Википедија

Sfingolipidoze

Sfingolipidoze su grupa poremećaja skladištenja lipida ili degenerativnih poremećaja skladištenja uzrokovanih nedostatkom enzima koji je neophodan za katabolizam lipida koji sadrže keramida, koji se takođe uključen u metabolizam sfingolipida.[1] Glavni članovi ove grupe su Niman—Pikova bolest,[2] Fabrijeva bolest, Krabeova bolest, Gošeova bolest, Tej–Saksova bolest i metahromatska leukodistrofija. Ove bolesti se generalno nasleđuju autozomno recesivno, naročito Fabrijeva bolest koja je za H-vezana recesivna bolest.

Sfingolipidoze
SinonimiSphingolipidosis
Dijagram koji prikazuje neke od sfingolipidoza
Specijalnostigenetika

Gledano zajedno, sfingolipidoze imaju incidenciju od približno 1 na 10.000, ali i znatno više u određenim populacijama kao što su Jevreji Aškenazi. Enzimska supstituciona terapija je dostupna za lečenje uglavnom Fabrijeve bolesti i Gošeove bolesti, a ljudi sa ovim tipovima sfingolipidoza mogu živeti i u odraslom dobu. Drugi tipovi su generalno fatalni u dobi od prve do pete godina za infantilne oblike, ali progresija može biti blaga za juvenilne ili odrasle oblike.[3]

Iako trenutno ne postoje dostupni načini sprovođenja korektivne terapije kod ovih poremećaja, konačna dijagnoza je moguća i pre porođaja i posle porođaja, tako da pouzdanu i tačnu osnovu za dijagnozu pruža genetsko savetovanje.[3]

Epidemiologija

uredi

Prevalencija pojedinih bolesti iz grupe sfingolipdoza je kod:

  • Farberove bolesti: oko 1 na 100.000.

Etiopatogeneza

uredi

Sfingolipidoze su heterogena grupa naslednih poremećaja metabolizma lipida koji pogađaju prvenstveno centralni nervni sistem. Ovi poremećaji se javljaju uglavnom u pedijatrijskoj populaciji, a degenerativnu prirodu procesa bolesti generalno karakteriše difuzno i progresivno zahvatanje neurona (siva materija) sa psihomotornom retardacijom i mioklonusom (bela materija) sa slabošću i spastičnošću.[3]

Biohemijska istraživanja su identifikovala defekte u sfingolipidozama specifičnih lizozomalnih enzima, pa tako na primer:[3]

Sfingolipidi su prvenstveno membranski lipidi. Sinteza ovih lipida je potrebna kada se formiraju ćelije. Kada ćelije kao što su crvena i bela krvna zrnca postanu stare, uklanjaju se iz cirkulacije. Njihove membranske komponente se sekvencijalno biorazgrađuju hidrolitičkim enzimima smeštenim u lizozomima unutar fagocitnih ćelija.[10]

Kako se mozak razvija i formiraju sinapse, strukture sfingolipida mogu biti pojednostavljene ili smanjena njihova količina. Oba ova procesa zahtevaju sekvencijalnu aktivnost serije sfingolipidnih hidrolaza. Povremeno se javljaju štetne mutacije u genima koji kodiraju enzime koji kataboliziraju sfingolipide koji uzrokuju smanjenje njihove katalitičke aktivnosti. Kada dođe do takve promene, dolazi do akumulacije lipida koji bi se normalno potpuno razgradio. Akumulacija može biti brza ili spora u velikoj meri u zavisnosti od prirode mutacije i njenog uticaja na aktivnost enzima. Na primer, neki pacijenti sa Gošeovom bolešću sa veoma niskom aktivnošću glukocerebrozidaze imaju brzu i ekstenzivnu akumulaciju glukocerebrozida u celom telu. Mozak ovih beba je u velikoj meri oštećen, a kortikalna neuronofagija je široko rasprostranjena. Pacijenti koji pokazuju ovaj fenotip klasifikovani su kao oboleli od Gošeove bolesti tipa 2. Pacijenti sa Gošeovom bolešću tipa 3 kasnije ispoljavaju neuropatske znake. Većina pacijenata sa Gošeovom bolešću, označenom kao tip 1, nemaju dokaze o učešću centralnog nervnog sistema.[10]

Neki pacijenti sa Gošeovom bolešću sa veoma niskom aktivnošću glukocerebrozidaze imaju brzu i ekstenzivnu akumulaciju glukocerebrozida u celom telu. Mozak ovih beba je u velikoj meri oštećen, a kortikalna neuronofagija je široko rasprostranjena. Pacijenti koji pokazuju ovaj fenotip klasifikovani su kao oboleli od Gošeove bolesti tipa 2.

