Википедија

Андрогени рецептор

Андрогени рецептор (АР), познат и као НР3Ц4 (потпородица једарних рецептора,[1] група Ц, члан 4), је тип једарних рецептора[2] који се активира везивањем за било који од андрогених хормона, укључујући тестостерон и дихидротестостерон[3] у цитоплазми, а затим се транслоцира у једро. Рецептор андрогена је у најближој вези са прогестеронским рецептором, а прогестин у већим дозама може блокирати андрогени рецептор.[4][5]

Андрогени рецептор
Кристална структура домена везивања лиганда хуманог андрогеног рецептора везаног за нх2-терминални пептид андрогеног рецептора, ар20-30 и р1881
Identifikatori
SimbolАндрогени рецептор
PfamPF02166
InterProIPR001103

Функција уреди

 
Андрогени рецептор

Главна функција рецептора андрогена је везање ДНК фактора транскрипције који регулише експресију гена;[6] међутим, андрогени рецептор има и друге функције.[7] Гени регулисани андрогеном критични су за развој и одржавање мушког полног фенотипа.

Утицај на развој уреди

У неким типовима ћелија, тестостерон ступа у директну интеракцију са андрогеним рецепторима, док се у другим тестостерон конвертује помоћу 5-алфа-редуктазе у дихидротестостерон, још снажнији агонист за активацију андрогених рецептора.[8] Чини се да је тестостерон примарни хормон који активира андрогени рецептор у Волфовом каналу, док је дихидротестостерон главни андрогени хормон у урогениталном синусу, урогениталном туберкулу и фоликулима косе.[9] Тестостерон је стога одговоран првенствено за развој мушких примарних полних карактеристика, док је дихидротестостерон одговоран за секундарне мушке карактеристике.

Андрогени изазивају споро сазревање костију, али већи део снажног ефекта сазревања потиче од естрогена произведеног ароматизацијом андрогена. Корисници стероида тинејџерског узраста могу открити да је њихов раст успорен због вишка андрогена и/или естрогена. Људи са премало полних хормона могу да буду ниски током пубертета, али на крају буду виши као одрасли као код синдрома неосетљивости на андрогене или синдрома неосетљивости на естроген.[10]

Студије на нокаут мишевима су показале да је андрогени рецептор неопходан за нормалну плодност жена, јер је неопходан за развој и пуну функционалност фоликула јајника и овулацију, радећи и кроз интра-оваријске и неуроендокрине механизме.[11]

Одржавање интегритета мушког скелета уреди

Преко андроген рецептора, андрогени играју кључну улогу у одржавању интегритета мушког скелета. Регулација овог интегритета путем сигнализације андрогених рецептора (АР) може се приписати и остеобластима и остеоцитима.[12]

Улога код жена уреди

АР игра улогу у регулисању женских сексуалних, соматских и бихевиоралних функција. Експериментални подаци коришћењем андрогених рецептора женки мишева, пружају доказе да је промоција срчаног раста, хипертрофије бубрега, раста кортикалне кости и регулација структуре трабекуларне кости резултат деловања андрогених рецептора зависних од ДНК код женки.

Штавише, важност разумевања женских андрогених рецептора лежи у њиховој улози у неколико генетских поремећаја укључујући синдром неосетљивости на андрогене (АИС). Потпуна неосетљивост на андрогене (ЦАИС) и делимични неосетљивост на андрогене (ПАИС) који су резултат мутација у генима који кодирају андрогене рецепторе. Ове мутације узрокују инактивацију андрогених рецептора услед мутација које дају отпор на циркулишући тестостерон, са више од 400 пријављених различитих мутација андрогених рецептора.

Механизам дејства уреди

Геномски уреди

Примарни механизам деловања на андрогене рецепторе је директна регулација транскрипције гена. Везивање андрогена за андрогени рецептор доводи до конформационе промене у рецептору која, заузврат, изазива дисоцијацију протеина топлотног шока, транспорт из цитосола у ћелијско језгро и димеризацију. Димер андрогеног рецептора се везује за специфичну секвенцу ДНК познату као елемент хормонског одговора. Андрогени рецептори ступају у интеракцију са другим протеинима у језгру, што доводи до горе или доле регулације специфичне транскрипције гена. Повећана регулација или активација транскрипције доводи до повећане синтезе гласничке РНК, која се, заузврат, преводи рибозомима да би произвела специфичне протеине. Један од познатих циљних гена за активацију андрогених рецептора је рецептор фактора раста 1 сличан инсулину (ИГФ-1Р).[13] Дакле, промене нивоа специфичних протеина у ћелијама су један од начина на који андрогени рецептори контролишу понашање ћелије.

