Википедија

Brolucizumab

Brolucizumab humanizovani je monoklonalni jednolančani varijabilni fragment koji vezuje i inhibira vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A),[5] signalni protein koji promoviše rast novih krvnih sudova iz već postojećih.

Brolucizumab
Monoklonalno antitelo
Tipjednolančani varijabilni fragment
IzvorHumanizovano
MetaFaktor rasta vaskularnog endotela A (VEGFA)
Klinički podaci
Prodajno imeBeovu
Drugs.comMonografija
MedlinePlusa620001
Podaci o licenci
Kategorija trudnoće
  • AU: D
Način primeneintravitrealno
Pravni status
Pravni status
  • AU: S4 (samo na recepat) [1]
  • CA: Rx-only / Schedule D [2][3]
  • UK: POM (Samo na recepat) [4]
  • US: ℞-only
  • EU: Rx-only
  • ℞ (Samo na recepat)
Identifikatori
CAS broj1531589-13-5
ATC kodS01LA06 (WHO)
PubChemCID 252827371
IUPHAR/BPS8713
DrugBankDB14864
ChemSpidernone
UNIIXSZ53G39H5
KEGGD11083
SinonimiBrolucizumab-dbll, RTH258, DLX1008
Hemijski podaci
FormulaC1164H1768N310O372S7
Molarna masa26.281,17 g·mol−1

U ofralmologiji brolucizumab, kao jednolančani varijabilni fragment sa molekulskom težinom od 26 kD, vezivanjem na vaskularni endotelni faktor rasta u oku inhibira aktivaciju receptora vaskularnog endotela faktora rasta i time smanjuje neovaskularizaciju mrežnjače oka.

Istorija uredi

Brolucizumab je odobren od strane Američke agencija za hranu i lekove (FDA) za lečenje neovaskularne staračke makularne degeneracije 2019. godine i za lečenje dijabetesnog makularnog edema 2022. godine.[6][7]

FDA je odobrila upotrebu Brolucizumab na osnovu dokaza iz dva klinička ispitivanja (Trial 1/ NCT02307682 i Trial 2/NCT02434328) sprovedenih na 1.459 pacijenata, starosti 50–97 godina, sa vlažnom degeneracijom makule. Ispitivanja su sprovedena na 336 lokacija u Sjedinjenim Američkim Državama, Kanadi, Centralnoj i Južnoj Americi, evropskim zemljama, Izraelu, Turskoj, Australiji, Novom Zelandu, Japanu, Južnoj Koreji, Singapuru, Tajvanu i Vijetnamu.[8]

Brolucizumab je uspešno završio fazu III istraživanja kod vlažne starosne makularne degeneracije ispunjavajući primarnu krajnju tačku efikasnosti u odnosu na aflibercept u srednjoj promeni najbolje korigovane oštrine vida u odnosu na početnu vrednost do 48. nedelje. Štaviše, brolucizumab je pokazao superiornost u odnosu na aflibercept u ključnim sekundarnim merama na krajnjim tačkam aktivnosti bolesti kod neovaskularne staračke makularne degeneracije, kao vodeći uzrok slepila, u dve glavne studije faze III.[9][10][11][12]

Novartis je 8. oktobra 2019. objavio da je američka Uprava za hranu i lekove (FDA) odobrila injekciju brolucizumaba za lečenje vlažne degeneracije retine.[6] Brolucizumab je prvi anti-VEGF odobren od strane FDA koji nudi i veću rezoluciju tečnosti u odnosu na aflibercept i mogućnost održavanja stanja kod pacijenat sa vlažnom degeneracijom makule nakon tromesečnog intervala doziranja.

Brolucizumab je odobren za upotrebu u Evropskoj uniji u februaru 2020. godine.[13]

Osnovne informacije o leku uredi

Vaskularni endotelni faktori rasta (VEGF) su porodica citokina koji su uključeni u proces angiogeneze[14]. VEGF se vezuje za svoje receptore što dovodi do proliferacije endotelnih ćelija i rasta novih krvnih sudova iz postojeće vaskulature. Postoji pet glavnih liganda u porodici vaskularnih endotelnih faktora rasta: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D i PlGF (faktor rasta placente).

