91. Bibcode:2000BpJ....78.2382T. PMC 1300827  . PMID 10777734. doi:10.1016/S0006-3495(00)76782-8. 
  9. ^ Naranjo D, Miller C (januar 1996). „A strongly interacting pair of residues on the contact surface of charybdotoxin and a Shaker K+ channel”. Neuron. 16 (1): 123—30. PMID 8562075. S2CID 16794677. doi:10.1016/S0896-6273(00)80029-X  . 
  10. ^ Yu M, Liu SL, Sun PB, Pan H, Tian CL, Zhang LH (januar 2016). „Peptide toxins and small-molecule blockers of BK channels”. Acta Pharmacologica Sinica. 37 (1): 56—66. PMC 4722972  . PMID 26725735. doi:10.1038/aps.2015.139. 
  11. ^ Candia S, Garcia ML, Latorre R (1992). „Mode of action of iberiotoxin, a potent blocker of the large conductance Ca(2+)-activated K+ channel”. Biophysical Journal. 63 (2): 583—90. Bibcode:1992BpJ....63..583C. PMC 1262182  . PMID 1384740. doi:10.1016/S0006-3495(92)81630-2. 
  12. ^ Stocker M, Krause M, Pedarzani P (april 1999). „An apamin-sensitive Ca2+-activated K+ current in hippocampal pyramidal neurons”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (8): 4662—7. Bibcode:1999PNAS...96.4662S. PMC 16389  . PMID 10200319. doi:10.1073/pnas.96.8.4662  . 
  13. ^ McLeod JF, Leempoels JM, Peng SX, Dax SL, Myers LJ, Golder FJ (novembar 2014). „GAL-021, a new intravenous BKCa-channel blocker, is well tolerated and stimulates ventilation in healthy volunteers”. British Journal of Anaesthesia. 113 (5): 875—83. PMID 24989775. doi:10.1093/bja/aeu182  . 
  14. ^ Dopico AM, Bukiya AN, Kuntamallappanavar G, Liu J (2016). „Modulation of BK Channels by Ethanol”. International Review of Neurobiology. 128: 239—79. ISBN 9780128036198. PMC 5257281  . PMID 27238266. doi:10.1016/bs.irn.2016.03.019. 
  15. ^ a b v g Patnaik, Pradyot (2003). Handbook of inorganic chemicals. McGraw-Hill. str. 77–78. ISBN 978-0-07-049439-8. 
  16. ^ Sackin H, Syn S, Palmer LG, Choe H, Walters DE (februar 2001). „Regulation of ROMK by extracellular cations”. Biophysical Journal. 80 (2): 683—97. Bibcode:2001BpJ....80..683S. PMC 1301267  . PMID 11159436. doi:10.1016/S0006-3495(01)76048-1. 
  17. ^ Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K (2006). „Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by ifenprodil”. Neuropsychopharmacology. 31 (3): 516—24. PMID 16123769. doi:10.1038/sj.npp.1300844  . 
  18. ^ Soeda F, Fujieda Y, Kinoshita M, Shirasaki T, Takahama K (maj 2016). „Centrally acting non-narcotic antitussives prevent hyperactivity in mice: Involvement of GIRK channels”. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 144: 26—32. PMID 26892760. S2CID 30118634. doi:10.1016/j.pbb.2016.02.006. 
  19. ^ Yamamoto G, Soeda F, Shirasaki T, Takahama K (april 2011). „[Is the GIRK channel a possible target in the development of a novel therapeutic drug of urinary disturbance?]”. Yakugaku Zasshi. 131 (4): 523—32. PMID 21467791. doi:10.1248/yakushi.131.523  . 
  20. ^ Kawaura K, Honda S, Soeda F, Shirasaki T, Takahama K (maj 2010). „[Novel antidepressant-like action of drugs possessing GIRK channel blocking action in rats]”. Yakugaku Zasshi. 130 (5): 699—705. PMID 20460867. doi:10.1248/yakushi.130.699  . 