Једна функција андрогеног рецептора која је независна од директног везивања за његову циљну ДНК секвенцу је олакшана регрутовањем преко других ДНК-везујућих протеина. Један пример је фактор одговора у серуму, протеин који активира неколико гена који изазивају раст мишића.[14]

Андрогени рецептор је модификован пост-транслационом модификацијом кроз ацетилацију,[15] која директно промовише АР-посредовану трансактивацију, апоптозу[16] и раст ћелија рака простате независан од контакта.[17] Ацетилација андрогених рецепторе је индукована андрогенима[18] и одређује регрутовање у хроматин.[19] Место андрогених рецептора уацетилације је кључна мета НАД зависних и ТСА зависне хистонске деацетилазе[20] и дуге некодирајуће РНК.[21]

Негеномски уреди

Недавно се показало да андрогени рецептори имају други начин деловања. Као што је такође пронађено за друге рецепторе стероидних хормона, као што су рецептори естрогена, андрогени рецептори могу имати дејства која су независна од њихове интеракције са ДНК. Андрогени рецептори ступају у интеракцију са одређеним протеинима за трансдукцију сигнала у цитоплазми. Везивање андрогена за цитоплазматске андрогене рецепторе може изазвати брзе промене у функцији ћелије независно од промена у транскрипцији гена, као што су промене у транспорту јона. Регулација путева трансдукције сигнала помоћу цитоплазматских андрогених рецептора може индиректно довести до промена у транскрипцији гена, на пример, доводећи до фосфорилације других фактора транскрипције.[22]

Генетика уреди

Гени уреди

Код људи, андрогени рецептор је кодиран геном андрогених рецептора који се налази на Х хромозому на Xq 11–12.[23]

Недостаци уреди

Откривено је најмање 165 мутација које изазивају болест у овом гену.[24] Синдром неосетљивости на андрогене, раније познат као феминизација тестиса, узрокован је мутацијом гена андрогеног рецептора на Х хромозому (локус: Xq11–Xq12). Чини се да андрогени рецептор утиче на физиологију неурона и да је дефектан код Кенедијеве болести. Поред тога, тачкасте мутације и полиморфизми понављања тринуклеотида су повезани са бројним додатним поремећајима.[25]

Понављања ЦАГ уреди

Ген андрогених рецептора садржи ЦАГ понављања која утичу на функцију рецептора, где мање понављања доводи до повећане осетљивости рецептора на циркулишуће андрогене, а више понављања доводи до смањене осетљивости рецептора. Студије су показале да расне варијације у ЦАГ понављањима постоје, при чему Афроамериканци имају мање понављања од не-Хиспанских белих Американаца.[26] Расни трендови у ЦАГ понављају се паралелно са инциденцом и морталитетом од рака простате у ове две групе.

Мутације уреди

Појачивач и ген који кодира ове рецепторе садрже рекурентне мутације, као што су структурна преуређивања и промене броја копија, стечене у прогресији лечења метастатског карцинома простате отпорног на кастрацију (мЦРПЦ) терапијом усмереном на ове рецепторе (абирарон, ензалутамид), чине прогресија болести одређена генотипом андрогеног рецептора.[27]