Pacijenti sa Gošovom bolešću tipa 3 kasnije ispoljavaju neuropatske znake.

Većina pacijenata sa Gošeovom bolešću, označenom kao tip 1, nemaju dokaze o učešću centralnog nervnog sistema. Pacijenti sa Gošeovom bolešću tipa 3 kasnije ispoljavaju neuropatske znake.[10]

Klasifikacija

uredi

Prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti desete revizije ( MKB-10 ), postoje:

Takođe se razlikuju:

Uporedni prikaz

uredi
Poređenje glavnih sfingolipidoza
Bolest Nedostatak enzima Akumulirani proizvodi Simptomi Nasleđe Učestalost Opšteprihvaćeni tretmani Prognoza
Niman—Pikova bolest Sfingomijelinaza Sfingomijelin u mozgu i eritrocitima
  • Mentalna retardacija
  • Spastičnost
  • Napadi
  • Hepatosplenomegalija
  • Trombocitopenija
  • Ataksija
 Autozomno recesivno 1 u 100.000 Limitiran Visoko varijabilna, infantilna neurovisceralna Niemann Pick bolest (tip A ASMD) obično je fatalna pre 3 godine života. Procenjeni mortalitet pre odraslog doba za hronični visceralni oblik (tip B) je oko 15-25%. Mnogi žive dobro u odraslom dobu i mogu dostići normalan životni vek. Dijagnoza je postavljena u 7. deceniji života. 
Fabrijeva bolest α-galaktozidaza A Glikolipidi, posebno ceramid triheksozid, u mozgu, srcu, bubrezima
  • Ishemijski infarkt u zahvaćenim organima
  • Akroparestezija
  • Angiokeratomi
  • hipohidroza
 X-vezan Između 1 od 40.000 do 1 na 120.000 živorođenih muškaraca Terapija zamene enzima (ali skupa) Očekivani životni vek muškaraca od oko 60 godina
Krabeova bolest Galaktocerebrozidaze Glikolipidi, posebno galaktocerebrozid, u oligodendrocitima
  • Spastičnost
  • Neurodenegeracija (koja vodi do smrti)
  • Hipertonija
  • Hiperrefleksija
  • Stav nalik decerebraciji
  • Slepilo
  • Gluvoća
 Autozomno recesivno Oko 1 na 100.000 rođenih Transplantacija koštane srži (visok rizik, potencijalni neuspeh, efikasno obezbeđuje zamenu enzima centralnom nervnom sistemu od šest meseci nakon transplantacije, ako se uradi u najranijim fazama; manje efikasna zamena enzima za periferni nervni sistem) Netransplantirano, au slučaju neuspešne transplantacije, generalno fatalno pre 2 godine za bebe
Gošeova bolest Glucocerebrosidase Glukocerebrozidi u eritrocitima, jetri i slezini
  • Hepatosplenomegalija
  • Pancitopenija
  • Bol u kostima
  • Deformitet Erlenmajerove tikvice
 Autozomno recesivno Oko 1 od 20.000 živorođenih, više među Jevrejima Aškenaza Terapija zamene enzima (ali skupa) Može dobro živeti u odraslom dobu
Tej-Saksova bolest Heksosaminidaza A GM2 gangliozidi u neuronima
  • Neurodegeneracija
  • Smetnje u razvoju
  • Rana smrt
 Autozomno recesivno Približno 1 od 320.000 novorođenčadi u opštoj populaciji, više u Aškenazi Jevrejima Nema Smrt od pribl. 4 godine za infantilnog Tai-Sachsa
Metahromatska leukodistrofija (MLD) Arilsulfataza A ili prosaposin Sulfatidna jedinjenja u nervnom tkivu Demijelinizacija u CNS i PNS:
  • Mentalna retardacija
  • Motorna disfunkcija
  • Ataksija
  • Hiporefleksija
  • Napadi
 Autozomno recesivno 1 od 40.000 do 1 od 160.000 Transplantacija koštane srži (visok rizik, potencijalni neuspeh, efikasno obezbeđuje zamenu enzima centralnom nervnom sistemu od šest meseci nakon transplantacije, ako se uradi u najranijim fazama; manje efikasna zamena enzima za periferni nervni sistem) Netransplantirano, au slučaju neuspele transplantacije smrt za cca. 5 godina za infantilni MLD