  21. ^ Jin W, Lu Z (septembar 1998). „A novel high-affinity inhibitor for inward-rectifier K+ channels”. Biochemistry. 37 (38): 13291—9. PMID 9748337. doi:10.1021/bi981178p. 
  22. ^ Kawaura K, Ogata Y, Inoue M, Honda S, Soeda F, Shirasaki T, Takahama K (decembar 2009). „The centrally acting non-narcotic antitussive tipepidine produces antidepressant-like effect in the forced swimming test in rats”. Behavioural Brain Research. 205 (1): 315—8. PMID 19616036. S2CID 29236491. doi:10.1016/j.bbr.2009.07.004. 
  23. ^ Kaufmann K, Romaine I, Days E, Pascual C, Malik A, Yang L, et al. (septembar 2013). „ML297 (VU0456810), the first potent and selective activator of the GIRK potassium channel, displays antiepileptic properties in mice”. ACS Chemical Neuroscience. 4 (9): 1278—86. PMC 3778424  . PMID 23730969. doi:10.1021/cn400062a. 
  24. ^ Serrano-Martín X, Payares G, Mendoza-León A (decembar 2006). „Glibenclamide, a blocker of K+(ATP) channels, shows antileishmanial activity in experimental murine cutaneous leishmaniasis”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 50 (12): 4214—6. PMC 1693980  . PMID 17015627. doi:10.1128/AAC.00617-06. 
  25. ^ Lawrence CL, Proks P, Rodrigo GC, Jones P, Hayabuchi Y, Standen NB, Ashcroft FM (2001). „Gliclazide produces high-affinity block of KATP channels in mouse isolated pancreatic beta cells but not rat heart or arterial smooth muscle cells”. Diabetologia. 44 (8): 1019—25. PMID 11484080. doi:10.1007/s001250100595  . 
  26. ^ a b v g d đ Enyedi P, Czirják G (april 2010). „Molecular background of leak K+ currents: two-pore domain potassium channels”. Physiological Reviews. 90 (2): 559—605. PMID 20393194. S2CID 9358238. doi:10.1152/physrev.00029.2009. 
  27. ^ a b v g d đ Lotshaw DP (2007). „Biophysical, pharmacological, and functional characteristics of cloned and native mammalian two-pore domain K+ channels”. Cell Biochemistry and Biophysics. 47 (2): 209—56. PMID 17652773. S2CID 12759521. doi:10.1007/s12013-007-0007-8. 
  28. ^ Fink M, Lesage F, Duprat F, Heurteaux C, Reyes R, Fosset M, Lazdunski M (juni 1998). „A neuronal two P domain K+ channel stimulated by arachidonic acid and polyunsaturated fatty acids”. The EMBO Journal. 17 (12): 3297—308. PMC 1170668  . PMID 9628867. doi:10.1093/emboj/17.12.3297. 
  29. ^ Goldstein SA, Bockenhauer D, O'Kelly I, Zilberberg N (mart 2001). „Potassium leak channels and the KCNK family of two-P-domain subunits”. Nature Reviews. Neuroscience. 2 (3): 175—84. PMID 11256078. S2CID 9682396. doi:10.1038/35058574. 
  30. ^ Sano Y, Inamura K, Miyake A, Mochizuki S, Kitada C, Yokoi H, et al. (juli 2003). „A novel two-pore domain K+ channel, TRESK, is localized in the spinal cord”. The Journal of Biological Chemistry. 278 (30): 27406—12. PMID 12754259. doi:10.1074/jbc.M206810200  . 
  31. ^ Czirják G, Tóth ZE, Enyedi P (april 2004). „The two-pore domain K+ channel, TRESK, is activated by the cytoplasmic calcium signal through calcineurin”. The Journal of Biological Chemistry. 279 (18): 18550—8. PMID 14981085. doi:10.1074/jbc.M312229200  . 