Види још уреди

Извори уреди

  1. ^ Choong CS, Wilson EM (December 1998). "Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease". Journal of Molecular Endocrinology. 21 (3): 235–57.
  2. ^ Lu, Nick Z.; Wardell, Suzanne E.; Burnstein, Kerry L.; Defranco, Donald; Fuller, Peter J.; Giguere, Vincent; Hochberg, Richard B.; McKay, Lorraine; Renoir, Jack-Michel (2006-11-28). „International Union of Pharmacology. LXV. The Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily: Glucocorticoid, Mineralocorticoid, Progesterone, and Androgen Receptors”. Pharmacological Reviews. 58 (4): 782—797. ISSN 0031-6997. PMID 17132855. S2CID 28626145. doi:10.1124/pr.58.4.9. 
  3. ^ Roy, A.K.; Lavrovsky, Y.; Song, C.S.; Chen, S.; Jung, M.H.; Velu, N.K.; Bi, B.Y.; Chatterjee, B. (1998), Regulation of Androgen Action (на језику: енглески), 55, Elsevier, стр. 309—352, ISBN 978-0-12-709855-5, Приступљено 2023-09-30 
  4. ^ Bardin CW, Brown T, Isomaa VV, Jänne OA (1983). "Progestins can mimic, inhibit and potentiate the actions of androgens". Pharmacology & Therapeutics. 23 (3): 443–59.
  5. ^ Raudrant D, Rabe T (2003). "Progestogens with antiandrogenic properties". Drugs. 63 (5): 463–92
  6. ^ Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG (February 1987). "Biological actions of androgens". Endocrine Reviews. 8 (1): 1–28.
  7. ^ Heinlein, Cynthia A.; Chang, Chawnshang (2002). „The Roles of Androgen Receptors and Androgen-Binding Proteins in Nongenomic Androgen Actions”. Molecular Endocrinology. 16 (10): 2181—2187. PMID 12351684. doi:10.1210/me.2002-0070. 
  8. ^ Sinnesael, Mieke; Claessens, Frank; Laurent, Michaël; Dubois, Vanessa; Boonen, Steven; Deboel, Ludo; Vanderschueren, Dirk (2012-11-19). „Androgen receptor (AR) in osteocytes is important for the maintenance of male skeletal integrity: Evidence from targeted AR disruption in mouse osteocytes”. Journal of Bone and Mineral Research. 27 (12): 2535—2543. ISSN 0884-0431. PMID 22836391. S2CID 34997863. doi:10.1002/jbmr.1713. 
  9. ^ Heemers, Hannelore V.; Tindall, Donald J. (2007-10-16). „Androgen Receptor (AR) Coregulators: A Diversity of Functions Converging on and Regulating the AR Transcriptional Complex”. Endocrine Reviews. 28 (7): 778—808. ISSN 0163-769X. PMID 17940184. doi:10.1210/er.2007-0019. 
  10. ^ Pandini, Giuseppe; Mineo, Rossana; Frasca, Francesco; Roberts, Charles T.; Marcelli, Marco; Vigneri, Riccardo; Belfiore, Antonino (2005-03-01). „Androgens Up-regulate the Insulin-like Growth Factor-I Receptor in Prostate Cancer Cells”. Cancer Research. 65 (5): 1849—1857. ISSN 0008-5472. PMID 15753383. doi:10.1158/0008-5472.can-04-1837. 
  11. ^ Vlahopoulos, Spiros; Zimmer, Warren E.; Jenster, Guido; Belaguli, Narasimhaswamy S.; Balk, Steven P.; Brinkmann, Albert O.; Lanz, Rainer B.; Zoumpourlis, Vassilis C.; Schwartz, Robert J. (2005). „Recruitment of the Androgen Receptor via Serum Response Factor Facilitates Expression of a Myogenic Gene”. Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 7786—7792. ISSN 0021-9258. PMID 15623502. doi:10.1074/jbc.m413992200  . 
  12. ^ Fu, Maofu; Wang, Chenguang; Reutens, Anne T.; Wang, Jian; Angeletti, Ruth H.; Siconolfi-Baez, Linda; Ogryzko, Vasily; Avantaggiati, Maria-Laura; Pestell, Richard G. (2000). „p300 and p300/cAMP-response Element-binding Protein-associated Factor Acetylate the Androgen Receptor at Sites Governing Hormone-dependent Transactivation”. Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20853—20860. ISSN 0021-9258. PMID 10779504. doi:10.1074/jbc.m000660200  . 
  13. ^ Fu, Maofu; Rao, Mahadev; Wang, Chenguang; Sakamaki, Toshiyuki; Wang, Jian; Di Vizio, Dolores; Zhang, Xueping; Albanese, Chris; Balk, Steven (2003-12-01). „Acetylation of Androgen Receptor Enhances Coactivator Binding and Promotes Prostate Cancer Cell Growth”. Molecular and Cellular Biology. 23 (23): 8563—8575. ISSN 1098-5549. PMC 262657  . PMID 14612401. doi:10.1128/mcb.23.23.8563-8575.2003. 
  14. ^ Gong, J; Zhu, J; Goodman, O B; Pestell, R G; Schlegel, P N; Nanus, D M; Shen, R (2006-01-23). „Activation of p300 histone acetyltransferase activity and acetylation of the androgen receptor by bombesin in prostate cancer cells”. Oncogene. 25 (14): 2011—2021. ISSN 0950-9232. PMID 16434977. S2CID 26506521. doi:10.1038/sj.onc.1209231. 