Terapija

uredi

U ovom trenutku, dostupan je samo ograničen broj strategija za lečenje pacijenata sa metaboličkim poremećajima skladištenja. Među njima su najznačajnije:[10]

Transplantacija organa

uredi

Transplantacija organa, alograftima organa uglavnom je neefikasna.[10]

Transplantacija koštane srži

uredi

Transplantacija koštane srži, može izlečiti pacijente sa Gošeovom bolešću tipa 1. Zbog rizika koji su trenutno povezani sa ovom procedurom, samo mali broj pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 je primio transplantaciju koštane srži.[10] Nekoliko pacijenata sa tipom 3 (hronična neuronopatska) Gošeove bolest je takođe lečeno na ovaj način, sa promenljivom kliničkom koristi.Enzimska terapija Enzimska supstituciona terapija je veoma efikasna za pacijente sa tipom 1 Gošeove bolesti. Primaoci su pokazali značajno poboljšanje anemije, trombocitopenije, hepatosplenomegalije, oštećenja skeleta i kvaliteta života.[11] Rekombinantna glukocerebrozidaza je efikasna kao i placentni enzim koji je korišćen u ranim ispitivanjima i brzo zamenjuje upotrebu placentalne glukocerebrozidaze.

Terapija enzimima

uredi

Odgovor na terapiju zamene enzima je naknadno procenjen kod pacijenata sa tipom 3 (hronična neuronopatska) Gaucherova bolest. Još jednom, hematološke i sistemske manifestacije su se dramatično poboljšale.[12] Međutim, postoji velika neizvesnost u pogledu efekta ovog tretmana na neurološke manifestacije. Samo mala količina intravenozno primenjene glukocerebrozidaze mogla je da se otkrije u cerebrospinalnoj tečnosti, a javljala se samo sa visokim dozama glukocerebrozidaze. Kod nekih pacijenata su postojale biohemijske indikacije smanjenja opterećenja Gošeovih ćelija u odeljku moždanog likvora. Štaviše, činilo se da je kod nekoliko pacijenata koji su pokazali horizontalnu paralizu pogleda došlo do poboljšanja ove abnormalnosti. Međutim, nije primećena značajna korist kod pacijenata sa teškim miokloničnim napadima. Ostaje da se utvrde dugoročni efekti terapije zamene enzima kod pacijenata sa tipom 3 Gaušerove bolesti.

Genska terapija

uredi

Mnogi istraživači postaju zainteresovani za gensku terapiju. Ovaj pristup izgleda posebno privlačan za pacijente sa Gaušerovom bolešću tipa 1, jer transplantacija koštane srži može biti lekovita. Sprovedenesu pretkliničke studije o genskoj terapiji za Gošeovu bolest kod glodara i neljudskih primata. Ohrabreni nalazima, istraživači su preduzeli dalja ispitivanje genske terapije i primetili prolazno obeležavanje malog procenta ćelija periferne krvi sa normalnim transgenom glukocerebrozidaze.[13]