  32. ^ Kindler CH, Yost CS, Gray AT (april 1999). „Local anesthetic inhibition of baseline potassium channels with two pore domains in tandem”. Anesthesiology. 90 (4): 1092—102. PMID 10201682. doi:10.1097/00000542-199904000-00024. 
  33. ^ a b v Meadows HJ, Randall AD (mart 2001). „Functional characterisation of human TASK-3, an acid-sensitive two-pore domain potassium channel”. Neuropharmacology. 40 (4): 551—9. PMID 11249964. S2CID 20181576. doi:10.1016/S0028-3908(00)00189-1. 
  34. ^ Kindler CH, Paul M, Zou H, Liu C, Winegar BD, Gray AT, Yost CS (juli 2003). „Amide local anesthetics potently inhibit the human tandem pore domain background K+ channel TASK-2 (KCNK5)”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 306 (1): 84—92. PMID 12660311. S2CID 1621972. doi:10.1124/jpet.103.049809. 
  35. ^ Punke MA, Licher T, Pongs O, Friederich P (juni 2003). „Inhibition of human TREK-1 channels by bupivacaine”. Anesthesia and Analgesia. 96 (6): 1665—73, table of contents. PMID 12760993. S2CID 39630495. doi:10.1213/01.ANE.0000062524.90936.1F. 
  36. ^ Lesage F, Guillemare E, Fink M, Duprat F, Lazdunski M, Romey G, Barhanin J (mart 1996). „TWIK-1, a ubiquitous human weakly inward rectifying K+ channel with a novel structure”. The EMBO Journal. 15 (5): 1004—11. PMC 449995  . PMID 8605869. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00437.x. 
  37. ^ Duprat F, Lesage F, Fink M, Reyes R, Heurteaux C, Lazdunski M (septembar 1997). „TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH”. The EMBO Journal. 16 (17): 5464—71. PMC 1170177  . PMID 9312005. doi:10.1093/emboj/16.17.5464. 
  38. ^ Reyes R, Duprat F, Lesage F, Fink M, Salinas M, Farman N, Lazdunski M (novembar 1998). „Cloning and expression of a novel pH-sensitive two pore domain K+ channel from human kidney”. The Journal of Biological Chemistry. 273 (47): 30863—9. PMID 9812978. doi:10.1074/jbc.273.47.30863  . 
  39. ^ Meadows HJ, Benham CD, Cairns W, Gloger I, Jennings C, Medhurst AD, et al. (april 2000). „Cloning, localisation and functional expression of the human orthologue of the TREK-1 potassium channel”. Pflügers Archiv. 439 (6): 714—22. PMID 10784345. doi:10.1007/s004240050997. 
  40. ^ „UniProtKB - Q9NPC2 (KCNK9_HUMAN)”. Uniprot. Pristupljeno 29. 5. 2019. 
  41. ^ a b Kennard LE, Chumbley JR, Ranatunga KM, Armstrong SJ, Veale EL, Mathie A (mart 2005). „Inhibition of the human two-pore domain potassium channel, TREK-1, by fluoxetine and its metabolite norfluoxetine”. British Journal of Pharmacology. 144 (6): 821—9. PMC 1576064  . PMID 15685212. doi:10.1038/sj.bjp.0706068. 
  42. ^ Patel AJ, Honoré E, Lesage F, Fink M, Romey G, Lazdunski M (maj 1999). „Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels”. Nature Neuroscience. 2 (5): 422—6. PMID 10321245. S2CID 23092576. doi:10.1038/8084. 
  43. ^ Gray AT, Zhao BB, Kindler CH, Winegar BD, Mazurek MJ, Xu J, et al. (juni 2000). „Volatile anesthetics activate the human tandem pore domain baseline K+ channel KCNK5”. Anesthesiology. 92 (6): 1722—30. PMID 10839924. S2CID 45487917. doi:10.1097/00000542-200006000-00032. 