  15. ^ Fu, Maofu; Rao, Mahadev; Wu, Kongming; Wang, Chenguang; Zhang, Xueping; Hessien, Mohamed; Yeung, Yee-Guide; Gioeli, Daniel; Weber, Michael J. (2004). „The Androgen Receptor Acetylation Site Regulates cAMP and AKT but Not ERK-induced Activity”. Journal of Biological Chemistry. 279 (28): 29436—29449. ISSN 0021-9258. PMID 15123687. doi:10.1074/jbc.m313466200  . 
  16. ^ Yang, Liuqing; Lin, Chunru; Jin, Chunyu; Yang, Joy C.; Tanasa, Bogdan; Li, Wenbo; Merkurjev, Daria; Ohgi, Kenneth A.; Meng, Da (2013-08-14). „lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs”. Nature. 500 (7464): 598—602. Bibcode:2013Natur.500..598Y. ISSN 0028-0836. PMC 4034386  . PMID 23945587. doi:10.1038/nature12451. 
  17. ^ Yang, Liuqing; Lin, Chunru; Jin, Chunyu; Yang, Joy C.; Tanasa, Bogdan; Li, Wenbo; Merkurjev, Daria; Ohgi, Kenneth A.; Meng, Da (2013-08-14). „lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs”. Nature. 500 (7464): 598—602. Bibcode:2013Natur.500..598Y. ISSN 0028-0836. PMC 4034386  . PMID 23945587. doi:10.1038/nature12451. 
  18. ^ Chang, Chawnshang S.; Kokontis, John; Liao, Shutsung (1988-04-15). „Molecular Cloning of Human and Rat Complementary DNA Encoding Androgen Receptors”. Science. 240 (4850): 324—326. Bibcode:1988Sci...240..324C. ISSN 0036-8075. PMID 3353726. doi:10.1126/science.3353726. 
  19. ^ Trapman, J.; Klaassen, P.; Kuiper, G.G.J.M.; van der Korput, J.A.G.M.; Faber, P.W.; van Rooij, H.C.J.; van Kessel, A. Geurts; Voorhorst, M.M.; Mulder, E. (1988). „Cloning, structure and expression of a cDNA encoding the human androgen receptor”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 153 (1): 241—248. ISSN 0006-291X. PMID 3377788. doi:10.1016/s0006-291x(88)81214-2. 
  20. ^ Singh, R. (2006-04-05). „A Novel Androgen Receptor Mutation Resulting in Complete Androgen Insensitivity Syndrome and Bilateral Leydig Cell Hyperplasia”. Journal of Andrology. 27 (4): 510—516. ISSN 0196-3635. PMID 16582414. doi:10.2164/jandrol.05181. 
  21. ^ Kennedy, W. R.; Alter, M.; Sung, J. H. (1968-07-01). „Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: A sex-linked recessive trait”. Neurology. 18 (7): 671—680. ISSN 0028-3878. PMID 4233749. doi:10.1212/wnl.18.7.671. 
  22. ^ Yu, Z. (2006-10-02). „Androgen-dependent pathology demonstrates myopathic contribution to the Kennedy disease phenotype in a mouse knock-in model”. Journal of Clinical Investigation (на језику: енглески). 116 (10): 2663—2672. ISSN 0021-9738. PMC 1564432  . PMID 16981011. doi:10.1172/JCI28773. 
  23. ^ Singh, Rajender; Singh, Lalji; Thangaraj, Kumarasamy (2007). „Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene”. Asian Journal of Andrology (на језику: енглески). 9 (2): 147—179. ISSN 1008-682X. PMID 17334586. doi:10.1111/j.1745-7262.2007.00250.x. 
  24. ^ Weintrob, Naomi; Eyal, Ori; Slakman, Meital; Segev Becker, Anat; Israeli, Galit; Kalter-Leibovici, Ofra; Ben-Shachar, Shay (2018-03-27). Lobaccaro, Jean-Marc A., ур. „The effect of CAG repeats length on differences in hirsutism among healthy Israeli women of different ethnicities”. PLOS ONE (на језику: енглески). 13 (3): e0195046. Bibcode:2018PLoSO..1395046W. ISSN 1932-6203. PMC 5871002  . PMID 29584789. doi:10.1371/journal.pone.0195046  . 
  25. ^ Jenster, Guido; van der Korput, Hetty A.G.M.; Trapman, Jan; Brinkmann, Albert O. (1995). „Identification of Two Transcription Activation Units in the N-terminal Domain of the Human Androgen Receptor”. Journal of Biological Chemistry (на језику: енглески). 270 (13): 7341—7346. PMID 7706276. doi:10.1074/jbc.270.13.7341  . 
  26. ^ Schaufele, Fred; Carbonell, Xavier; Guerbadot, Martin; Borngraeber, Sabine; Chapman, Mark S.; Ma, Aye Aye K.; Miner, Jeffrey N.; Diamond, Marc I. (2005-07-12). „The structural basis of androgen receptor activation: Intramolecular and intermolecular amino–carboxy interactions”. Proceedings of the National Academy of Sciences (на језику: енглески). 102 (28): 9802—9807. Bibcode:2005PNAS..102.9802S. ISSN 0027-8424. PMC 1168953  . PMID 15994236. doi:10.1073/pnas.0408819102  . 
  27. ^ van Royen, Martin E.; Cunha, Sónia M.; Brink, Maartje C.; Mattern, Karin A.; Nigg, Alex L.; Dubbink, Hendrikus J.; Verschure, Pernette J.; Trapman, Jan; Houtsmuller, Adriaan B. (2007-04-09). „Compartmentalization of androgen receptor protein–protein interactions in living cells”. The Journal of Cell Biology (на језику: енглески). 177 (1): 63—72. ISSN 1540-8140. PMC 2064112  . PMID 17420290. doi:10.1083/jcb.200609178. 

Спољашње везе уреди

 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Андрогени_рецептор&oldid=27442752”