VEGF-A je najbolje proučavan član ove porodice i primarni je cilj terapije supresije VEGF-a.[14][15] VEGF-A je genetski organizovan kao osam egzona, sa devet glavnih izotipova zbog identifikovanog alternativnog spajanja: VEGF 121, VEGF 145, VEGF 148, VEGF 162, VEGF 165, VEGF 165b, VEGF 183, VEGF 189 i VEGF 206.[16] Pokazalo se da je VEGF 165 najzastupljeniji izotip i da ima moćnu ulogu u angiogenezi, iako se pokazalo da je izotip VEGF 121 mitogeniji od VEGF 165.[17][18]

Postoje tri receptora vaskularnog endotelniog faktora rasta: VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. VEGF-A se vezuje za VEGFR-1 i VEGFR-2 da bi aktivirao kaskade transdukcije signala koje dovode do angiogeneze, pri čemu se posebno smatra da je VEGFR-2 primarni receptor odgovoran za VEGF signalizaciju u angiogenezi.[19] VEGFR-3 se prvenstveno vezuje za VEGF-C i VEGF-D i uključen je u limfangiogenezu.[20].

U oku, nivoi vaskularnog endotelnog faktora rasta se povećavaju kao odgovor na hipoksična stanja. Pokazalo se da VEGF-A ima centralnu ulogu u neovaskularnim stanjima mrežnjače, uključujući vlažnu degeneraciju makule povezanu sa starenjem i proliferativnu dijabetesnu retinopatiju.[21][22][23] Ćelije RPE i tkiva retine oslobađaju vaskularni endotelni faktor rasta kao odgovor na metabolički stres, izazivajući stvaranje novih krvnih sudova. Ova neovaskularizacija se javlja u horoidei u vlažnoj degeneracije makule kao odgovor na hipoksiju.[24]

Farmakologija uredi

Mehanizam dejstva uredi

Humani VEGF inhibitor; vezuje se za 3 glavne VEGF-A izoforme (npr VEGF110, VEGF121, VEGF165), čime se sprečava interakcija sa receptorima VEGFR-1 i VEGFR-2.[25]

Inhibicijom VEGF-A, brolucizumab potiskuje proliferaciju endotelnih ćelija, neovaskularizaciju i smanjuje vaskularnu permeabilnost.[25]

Apsorpcija uredi

Vreme vršne apsorpcije plazme: 24 časa.[25]

Maksimalni nivo u plazmi: 49 ng/mL

Metabolizam uredi

Nije u potpunosti shvaćen; međutim, očekuje se da će slobodni brolucizumab biti podvrgnut metabolizmu putem proteolize.[25]

Eliminacija uredi

Poluvreme eliminacije leka je 4,4 dana

Izlučivanje leka nije u potpunosti okarakterisano; međutim, očekuje se da će slobodni brolucizumab biti podvrgnut ciljanoj dispoziciji i/ili pasivnom izlučivanju putem bubrega.[25]

Dozni oblik i količina uredi

Brolucizumab kao lek ispioručuje se u vidu injekcionog rastvora za intravitrealnu primenu u bočici sa jednom dozom ili već napunjenim špricom spremnim za upotrebu u dozi 6 mg/0,05 mL.

Indikacije uredi

Za sada, brolucizumab je samo odobren od FDA za lečenje neovaskularne (vlažne) makularne degeneracije povezane sa starenjem i šećernom bolešću,[26] počev od oktobra 2019. godine i trenutno je jedini odobreni jednolančani fragment antitela.

U junu 2020. godine, FDA je ažurirala indikacije i obuhvatila i neželjene događaje kao što su vaskulitis mrežnjače i okluzija krvnih sudova mrežnjače.[27]

 
Kakularne degeneracija jedna je od indikacija

Brolucizumab je trenutno u pretkliničkom razvoju za upotrebu kod Kapošijevog sarkoma i glioblastoma pod nazivom DLKS1008.[28][29]

Makularna degeneracija uredi

Za lečenje neovaskularne (vlažne) makularne degeneracije povezane sa starenjem Brolucizumab se primenjuje na sledeći način:

  • 6 mg (0,05 mL rastvora od 120 mg/mL) intravitrealnom injekcijom mesečno (~ 25-31 dana) u 3 doze, potom 6 mg svakih 8-12 nedelja.

