Википедија

Tumor-supresorski geni

Gen za supresiju tumora ili anti-onkogen je gen koji reguliše ćeliju tokom ćelijske deobe i replikacije.[1] Ako ćelija nekontrolisano raste, doći će do pojave tumora. Kada je tumor-supresorski gen mutiran, to dovodi do gubitka ili smanjenja njegove funkcije; u kombinaciji sa drugim genetskim mutacijama ovo bi moglo omogućiti ćeliji da nenormalno raste. Gubitak funkcije ovih gena može biti još značajniji za razvoj karcinoma kod ljudi, u poređenju sa aktiviranjem onkogena[2].

Ćelijski ciklus. Mnogi supresori tumora rade na regulisanju ciklusa na određenim kontrolnim tačkama kako bi se sprečila deoba oštećenih ćelija.

Tumor-supresorski geni mogu se svrstati u sledeće kategorije: geni čuvarkuće, gene koji se bave zaštitom i novijim genima pejzažistima. Geni čuvarkuće osiguravaju stabilnost genoma reparacijom DNK, a samim tim kada su mutirani dovode do akumulacije mutacija.[3] Istovremeno, geni vratari direktno regulišu rast ćelije ili time što inhibišu napredovanje ćelijskog ciklusa, ili indukujući apoptozu. Konačno, geni pejzažisti regulišu rast doprinoseći neposrednom okruženju, kada su mutirani mogu da izazovu okruženje koje promoviše neregulisanu proliferaciju [4]. Klasifikacione šeme se razvijaju kako medicina kao naučna disciplina napreduje u oblastima kao što su molekularna biologiija, genetika i epigenetika.

Hipoteza sa dva pogotka uredi

Za razliku od onkogena, geni za supresiju tumora uglavnom slede hipotezu o dva pogotka, koja navodi da oba alela kod određenog proteina moraju da budu aficirana pre nego što se efekat manifestuje [5] . Ako je oštećen samo jedan alel za gen, drugi može da proizvede dovoljno ispravan polipeptid da zadrži odgovarajuću funkciju. Drugim rečima, mutirani aleli tumor-supresorskih gena obično su recesivni, dok su mutirani aleli onkogena obično dominantni .

 
Modeli supresije tumora

Hipotezu sa dva pogotka prvi je predložio AG Knudson za slučajeve retinoblastoma . [5] Primetio je da je 40% slučajeva ove bolesti u SAD uzrokovano mutacijom u germinativnim ćelijama. Međutim, aficirani roditelji mogli su da imaju potomstvo bez te bolesti; ali deca koja nisu aficirana postali su roditelji dece sa retinoblastomom. [6] Ovo ukazuje da neko može naslediti mutirane gamete, ali i da ima normalan fenotip. Knudson je primetio da je uzrast u kome se retinoblastom prvi put razvio sledio kinetiku drugog reda, što implicira da su potrebna dva nezavisna genetska događaja. Prepoznao je da je to u skladu sa recesivnom mutacijom koja uključuje jedan gen, ali koja zahteva dvo-alelnu mutaciju. Hereditarni slučajevi podrazumevaju nasleđivanje mutacije i jednu mutaciju u normalnom alelu. Ne-nasledni retinoblastom uključuje dve mutacije, po jednu na svakom alelu. Knudson je takođe napomenuo da su nasledni slučajevi često razvili bilateralne tumore i da bi ih razvili ranije u životu, u poređenju sa ne-naslednim slučajevima kada su pojedinci bili pogođeni samo jednim tumorom.

Postoje izuzeci od pravila dva udarca za tumorske supresore, kao što su određene mutacije u genskom proizvodu p53 . mutacije p53, poznatog i kao ”čuvar humanog genoma”, mogu funkcionisati kao dominantni negativ, što znači da mutirani p53 protein može sprečiti funkciju prirodnog proteina proizvedenog iz nemutiranog alela. [7] Ostali tumor-supresorski geni koji ne slede pravilo dva pogotka su oni koji pokazuju haploinsuficijenciju, uključujući PTCH u meduloblastomu i NF1 u neurofibromi. Drugi primer je p27, inhibitor ćelijskog ciklusa, koji kada je njegov jedan alel mutiran izaziva povećanu osetljivost na kancerogen. [8]

Funkcije uredi

Tumor supresorski geni, tačnije, proteini koji su njihov proizvod, mogu imati represivni efekat na regulaciju ćelijskog ciklusa, podstičući apoptozu ili ponekad i jedno i drugo. Proteini supresori tumora funkcionišu na različite načine, što uključuje sledeće: [9]