  44. ^ Kirsch GE, Narahashi T (juni 1978). „3,4-diaminopyridine. A potent new potassium channel blocker”. Biophysical Journal. 22 (3): 507—12. Bibcode:1978BpJ....22..507K. PMC 1473482  . PMID 667299. doi:10.1016/s0006-3495(78)85503-9. 
  45. ^ Tiku PE, Nowell PT (decembar 1991). „Selective inhibition of K(+)-stimulation of Na,K-ATPase by bretylium”. British Journal of Pharmacology. 104 (4): 895—900. PMC 1908819  . PMID 1667290. doi:10.1111/j.1476-5381.1991.tb12523.x. 
  46. ^ Hille B (maj 1967). „The selective inhibition of delayed potassium currents in nerve by tetraethylammonium ion”. The Journal of General Physiology. 50 (5): 1287—302. PMC 2225709  . PMID 6033586. doi:10.1085/jgp.50.5.1287. 
  47. ^ Armstrong CM (oktobar 1971). „Interaction of tetraethylammonium ion derivatives with the potassium channels of giant axons”. The Journal of General Physiology. 58 (4): 413—37. PMC 2226036  . PMID 5112659. doi:10.1085/jgp.58.4.413. 
  48. ^ „Amiodarone”. Drugbank. Pristupljeno 28. 5. 2019. 
  49. ^ Rogawski MA, Bazil CW (juli 2008). „New molecular targets for antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/KCNQ/M potassium channels”. Current Neurology and Neuroscience Reports. 8 (4): 345—52. PMC 2587091  . PMID 18590620. doi:10.1007/s11910-008-0053-7. 
  50. ^ Doyle DA, Morais Cabral J, Pfuetzner RA, Kuo A, Gulbis JM, Cohen SL, et al. (april 1998). „The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity”. Science. 280 (5360): 69—77. Bibcode:1998Sci...280...69D. PMID 9525859. doi:10.1126/science.280.5360.69. 
  51. ^ MacKinnon R, Cohen SL, Kuo A, Lee A, Chait BT (april 1998). „Structural conservation in prokaryotic and eukaryotic potassium channels”. Science. 280 (5360): 106—109. Bibcode:1998Sci...280..106M. PMID 9525854. S2CID 33907550. doi:10.1126/science.280.5360.106. 
  52. ^ Armstrong C (april 1998). „The vision of the pore”. Science. 280 (5360): 56—57. PMID 9556453. S2CID 35339674. doi:10.1126/science.280.5360.56. 
  53. ^ „The Nobel Prize in Chemistry 2003”. The Nobel Foundation. Pristupljeno 2007-11-16. 
  54. ^ Zhou Y, Morais-Cabral JH, Kaufman A, MacKinnon R (novembar 2001). „Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+ channel-Fab complex at 2.0 A resolution”. Nature. 414 (6859): 43—48. Bibcode:2001Natur.414...43Z. PMID 11689936. S2CID 205022645. doi:10.1038/35102009. 
  55. ^ Molecular cell biology (8th ed izd.). New York: W.H. Freeman, Macmillan learning. 2016. ISBN 978-1-4641-8339-3. 
  56. ^ Lodish H, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, et al. (2016). Molecular Cell Biology (8th izd.). New York, NY: W. H. Freeman and Company. str. 499. ISBN 978-1-4641-8339-3. 
  57. ^ Sauer DB, Zeng W, Raghunathan S, Jiang Y (oktobar 2011). „Protein interactions central to stabilizing the K+ channel selectivity filter in a four-sited configuration for selective K+ permeation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (40): 16634—16639. Bibcode:2011PNAS..10816634S. PMC 3189067  . PMID 21933962. doi:10.1073/pnas.1111688108  . 
  58. ^ Hellgren, Mikko; Sandberg, Lars; Edholm, Olle (2006). „A comparison between two prokaryotic potassium channels (KirBac1.1 and KcsA) in a molecular dynamics (MD) simulation study”. Biophysical Chemistry. 120 (1): 1—9. ISSN 0301-4622. doi:10.1016/j.bpc.2005.10.002. 
