Википедија

Бролуцизумаб

Бролуцизумаб хуманизовани је моноклонални једноланчани варијабилни фрагмент који везује и инхибира васкуларни ендотелни фактор раста А (ВЕГФ-А),[5] сигнални протеин који промовише раст нових крвних судова из већ постојећих.

Бролуцизумаб
Моноклонално антитело
Типједноланчани варијабилни фрагмент
ИзворХуманизовано
МетаФактор раста васкуларног ендотела A (VEGFA)
Клинички подаци
Продајно имеBeovu
Drugs.comМонографија
MedlinePlusa620001
Подаци о лиценци
Категорија трудноће
  • AU: D
Начин применеинтравитреално
Правни статус
Правни статус
  • AU: S4 (само на рецепат) [1]
  • CA: Rx-only / Schedule D [2][3]
  • UK: POM (Само на рецепат) [4]
  • US: ℞-only
  • EU: Rx-only
  • ℞ (Само на рецепат)
Идентификатори
CAS број1531589-13-5
ATC кодS01LA06 (WHO)
PubChemCID 252827371
IUPHAR/BPS8713
DrugBankDB14864
ChemSpidernone
UNIIXSZ53G39H5
KEGGD11083
СинонимиBrolucizumab-dbll, RTH258, DLX1008
Хемијски подаци
ФормулаC1164H1768N310O372S7
Моларна маса26.281,17 g·mol−1

У офралмологији бролуцизумаб, као једноланчани варијабилни фрагмент са молекулском тежином од 26 кД, везивањем на васкуларни ендотелни фактор раста у оку инхибира активацију рецептора васкуларног ендотела фактора раста и тиме смањује неоваскуларизацију мрежњаче ока.

Историја уреди

Бролуцизумаб је одобрен од стране Америчке агенција за храну и лекове (ФДА) за лечење неоваскуларне старачке макуларне дегенерације 2019. године и за лечење дијабетесног макуларног едема 2022. године.[6][7]

ФДА је одобрила употребу Бролуцизумаб на основу доказа из два клиничка испитивања (Триал 1/ NCT02307682 и Триал 2/NCT02434328) спроведених на 1.459 пацијената, старости 50–97 година, са влажном дегенерацијом макуле. Испитивања су спроведена на 336 локација у Сједињеним Америчким Државама, Канади, Централној и Јужној Америци, европским земљама, Израелу, Турској, Аустралији, Новом Зеланду, Јапану, Јужној Кореји, Сингапуру, Тајвану и Вијетнаму.[8]

Бролуцизумаб је успешно завршио фазу III истраживања код влажне старосне макуларне дегенерације испуњавајући примарну крајњу тачку ефикасности у односу на афлиберцепт у средњој промени најбоље кориговане оштрине вида у односу на почетну вредност до 48. недеље. Штавише, бролуцизумаб је показао супериорност у односу на афлиберцепт у кључним секундарним мерама на крајњим тачкам активности болести код неоваскуларне старачке макуларне дегенерације, као водећи узрок слепила, у две главне студије фазе III.[9][10][11][12]

Новартис је 8. октобра 2019. објавио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) одобрила ињекцију бролуцизумаба за лечење влажне дегенерације ретине.[6] Бролуцизумаб је први анти-ВЕГФ одобрен од стране ФДА који нуди и већу резолуцију течности у односу на афлиберцепт и могућност одржавања стања код пацијенат са влажном дегенерацијом макуле након тромесечног интервала дозирања.

Бролуцизумаб је одобрен за употребу у Европској унији у фебруару 2020. године.[13]

Основне информације о леку уреди

Васкуларни ендотелни фактори раста (ВЕГФ) су породица цитокина који су укључени у процес ангиогенезе[14]. ВЕГФ се везује за своје рецепторе што доводи до пролиферације ендотелних ћелија и раста нових крвних судова из постојеће васкулатуре. Постоји пет главних лиганда у породици васкуларних ендотелних фактора раста: ВЕГФ-А, ВЕГФ-Б, ВЕГФ-Ц, ВЕГФ-Д и ПлГФ (фактор раста плаценте).

ВЕГФ-А је најбоље проучаван члан ове породице и примарни је циљ терапије супресије ВЕГФ-а.[14][15] ВЕГФ-А је генетски организован као осам егзона, са девет главних изотипова због идентификованог алтернативног спајања: ВЕГФ 121, ВЕГФ 145, ВЕГФ 148, ВЕГФ 162, ВЕГФ 165, ВЕГФ 165б, ВЕГФ 183, ВЕГФ 189 и ВЕГФ 206.[16] Показало се да је ВЕГФ 165 најзаступљенији изотип и да има моћну улогу у ангиогенези, иако се показало да је изотип ВЕГФ 121 митогенији од ВЕГФ 165.[17][18]

Постоје три рецептора васкуларног ендотелниог фактора раста: ВЕГФР-1, ВЕГФР-2 и ВЕГФР-3. ВЕГФ-А се везује за ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2 да би активирао каскаде трансдукције сигнала које доводе до ангиогенезе, при чему се посебно сматра да је ВЕГФР-2 примарни рецептор одговоран за ВЕГФ сигнализацију у ангиогенези.[19] ВЕГФР-3 се првенствено везује за ВЕГФ-Ц и ВЕГФ-Д и укључен је у лимфангиогенезу.[20].