  1. Represija gena koja je neophodna za nastavak napredovanja ćelijskog ciklusa. Ako se ti geni ne eksprimiraju, ćelijski ciklus se ne nastavlja, efikasno inhibirajući deobu ćelije .
  2. Spajanje ćelijskog ciklusa sa oštećenjem DNK . Sve dok je u ćeliji oštećena DNK, ona se ne sme deliti. Ako se oštećenja mogu popraviti, ćelijski ciklus se može nastaviti.
  3. Apoptoza . Ako se oštećenja ne mogu popraviti, ćelija treba da inicira apoptozu (programiranu ćelijska smrt) da ukloni pretnju koju predstavlja za organizam u celini.
  4. Adhezija ćelija . Neki proteini koji učestvuju u ćelijskoj adheziji sprečavaju širenje tumorskih ćelija, blokiraju inhibiciju gubitka kontakta i inhibiraju metastaze . Ovi proteini su poznati kao za metastazni supresori . [10] [11]
  5. Mehanizmi opravke DNK . Geni čuvarkuće kodiraju proteine koji funkcionišu u popravljanju mutacija u genomu, sprečavajući mutirane ćelije da se dele. Dalje, povećana stopa mutacija usled smanjene popravke DNK dovodi do povećane inaktivacije drugih supresora tumora i aktiviranja onkogena. [12]

Primeri uredi

Najčešće inaktivirani geni za supresiju tumora su:

p53 (uglavnom u vidu povratnih tačkastih mutacija i heterozigotnim delecijama ; retko se homozigotno brišu); prisutni su u 30% slučajeva svih humanih kancera

CDKN2A / CDKN2B (najčešće homozigotno izbrisani gen kod svih slučajeva humanih kancera); dva funkcionalno nepovezana tumor-supresorska gena u istom lokusu, gotovo uvek zajedno eliminisana

PTEN (tačkaste mutacije, heterozigotna delecija i bi-alelne delecije): treći najčešće izmenjeni tumor-supresorski gen; gubitak je povezan sa lošom prognozom kod mnogih karcinoma.

Postoji mnogo različitih gena za suzbijanje tumora, uključujući

Pored korelativnih genskih podataka, važnost tumorske geneze ovih gena potvrđena je uzročno u genetski inženjerskim kod miševa ( GEM).

  • Retinoblastomski protein (pRb) . pRb je prvi protein supresor tumora otkriven u humanom retinoblastomu ; međutim, noviji podaci upućuju i na pRb kao faktor preživljavanja tumora. RB1 gen je gene koji blokira proliferaciju ćelija, reguliše deljenje ćelija i ćelijsku smrt [6] . Konkretno, pRb sprečava napredovanje ćelijskog ciklusa iz G1 faze u S fazu vezanjem na E2F i potiskivanjem potrebne transkripcije gena [13] . Ovo sprečava ćeliju da replicira svoju DNK ako dođe do oštećenja.
  • p53. TP53, gen vratar, kodira protein p53, koji je nazvan nazvan "čuvarom genoma". p53 ima mnogo različitih funkcija u ćeliji, uključujući popravljanje DNK, izazivanje apoptoze, transkripcije i regulisanje ćelijskog ciklusa [14] . Mutirani p53 povezan je sa mnogim karcinomima kod ljudi, od 6,5 miliona dijagnoza kancera svake godine oko 37% je povezano sa mutacijama p53. To ga čini popularnom temom za nove terapije protiv kancera. Homozigotni gubitak p53 nalazi se kod 65% karcinoma debelog creva, 30-50% karcinoma dojke i 50% karcinoma pluća. Mutirani p53 je takođe uključen u patofiziologiju leukemije, limfoma, sarkoma i neurogenih tumora. Abnormalnosti gena p53 mogu se naslediti u sindromu Li-Fraumeni (LFS), što povećava rizik od razvoja različitih vrsta karcinoma.
  • BCL2. BCL2 je porodica proteina koji su uključeni ili u indukciju ili inhibiranje apoptoze [15] . Glavna funkcija je u održavanju sastava membrane mitohondrija i sprečavanje otpuštanja citohroma C u citosol. Kada se citokrom C oslobodi iz mitohondrija, on započinje signalnom kaskadom proces apoptoze [16] .
  • SWI / SNF. SWI / SNF je kompleks za remodelovanje hromatina koji se gubi u oko 20% tumora [17] . Kompleks se sastoji od 10-15 subjedinica kodiranih sa 20 različitih gena. Mutacije u pojedinim kompleksima mogu dovesti do pogrešnog savijanja, što kompromituje sposobnost kompleksa da funkcionišu zajedno kao celina. SWI / SNF imaju sposobnost pomeranja nukleozoma, što kondenzuje DNK, omogućavajući transkripciju ili blokiranje transkripcije za određene gene. Ako je ova osobina mutirana može doći do uključivanja ili isključivanja gena u pogrešno vreme.