  59. ^ Noskov, Sergei Yu.; Bernèche, Simon; Roux, Benoît (2004). „Control of ion selectivity in potassium channels by electrostatic and dynamic properties of carbonyl ligands”. Nature. 431 (7010): 830—834. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature02943. 
  60. ^ Varma, Sameer; Rempe, Susan B. (2007). „Tuning Ion Coordination Architectures to Enable Selective Partitioning”. Biophysical Journal. 93 (4): 1093—1099. ISSN 0006-3495. doi:10.1529/biophysj.107.107482. 
  61. ^ Derebe, Mehabaw G.; Sauer, David B.; Zeng, Weizhong; Alam, Amer; Shi, Ning; Jiang, Youxing (2010-12-27). „Tuning the ion selectivity of tetrameric cation channels by changing the number of ion binding sites”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (2): 598—602. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.1013636108. 
  62. ^ Thomas, Michael; Jayatilaka, Dylan; Corry, Ben (2007). „The Predominant Role of Coordination Number in Potassium Channel Selectivity”. Biophysical Journal. 93 (8): 2635—2643. ISSN 0006-3495. doi:10.1529/biophysj.107.108167. 
  63. ^ Luzhkov VB, Aqvist J (februar 2005). „Ions and blockers in potassium channels: insights from free energy simulations”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1747 (1): 109—120. PMID 15680245. doi:10.1016/j.bbapap.2004.10.006. 
  64. ^ Luzhkov VB, Osterberg F, Aqvist J (novembar 2003). „Structure-activity relationship for extracellular block of K+ channels by tetraalkylammonium ions”. FEBS Letters. 554 (1–2): 159—164. PMID 14596932. S2CID 32031835. doi:10.1016/S0014-5793(03)01117-7  . 
  65. ^ Posson DJ, McCoy JG, Nimigean CM (februar 2013). „The voltage-dependent gate in MthK potassium channels is located at the selectivity filter”. Nature Structural & Molecular Biology. 20 (2): 159—166. PMC 3565016  . PMID 23262489. doi:10.1038/nsmb.2473. 
  66. ^ Choi KL, Mossman C, Aubé J, Yellen G (mart 1993). „The internal quaternary ammonium receptor site of Shaker potassium channels”. Neuron. 10 (3): 533—541. PMID 8461140. S2CID 33361945. doi:10.1016/0896-6273(93)90340-w. 
  67. ^ Piasta KN, Theobald DL, Miller C (oktobar 2011). „Potassium-selective block of barium permeation through single KcsA channels”. The Journal of General Physiology. 138 (4): 421—436. PMC 3182450  . PMID 21911483. doi:10.1085/jgp.201110684. 
  68. ^ Neyton J, Miller C (novembar 1988). „Potassium blocks barium permeation through a calcium-activated potassium channel”. The Journal of General Physiology. 92 (5): 549—567. PMC 2228918  . PMID 3235973. doi:10.1085/jgp.92.5.549. 
  69. ^ Lockless SW, Zhou M, MacKinnon R (maj 2007). „Structural and thermodynamic properties of selective ion binding in a K+ channel”. PLOS Biology. 5 (5): e121. PMC 1858713  . PMID 17472437. doi:10.1371/journal.pbio.0050121. 
  70. ^ Jiang Y, MacKinnon R (mart 2000). „The barium site in a potassium channel by x-ray crystallography”. The Journal of General Physiology. 115 (3): 269—272. PMC 2217209  . PMID 10694255. doi:10.1085/jgp.115.3.269. 
  71. ^ Lam YL, Zeng W, Sauer DB, Jiang Y (avgust 2014). „The conserved potassium channel filter can have distinct ion binding profiles: structural analysis of rubidium, cesium, and barium binding in NaK2K”. The Journal of General Physiology. 144 (2): 181—192. PMC 4113894  . PMID 25024267. doi:10.1085/jgp.201411191. 