Dijabetesni makularni edem uredi

Za lečenje dijabetesnog makularnog edema Brolucizumab se primenjuje na sledeći način:

  • 6 mg (0,05 mL rastvora od 120 mg/mL) intravitrealnom injekcijom svakih 6 nedelja (~39-45 dana) za prvih 5 doza, nakon čega sledi 6 mg svakih 8-12 nedelja

Primena uredi

Broluciumb je dostupan kao napunjeni špricevi ili bočice koje sadrže rastvor za intravitrealnu injekciju (injekcija u staklasto telo oka). Može se dobiti samo na recept i mora ga dati kvalifikovani lekar sa iskustvom u davanju intravitrealnih injekcija.[30]

Za lečenje vlažne degeneracije retine lek se ubrizgava u zahvaćeno oko jednom mesečno, prve tri doze. Nakon toga, lek treba davati svakih 8 ili 12 nedelja, u zavisnosti od aktivnosti bolesti.

Za lečenje smanjenog vida usled DME, lek se daje kao injekcija u obolelo oko, jednom u 6 nedelja u prvih pet doza. Nakon toga, lek treba davati svakih 8 ili 12 nedelja, u zavisnosti od aktivnosti bolesti.

Uticaj teškog oštećenja bubrega ili bilo kog stepena oštećenja jetre na farmakokinetiku brolucizumaba nije poznat. Kako se ne očekuje značajno povećanje nivoa brolucizumabu u serumu kod intravitrealnog načina primene; nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu statusa oštećenja bubrega ili jetre

Lečenje lekom treba prekinuti ako pacijent nema koristi od njega.

Kontraindikacije uredi

  • Očne ili periokularne infekcije
  • Aktivno intraokularno zapaljenje.
  • Preosetljivost na lek. Reakcije preosetljivosti mogu se manifestovati kao osip, svrab, urtikarija, eritem ili teška intraokularna upala

Mere opreza uredi

Reakcije preosetljivosti mogu se manifestovati kao osip, svrab, urtikarija, eritem ili teška intraokularna upala

Kako su intravitrealne injekcije povezane sa endoftalmitisom i odvajanjem mrežnjače; neophodno je da lekar uputiti pacijenta da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis ili odvajanje mrežnjače

Akutno povećanje intraokularnog pritiska primećeno je u roku od 30 minuta od intravitrealne injekcije; takođe su prijavljeni stalni porasti IOP-a; i IOP i perfuzija glave optičkog nerva moraju se pratiti i upravljati na odgovarajući način

Niska stopa arterijskih tromboembolijskih događaja uočena tokom kliničkih ispitivanja nakon intravitrealne upotrebe inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF)

Vaskulitis mrežnjače uredi

  • Vaskulitis mrežnjače i/ili retinalna vaskularna okluzija, obično u prisustvu intraokularnog zapaljenja, prijavljena je tokom terapije
  • Retinalni vaskulitis i/ili retinalna vaskularna okluzija, tipično u prisustvu intraokularne inflamacije, su imunološki posredovani neželjeni događaji povezani sa izlaganjem leku; ovaj odgovor antitela izazvan tretmanom može se razviti nakon prve intravitrealne injekcije
  • Imunski posredovani neželjeni događaji mogu se javiti nakon prve intravitrealne injekcije; prekinuti lečenje kod pacijenata koji razviju ove događaje
  • Pacijenti koji dožive intraokularnu upalu nakon tretmana mogu biti izloženi riziku od razvoja vaskulitisa mrežnjače i/ili retinalne vaskularne okluzije i treba ih pažljivo pratiti; pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave svaku promenu vida.