Kako se trošak sekvenciranja DNK i dalje smanjuje, može se sekvencionirati više karcinoma. To omogućava otkrivanje novih tumor-supresora, kao i da posluži kao ideja za otkrivanje načina terapije i izlečenja različitih karcinoma u budućnosti. Ostali primeri tumor-supresora uključuju pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, CT7 i ST14, p16, BRCA2, APC [18] .

Vidi još uredi

Reference uredi

  1. ^ „Oncogenes and tumor suppressor genes | American Cancer Society”. www.cancer.org (na jeziku: engleski). Arhivirano iz originala 18. 03. 2021. g. Pristupljeno 26. 9. 2019. 
  2. ^ Weinberg, Robert A (2014). "The Biology of Cancer." Garland Science, page 231.
  3. ^ „Glossary of Cancer Genetics (side-frame)”. www.cancerindex.org. Pristupljeno 19. 11. 2019. 
  4. ^ „Cancer Genetics - CuboCube”. www.cubocube.com (na jeziku: engleski). Arhivirano iz originala 12. 10. 2020. g. Pristupljeno 19. 11. 2019. 
  5. ^ a b Knudson AG (1971). „Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma”. Proc Natl Acad Sci USA. 68 (4): 820—3. Bibcode:1971PNAS...68..820K. PMC 389051  . PMID 5279523. doi:10.1073/pnas.68.4.820. 
  6. ^ a b „Tumor Suppressor (TS) Genes and the Two-Hit Hypothesis | Learn Science at Scitable”. www.nature.com (na jeziku: engleski). Pristupljeno 6. 10. 2019. 
  7. ^ „Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild-type p53”. Science. 249 (4971): 912—5. 1990. Bibcode:1990Sci...249..912B. PMID 2144057. doi:10.1126/science.2144057. 
  8. ^ „The murine gene p27Kip1 is haplo-insufficient for tumour suppression”. Nature. 396 (6707): 177—80. 1998. Bibcode:1998Natur.396..177F. PMC 5395202  . PMID 9823898. doi:10.1038/24179. 
  9. ^ Sherr CJ (januar 2004). „Principles of tumor suppression”. Cell. 116 (2): 235—46. PMID 14744434. doi:10.1016/S0092-8674(03)01075-4. 
  10. ^ „Metastasis-suppressor genes: a review and perspective on an emerging field”. J. Natl. Cancer Inst. 92 (21): 1717—30. novembar 2000. PMID 11058615. doi:10.1093/jnci/92.21.1717. 
  11. ^ „Cell adhesion system and human cancer morphogenesis”. Cancer Sci. 94 (7): 575—81. 2003. PMID 12841864. doi:10.1111/j.1349-7006.2003.tb01485.x. 
  12. ^ Markowitz S (novembar 2000). „DNA repair defects inactivate tumor suppressor genes and induce hereditary and sporadic colon cancers”. J. Clin. Oncol. 18 (21 Suppl): 75S—80S. PMID 11060332. 
  13. ^ „RETINOBLASTOMA: Protein”. dpuadweb.depauw.edu. Pristupljeno 21. 11. 2019. 
  14. ^ Harris, Curtis C. (16. 10. 1996). „Structure and Function of p53 Tumor Suppressor Gene: Clues for Rational Cancer Therapeutic Strategies”. Journal of the National Cancer Institute. 88 (20): 1442—1455. PMID 8841019. doi:10.1093/jnci/88.20.1442. 
  15. ^ „BCL2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2)”. atlasgeneticsoncology.org. Arhivirano iz originala 14. 06. 2021. g. Pristupljeno 21. 11. 2019. 
  16. ^ Goodsell, David S. (1. 4. 2004). „The Molecular Perspective: Cytochrome c and Apoptosis”. The Oncologist (na jeziku: engleski). 9 (2): 226—227. ISSN 1083-7159. PMID 15047927. doi:10.1634/theoncologist.9-2-226. 
  17. ^ Shain, AH; Pollack, JR (2013). „The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers.”. PLoS ONE. 8 (1): e55119. Bibcode:2013PLoSO...855119S. PMC 3552954  . PMID 23355908. doi:10.1371/journal.pone.0055119. 
  18. ^ „TUMOUR SUPPRESSOR GENES IN CANCER”. www.letstalkacademy.com. Pristupljeno 21. 11. 2019. 

Spoljašnje veze uredi

Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Тумор-супресорски_гени&oldid=27027776”