  72. ^ Guo R, Zeng W, Cui H, Chen L, Ye S (avgust 2014). „Ionic interactions of Ba2+ blockades in the MthK K+ channel”. The Journal of General Physiology. 144 (2): 193—200. PMC 4113901  . PMID 25024268. doi:10.1085/jgp.201411192. 
  73. ^ Judge SI, Bever CT (jul 2006). „Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment”. Pharmacology & Therapeutics. 111 (1): 224—259. PMID 16472864. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.10.006. 
  74. ^ Mizutani S, Prasad SM, Sellitto AD, Schuessler RB, Damiano RJ, Lawton JS (August 2005). "Myocyte volume and function in response to osmotic stress: observations in the presence of an adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener". Circulation. 112 (9 Suppl): I219–23.
  75. ^ Stojnic, Natasa; Gojkovic-Bukarica, Ljiljana; Peric, Miodrag; Grbovic, Leposava; Lesic, Aleksandar; Bumbasirevic, Marko; Heinle, Helmut (2007). „Potassium Channel Opener Pinacidil Induces Relaxation of the Isolated Human Radial Artery”. Journal of Pharmacological Sciences. 104 (2): 122—129. ISSN 1347-8613. doi:10.1254/jphs.fp0061434. 
  76. ^ Wang, Tong (2003-02-01). „The Effects of the Potassium Channel Opener Minoxidil on Renal Electrolytes Transport in the Loop of Henle”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 304 (2): 833—840. ISSN 0022-3565. doi:10.1124/jpet.102.043380. 
  77. ^ Krapivinsky G, Gordon EA, Wickman K, Velimirović B, Krapivinsky L, Clapham DE (mart 1995). „The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K(+)-channel proteins”. Nature. 374 (6518): 135—141. Bibcode:1995Natur.374..135K. PMID 7877685. S2CID 4334467. doi:10.1038/374135a0. 
  78. ^ Corey S, Krapivinsky G, Krapivinsky L, Clapham DE (februar 1998). „Number and stoichiometry of subunits in the native atrial G-protein-gated K+ channel, IKACh”. The Journal of Biological Chemistry. 273 (9): 5271—5278. PMID 9478984. doi:10.1074/jbc.273.9.5271  . 
  79. ^ Kunkel MT, Peralta EG (novembar 1995). „Identification of domains conferring G protein regulation on inward rectifier potassium channels”. Cell. 83 (3): 443—449. PMID 8521474. S2CID 14720432. doi:10.1016/0092-8674(95)90122-1  . 
  80. ^ Wickman K, Krapivinsky G, Corey S, Kennedy M, Nemec J, Medina I, Clapham DE (april 1999). „Structure, G protein activation, and functional relevance of the cardiac G protein-gated K+ channel, IKACh”. Annals of the New York Academy of Sciences. 868 (1): 386—398. Bibcode:1999NYASA.868..386W. PMID 10414308. S2CID 25949938. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb11300.x. Arhivirano iz originala 2006-01-29. g. 

Literatura

uredi
  • Hille, Bertil (2001). „Chapter 5: Potassium Channels and Chloride Channels”. Ion channels of excitable membranes. Sunderland, Mass: Sinauer. str. 131–168. ISBN 978-0-87893-321-1. 
  • Soussia, I. Ben et al. Mutation of a single residue promotes gating of vertebrate and invertebrate two-pore domain potassium channels. Nat. Commun. 10, 787 (2019).
  • Wang, W. & MacKinnon, R. Cryo-EM structure of the open human ether-à-go-go-related K+ channel hERG. Cell 169, 422–430.e10 (2017).
  • Schönherr, R. & Heinemann, S. H. Molecular determinants for activation and inactivation of HERG, a human inward rectifier potassium channel. J. Physiol. 493, 635–642 (1996).