У оку, нивои васкуларног ендотелног фактора раста се повећавају као одговор на хипоксична стања. Показало се да ВЕГФ-А има централну улогу у неоваскуларним стањима мрежњаче, укључујући влажну дегенерацију макуле повезану са старењем и пролиферативну дијабетесну ретинопатију.[21][22][23] Ћелије РПЕ и ткива ретине ослобађају васкуларни ендотелни фактор раста као одговор на метаболички стрес, изазивајући стварање нових крвних судова. Ова неоваскуларизација се јавља у хороидеи у влажној дегенерације макуле као одговор на хипоксију.[24]

Фармакологија уреди

Механизам дејства уреди

Хумани ВЕГФ инхибитор; везује се за 3 главне ВЕГФ-А изоформе (нпр ВЕГФ110, ВЕГФ121, ВЕГФ165), чиме се спречава интеракција са рецепторима ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2.[25]

Инхибицијом ВЕГФ-А, бролуцизумаб потискује пролиферацију ендотелних ћелија, неоваскуларизацију и смањује васкуларну пермеабилност.[25]

Апсорпција уреди

Време вршне апсорпције плазме: 24 часа.[25]

Максимални ниво у плазми: 49 ng/mL

Метаболизам уреди

Није у потпуности схваћен; међутим, очекује се да ће слободни бролуцизумаб бити подвргнут метаболизму путем протеолизе.[25]

Елиминација уреди

Полувреме елиминације лека је 4,4 дана

Излучивање лека није у потпуности окарактерисано; међутим, очекује се да ће слободни бролуцизумаб бити подвргнут циљаној диспозицији и/или пасивном излучивању путем бубрега.[25]

Дозни облик и количина уреди

Бролуцизумаб као лек испиоручује се у виду ињекционог раствора за интравитреалну примену у бочици са једном дозом или већ напуњеним шприцом спремним за употребу у дози 6 mg/0,05 mL.

Индикације уреди

За сада, бролуцизумаб је само одобрен од ФДА за лечење неоваскуларне (влажне) макуларне дегенерације повезане са старењем и шећерном болешћу,[26] почев од октобра 2019. године и тренутно је једини одобрени једноланчани фрагмент антитела.

У јуну 2020. године, ФДА је ажурирала индикације и обухватила и нежељене догађаје као што су васкулитис мрежњаче и оклузија крвних судова мрежњаче.[27]

 
Kакуларне дегенерацијa једна је од индикација

Бролуцизумаб је тренутно у претклиничком развоју за употребу код Капошијевог саркома и глиобластома под називом ДЛКС1008.[28][29]

Макуларна дегенерација уреди

За лечење неоваскуларне (влажне) макуларне дегенерације повезане са старењем Бролуцизумаб се примењује на следећи начин:

  • 6 mg (0,05 mL раствора од 120 mg/mL) интравитреалном ињекцијом месечно (~ 25-31 дана) у 3 дозе, потом 6 мг сваких 8-12 недеља.

Дијабетесни макуларни едем уреди

За лечење дијабетесног макуларног едема Бролуцизумаб се примењује на следећи начин:

  • 6 mg (0,05 mL раствора од 120 mg/mL) интравитреалном ињекцијом сваких 6 недеља (~39-45 дана) за првих 5 доза, након чега следи 6 mg сваких 8-12 недеља

Примена уреди

Бролуциумб је доступан као напуњени шприцеви или бочице које садрже раствор за интравитреалну ињекцију (ињекција у стакласто тело ока). Може се добити само на рецепт и мора га дати квалификовани лекар са искуством у давању интравитреалних ињекција.[30]

За лечење влажне дегенерације ретине лек се убризгава у захваћено око једном месечно, прве три дозе. Након тога, лек треба давати сваких 8 или 12 недеља, у зависности од активности болести.

За лечење смањеног вида услед ДМЕ, лек се даје као ињекција у оболело око, једном у 6 недеља у првих пет доза. Након тога, лек треба давати сваких 8 или 12 недеља, у зависности од активности болести.

Утицај тешког оштећења бубрега или било ког степена оштећења јетре на фармакокинетику бролуцизумаба није познат. Како се не очекује значајно повећање нивоа бролуцизумабу у серуму код интравитреалног начина примене; није потребно прилагођавање дозе на основу статуса оштећења бубрега или јетре

Лечење леком треба прекинути ако пацијент нема користи од њега.