Vidi još

uredi

Izvori

uredi
  1. ^ Brady RO. The sphingolipidoses. N Engl J Med. 275  (6):  312–318.
  2. ^ CROCKER AC, FARBER S. Niemann-Pick disease: a review of eighteen patients. Medicine (Baltimore) 1958 Feb;37(1):1–95.
  3. ^ a b v g Yatsu, F. M. (1971). „Sphingolipidoses”. California Medicine. 114 (4): 1—6. ISSN 0008-1264. PMC 1501855  . PMID 5551302. 
  4. ^ „What Is Gaucher Disease?”. National Gaucher Foundation (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-27. 
  5. ^ „Niemann-Pick disease: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2022-02-27. 
  6. ^ Mehta A, Beck M, Eyskens F, Feliciani C, Kantola I, Ramaswami U, et al. Fabry disease: A review of current management strategies. QJM. 2010. 103(9):641-59.
  7. ^ Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: Expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Annals of Internal Medicine. 2003. 138  (4):  338–46
  8. ^ Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 79 (1): 31—40. 2006.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  9. ^ „Metachromatic Leukodystrophy MLD-101 - MLD Foundation”. web.archive.org. 2013-12-30. Arhivirano iz originala 30. 12. 2013. g. Pristupljeno 2022-02-26. 
  10. ^ a b v g d đ Brady, Roscoe O. (1998-08-01). „Therapy for the Sphingolipidoses”. Archives of Neurology. 55 (8): 1055—1056. ISSN 0003-9942. doi:10.1001/archneur.55.8.1055. 
  11. ^ Barton  NWBrady  RODambrosia  JM  et al.  Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease.  N Engl J Med. 1991;3241464- 1470
  12. ^ Schiffmann  RHeyes  MPAerts  JM  et al.  Prospective study of neurological responses to treatment with macrophage-targeted glucocerebrosidase in patients with type 3 Gaucher disease.  Ann Neurol. 1997;42613- 621
  13. ^ Dunbar  CEKohn  DBSchiffmann  R  et al.  Retroviral gene transfer of the glucocerebrosidase gene into PB or BM CD 34+ cells from patients with Gaucher disease: results from a clinical trial.  Blood. 1997;90(suppl 1)237a

Literatura

uredi
  • Schneider PB, Kennedy EP. Sphingomyelinase in normal human spleens and in spleens from subjects with Niemann-Pick disease. J Lipid Res. 8 (3): 202—209. 1967 May.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Philippart M, Martin L, Martin JJ, Menkes JH. Niemann-Pick disease. Morphologic and biochemical studies in the visceral form with late central nervous system involvement (Crocker's group C). Arch Neurol. 20 (3): 227—238. 1969 Mar.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Dunn HG, Lake BD, Dolman CL, Wilson J. The neuropathy of Krabbe's infantile cerebral sclerosis (globoid cell leucodystrophy). Brain. 92 (2): 329—344. 1969.  Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • AUSTIN JH. Metachromatic from of diffuse cerebral sclerosis. II. Diagnosis during life by isolation of metachromatic lipids from urine. Neurology. 7 (10): 716—723. 1957 Oct.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć). [PubMed] [Google Scholar]
  • O'Brien JS. A molecular defect of myelination. Biochem Biophys Res Commun. 15 (5): 484—490. 1964 Apr 22.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Jatzkewitz H, Mehl E. Cerebroside-sulphatase and arylsulphatase A deficiency in metachromatic leukodystrophy (ML). J Neurochem. 16 (1): 19—28. 1969 Jan.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Clausen J. The effect of vitamin A deficiency on myelination in the central nervous system of the rat. Eur J Biochem. 7 (4): 575—582. 1969 Feb.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Moser HW, Moser AB, McKhann GM. The dynamics of a lipidosis. Turnover of sulfatide, steroid sulfate, and polysaccharide sulfate in metachromatic leukodystrophy. Arch Neurol. 17 (5): 494—511. 1967 Nov.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • SVENNERHOLM L. The chemical structure of normal human brain and Tay-Sachs gangliosides. Biochem Biophys Res Commun. 9: 436—441. 1962 Nov 27.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Okada S, O'Brien JS. Tay-Sachs disease: generalized absence of a beta-D-N-acetylhexosaminidase component. Science. 165 (3894): 698—700. 1969 Aug 15.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Schneck L, Volk BW, Saifer A. The gangliosidoses. Am J Med. 46 (2): 245—263. 1969 Feb.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Nadler HL, Gerbie AB. Role of amniocentesis in the intrauterine detection of genetic disorders. N Engl J Med. 282 (11): 596—599. 1970 Mar 12.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • O'Brien J. Generalized gangliosidosis. J Pediatr. 75 (2): 167—186. 1969 Aug.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).
  • Suzuki K, Chen GC. Morphological, histochemical and biochemical studies on a case of systemic late infantile lipidosis (generalized gangliosidosis). J Neuropathol Exp Neurol. 27 (1): 15—38. 1968 Jan.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć).

Spoljašnje veze

uredi
 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Сфинголипидозе&oldid=27979022”