  • Gustina, A. S. & Trudeau, M. C. The eag domain regulates hERG channel inactivation gating via a direct interaction. J. Gen. Physiol. 141, 229–241 (2013).
  • Pau, V. P. T. et al. Structure and function of multiple Ca2+-binding sites in a K+ channel regulator of K+ conductance (RCK) domain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 17684–17689 (2011).
  • Otwinowski, Z. & Minor, W. in Methods in Enzymology, Macromolecular Crystallography Part A 307–326 (Academic Press, 1997).
  • McCoy, A. J. et al. Phaser crystallographic software. J. Appl. Crystallogr. 40, 658–674 (2007).
  • Emsley, P. & Cowtan, K. Coot: model-building tools for molecular graphics. Acta Crystallogr. D 60, 2126–2132 (2004).
  1. Emsley, P., Lohkamp, B., Scott, W. G. & Cowtan, K. Features and development of Coot. Acta Crystallogr. D 66, 486–501 (2010).
  • Adams, P. D. et al. PHENIX: a comprehensive Python-based system for macromolecular structure solution. Acta Crystallogr. D 66, 213–221 (2010).
  • Lee, J. et al. CHARMM-GUI input generator for NAMD, GROMACS, AMBER, OpenMM, and CHARMM/OpenMM simulations using the CHARMM36 additive force field. J. Chem. Theory Comput. 12, 405–413 (2016).
  • Jo, S., Kim, T., Iyer, V. G. & Im, W. CHARMM-GUI: a web-based graphical user interface for CHARMM. J. Comput. Chem. 29, 1859–1865 (2008).
  • Jo, S., Lim, J. B., Klauda, J. B. & Im, W. CHARMM-GUI membrane builder for mixed bilayers and its application to yeast membranes. Biophys. J. 97, 50–58 (2009).
  • Wu, E. L. et al. CHARMM-GUI membrane builder toward realistic biological membrane simulations. J. Comput. Chem. 35, 1997–2004 (2014).
  • Larsson, P. & Kasson, P. M. Lipid converter, a framework for lipid manipulations in molecular dynamics simulations. J. Membr. Biol. 247, 1137–1140 (2014).
  • Schrödinger, LLC. The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.8 (Schrödinger, LLC, New York, 2015).
  • Roux, B. The membrane potential and its representation by a constant electric field in computer simulations. Biophys. J. 95, 4205–4216 (2008).
  • Gumbart, J., Khalili-Araghi, F., Sotomayor, M. & Roux, B. Constant electric field simulations of the membrane potential illustrated with simple systems. Biochim. Biophys. Acta 1818, 294–302 (2012).
  • Berendsen, H. J. C., van der Spoel, D. & van Drunen, R. GROMACS: a message-passing parallel molecular dynamics implementation. Comput. Phys. Commun. 91, 43–56 (1995).
  • Lindahl, E., Hess, B. & van der Spoel, D. GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis. Mol. Model. Annu. 7, 306–317 (2001).
  • Van Der Spoel, D. et al. GROMACS: fast, flexible, and free. J. Comput. Chem. 26, 1701–1718 (2005).
  • Hess, B., Kutzner, C., van der Spoel, D. & Lindahl, E. GROMACS 4: algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation. J. Chem. Theory Comput. 4, 435–447 (2008).
  • Pronk, S. et al. GROMACS 4.5: a high-throughput and highly parallel open source molecular simulation toolkit. Bioinformatics 29, 845–854 (2013).
  • Abraham, M. J. et al. GROMACS: high performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX 1–2, 19–25 (2015).
  • Maier, J. A. et al. ff14SB: improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB. J. Chem. Theory Comput. 11, 3696–3713 (2015).
  • Huang, J. et al. CHARMM36m: an improved force field for folded and intrinsically disordered proteins. Nat. Methods 14, 71–73 (2017).