Trudnoća i laktacija uredi

Kako ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica zasnovano na anti-VEGF mehanizmu delovanja, pretpostavlja se da lečenje može predstavljati rizik za razvoj ljudskog embrina. U to smislu tokom trudnoće lek se može primeniti samo ako je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika za fetus.[31]

Neželjeni efekti uredi

Neželjeni efekti se mogu javiti u 1-10%, kao:[32]

  • zamagljen vid (10%)
  • katarakta (7%)
  • hemoragija konjuktive (6%)
  • bol u oku (5%)
  • intraokularno zapaljenje (4%)
  • povećan intraokularni pritisak (4%)
  • hemoragija u mrežnjači (4%)
  • odvajanje staklastog tela (4%)
  • konjunktivitis (3%)
  • pucanje pigmentnog epitela retine (3%)
  • abrazija rožnjače (2%)
  • preosetljivost (2%)
  • punktatni keratitis (1%)
  • pucanje mrežnjače (1%)
  • endoftalmitis (1%)
  • slepilo (1%)
  • okluzija retinalne arterije (1%)
  • ablacija mrežnjače (1%)
  • hiperemija konjuktive (1%)
  • pojalano suzenje oka (1%)
  • nenormalan osećaj u oku (1%)
  • odvajanje pigmentnog epitela retine (1%)