  • Berger, O., Edholm, O. & Jähnig, F. Molecular dynamics simulations of a fluid bilayer of dipalmitoylphosphatidylcholine at full hydration, constant pressure, and constant temperature. Biophys. J. 72, 2002–2013 (1997).
  • Cordomí, A., Caltabiano, G. & Pardo, L. Membrane protein simulations using AMBER force field and Berger lipid parameters. J. Chem. Theory Comput. 8, 948–958 (2012).
  • Jorgensen, W. L., Chandrasekhar, J., Madura, J. D., Impey, R. W. & Klein, M. L. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. J. Chem. Phys. 79, 926–935 (1983).
  • Joung, I. S. & Cheatham, T. E. Determination of alkali and halide monovalent ion parameters for use in explicitly solvated biomolecular simulations. J. Phys. Chem. B 112, 9020–9041 (2008).
  • Feenstra, K. A., Hess, B. & Berendsen, H. J. C. Improving efficiency of large time-scale molecular dynamics simulations of hydrogen-rich systems. J. Comput. Chem. 20, 786–798 (1999).
  • Hess, B., Bekker, H., Berendsen, H. J. C. & Fraaije, J. G. E. M. LINCS: a linear constraint solver for molecular simulations. J. Comput. Chem. 18, 1463–1472 (1997).
  • Darden, T., York, D. & Pedersen, L. Particle mesh Ewald: an N ⊕log(N) method for Ewald sums in large systems. J. Chem. Phys. 98, 10089–10092 (1993).
  • Bussi, G., Donadio, D. & Parrinello, M. Canonical sampling through velocity rescaling. J. Chem. Phys. 126, 014101 (2007).
  • Berendsen, H. J. C., Postma, J. P. M., van Gunsteren, W. F., DiNola, A. & Haak, J. R. Molecular dynamics with coupling to an external bath. J. Chem. Phys. 81, 3684–3690 (1984).
  • Klauda, J. B. et al. Update of the CHARMM all-atom additive force field for lipids: validation on six lipid types. J. Phys. Chem. B 114, 7830–7843 (2010).
  • MacKerell, A. D. et al. All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins. J. Phys. Chem. B 102, 3586–3616 (1998).
  • Beglov, D. & Roux, B. Finite representation of an infinite bulk system: solvent boundary potential for computer simulations. J. Chem. Phys. 100, 9050–9063 (1994).
  • Hoover, W. G. Canonical dynamics: equilibrium phase-space distributions. Phys. Rev. A 31, 1695–1697 (1985).
  • Nosé, S. A unified formulation of the constant temperature molecular dynamics methods. J. Chem. Phys. 81, 511–519 (1984).
  • Parrinello, M. & Rahman, A. Polymorphic transitions in single crystals: a new molecular dynamics method. J. Appl. Phys. 52, 7182–7190 (1981).
  • Öster, C. et al. The conduction pathway of potassium channels is water free under physiological conditions. Sci. Adv. 5, eaaw6756 (2019).
  • Derebe, M. G. et al. Tuning the ion selectivity of tetrameric cation channels by changing the number of ion binding sites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 598–602 (2011).
  • Sauer, D. B., Zeng, W., Canty, J., Lam, Y. & Jiang, Y. Sodium and potassium competition in potassium-selective and non-selective channels. Nat. Commun. 4, 2721 (2013).
  • Brohawn, S. G., Campbell, E. B. & MacKinnon, R. Domain-swapped chain connectivity and gated membrane access in a Fab-mediated crystal of the human TRAAK K+ channel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 2129–2134 (2013).
  • Lindorff-Larsen, K. et al. Improved side-chain torsion potentials for the Amber ff99SB protein force field. Proteins Struct. Funct. Bioinform. 78, 1950–1958 (2010).
  • Braun, E. et al. Best practices for foundations in molecular simulations [Article v1.0]. Living J. Comput. Mol. Sci. 1, 5957 (2019).

Spoljašnje veze

uredi
 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Калијумови_канали&oldid=27678600”