Izvori uredi

  1. ^ Medicine registrations Australian Government
  2. ^ „Beovu Product information”. Health Canada. 25. 4. 2012. Pristupljeno 29. 5. 2022. 
  3. ^ „Summary Basis of Decision (SBD) for Beovu”. Health Canada. 23. 10. 2014. Pristupljeno 29. 5. 2022. 
  4. ^ „Beovu 120 mg/ml solution for injection in pre-filled syringe - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. (emc). 9. 3. 2020. Pristupljeno 3. 5. 2020. 
  5. ^ Tadayoni, R.; Sararols, L.; Weissgerber, G.; Verma, R.; Clemens, A.; Holz, F. G. (2021). „Brolucizumab: A Newly Developed Anti-VEGF Molecule for the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmologica. 244 (2): 93—101. PMID 33197916. S2CID 226989098. doi:10.1159/000513048. .
  6. ^ a b „Novartis receives FDA approval for Beovu®, offering wet AMD patients vision gains and greater fluid reductions vs aflibercept”. Novartis (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-24. 
  7. ^ „Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll)”. www.accessdata.fda.gov (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-24. 
  8. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2020-01-27). „Drug Trials Snapshots: BEOVU”. FDA (na jeziku: engleski). 
  9. ^ Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Gomes AV, Warburton J, Weichselberger A, Holz FG (april 2019). „HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmology. 127 (1): 72—84. PMID 30986442. doi:10.1016/j.ophtha.2019.04.017  . 
  10. ^ Holz FG, Dugel PU, Weissgerber G, Hamilton R, Silva R, Bandello F, Larsen M, Weichselberger A, Wenzel A, Schmidt A, Escher D, Sararols L, Souied E (maj 2016). „Single-Chain Antibody Fragment VEGF Inhibitor RTH258 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Controlled Study”. Ophthalmology. 123 (5): 1080—9. PMID 26906165. doi:10.1016/j.ophtha.2015.12.030  . 
  11. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 1 (HAWK)”. ClinicalTrials.gov. 4. 12. 2014. Pristupljeno 3. 5. 2020. 
  12. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 2 (HARRIER)”. ClinicalTrials.gov. 5. 5. 2015. Pristupljeno 3. 5. 2020. 
  13. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-24. 
  14. ^ a b Pasqualetti, Giuseppe; Danesi, Romano; Del Tacca, Mario; Bocci, Guido (2007). „Vascular endothelial growth factor pharmacogenetics: A new perspective for anti-angiogenic therapy”. Pharmacogenomics. 8 (1): 49—66. PMID 17187509. doi:10.2217/14622416.8.1.49. 
  15. ^ Takahashi, Hiroyuki; Shibuya, Masabumi (2005). „The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions”. Clinical Science. 109 (3): 227—241. PMID 16104843. doi:10.1042/CS20040370. 
  16. ^ Bhisitkul, R. B. (2006). „Vascular endothelial growth factor biology: Clinical implications for ocular treatments”. British Journal of Ophthalmology. 90 (12): 1542—1547. PMC 1857529  . PMID 17114590. doi:10.1136/bjo.2006.098426. 
  17. ^ Keyt, Bruce A.; Berleau, Lea T.; Nguyen, Hung V.; Chen, Helen; Heinsohn, Henry; Vandlen, Richard; Ferrara, Napoleone (1996). „The Carboxyl-terminal Domain(111–165) of Vascular Endothelial Growth Factor is Critical for itItsitogenic Potency”. Journal of Biological Chemistry. 271 (13): 7788—7795. PMID 8631822. doi:10.1074/jbc.271.13.7788  . 
  18. ^ Zhang, H-T; Scott, P A E.; Morbidelli, L.; Peak, S.; Moore, J.; Turley, H.; Harris, A. L.; Ziche, M.; Bicknell, R. (2000). „The 121 amino acid isoform of vascular endothelial growth factor is more strongly tumorigenic than other splice variants in vivo”. British Journal of Cancer. 83 (1): 63—68. PMC 2374542  . PMID 10883669. doi:10.1054/bjoc.2000.1279. 
  19. ^ Ng, Eugene W.M.; Adamis, Anthony P. (2005). „Targeting angiogenesis, the underlying disorder in neovascular age-related macular degeneration”. Canadian Journal of Ophthalmology. 40 (3): 352—368. PMID 15947805. doi:10.1016/S0008-4182(05)80078-X. 
  20. ^ Deng, Yong; Zhang, Xi; Simons, Michael (2015). „Molecular Controls of Lymphatic VEGFR3 Signaling”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (2): 421—429. PMC 4304921  . PMID 25524775. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304881. 
  21. ^ Rakic, Jean-Marie; Lambert, Vincent; Devy, Laetitia; Luttun, Aernout; Carmeliet, Peter; Claes, Carel; Nguyen, Laurent; Foidart, Jean-Michel; Noe¨l, Agne's; Munaut, Carine (2003). „Placental Growth Factor, a Member of the VEGF Family, Contributes to the Development of Choroidal Neovascularization”. Investigative Opthalmology & Visual Science. 44 (7): 3186—3193. PMID 12824270. doi:10.1167/iovs.02-1092. 
  22. ^ Aiello, Lloyd Paul; Avery, Robert L.; Arrigg, Paul G.; Keyt, Bruce A.; Jampel, Henry D.; Shah, Sabera T.; Pasquale, Louis R.; Thieme, Hagen; Iwamoto, Mami A.; Park, John E.; Nguyen, Hung V.; Aiello, Lloyd M.; Ferrara, Napoleone; King, George L. (1994). „Vascular Endothelial Growth Factor in Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders”. New England Journal of Medicine. 331 (22): 1480—1487. PMID 7526212. doi:10.1056/NEJM199412013312203. 
  23. ^ Kvanta, A.; Algvere, P. V.; Berglin, L.; Seregard, S. (1996). „Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 37 (9): 1929—1934. PMID 8759365. 
  24. ^ Frank, Robert N. (1997). „Growth Factors in Age-Related Macular Degeneration: Pathogenic and Therapeutic Implications”. Ophthalmic Research. 29 (5): 341—353. PMID 9323725. doi:10.1159/000268032. 
  25. ^ a b v g d „Pharmacology In: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Pristupljeno 2023-06-25. 
  26. ^ Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll). Accessed July 24, 2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/761125_Orig1_toc.cfm
  27. ^ BRIEF-U.S. FDA Approves Novartis’ Updated Beovu Label - Statement. Reuters. https://www.reuters.com/article/brief-us-fda-approves-novartis-updated-b-idINASN0007VL Published June 11, 2020. Accessed July 24, 2021.
  28. ^ Szabó, E.; Phillips, D. J.; Droste, M.; Marti, A.; Kretzschmar, T.; Shamshiev, A.; Weller, M. (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. J Pharmacol Exp Ther. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  29. ^ Szabó, Emese; Phillips, Douglas J.; Droste, Miriam; Marti, Andrea; Kretzschmar, Titus; Shamshiev, Abdijapar; Weller, Michael (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  30. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-06-23. 
  31. ^ „Pregnancy & Lactation U: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Pristupljeno 2023-06-25. 
  32. ^ „Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Pristupljeno 2023-06-24. 

Spoljašnje veze uredi

 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Бролуцизумаб&oldid=27442684”