Контраиндикације уреди

  • Очне или периокуларне инфекције
  • Активно интраокуларно запаљење.
  • Преосетљивост на лек. Реакције преосетљивости могу се манифестовати као осип, свраб, уртикарија, еритем или тешка интраокуларна упала

Мере опреза уреди

Реакције преосетљивости могу се манифестовати као осип, свраб, уртикарија, еритем или тешка интраокуларна упала

Како су интравитреалне ињекције повезане са ендофталмитисом и одвајањем мрежњаче; неопходно је да лекар упутити пацијента да одмах пријаве све симптоме који указују на ендофталмитис или одвајање мрежњаче

Акутно повећање интраокуларног притиска примећено је у року од 30 минута од интравитреалне ињекције; такође су пријављени стални порасти ИОП-а; и ИОП и перфузија главе оптичког нерва морају се пратити и управљати на одговарајући начин

Ниска стопа артеријских тромбоемболијских догађаја уочена током клиничких испитивања након интравитреалне употребе инхибитора васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ)

Васкулитис мрежњаче уреди

  • Васкулитис мрежњаче и/или ретинална васкуларна оклузија, обично у присуству интраокуларног запаљења, пријављена је током терапије
  • Ретинални васкулитис и/или ретинална васкуларна оклузија, типично у присуству интраокуларне инфламације, су имунолошки посредовани нежељени догађаји повезани са излагањем леку; овај одговор антитела изазван третманом може се развити након прве интравитреалне ињекције
  • Имунски посредовани нежељени догађаји могу се јавити након прве интравитреалне ињекције; прекинути лечење код пацијената који развију ове догађаје
  • Пацијенти који доживе интраокуларну упалу након третмана могу бити изложени ризику од развоја васкулитиса мрежњаче и/или ретиналне васкуларне оклузије и треба их пажљиво пратити; пацијенте треба упутити да без одлагања пријаве сваку промену вида.

Трудноћа и лактација уреди

Како не постоје адекватне и добро контролисане студије код трудница засновано на анти-ВЕГФ механизму деловања, претпоставља се да лечење може представљати ризик за развој људског ембрина. У то смислу током трудноће лек се може применити само ако је потенцијална корист већа од потенцијалног ризика за фетус.[31]

Нежељени ефекти уреди

Нежељени ефекти се могу јавити у 1-10%, као:[32]

  • замагљен вид (10%)
  • катаракта (7%)
  • хеморагија конјуктиве (6%)
  • бол у оку (5%)
  • интраокуларно запаљење (4%)
  • повећан интраокуларни притисак (4%)
  • хеморагија у мрежњачи (4%)
  • одвајање стакластог тела (4%)
  • конјунктивитис (3%)
  • пуцање пигментног епитела ретине (3%)
  • абразија рожњаче (2%)
  • преосетљивост (2%)
  • пунктатни кератитис (1%)
  • пуцање мрежњаче (1%)
  • ендофталмитис (1%)
  • слепило (1%)
  • оклузија ретиналне артерије (1%)
  • аблација мрежњаче (1%)
  • хиперемија конјуктиве (1%)
  • појалано сузење ока (1%)
  • ненормалан осећај у оку (1%)
  • одвајање пигментног епитела ретине (1%)

Извори уреди

  1. ^ Medicine registrations Australian Government
  2. ^ „Beovu Product information”. Health Canada. 25. 4. 2012. Приступљено 29. 5. 2022. 
  3. ^ „Summary Basis of Decision (SBD) for Beovu”. Health Canada. 23. 10. 2014. Приступљено 29. 5. 2022. 
  4. ^ „Beovu 120 mg/ml solution for injection in pre-filled syringe - Summary of Product Characteristics (SmPC)”. (emc). 9. 3. 2020. Приступљено 3. 5. 2020. 
  5. ^ Tadayoni, R.; Sararols, L.; Weissgerber, G.; Verma, R.; Clemens, A.; Holz, F. G. (2021). „Brolucizumab: A Newly Developed Anti-VEGF Molecule for the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmologica. 244 (2): 93—101. PMID 33197916. S2CID 226989098. doi:10.1159/000513048. .
  6. ^ а б „Novartis receives FDA approval for Beovu®, offering wet AMD patients vision gains and greater fluid reductions vs aflibercept”. Novartis (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-24. 
  7. ^ „Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll)”. www.accessdata.fda.gov (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-24. 
  8. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2020-01-27). „Drug Trials Snapshots: BEOVU”. FDA (на језику: енглески). 
  9. ^ Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Gomes AV, Warburton J, Weichselberger A, Holz FG (април 2019). „HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration”. Ophthalmology. 127 (1): 72—84. PMID 30986442. doi:10.1016/j.ophtha.2019.04.017  . 
  10. ^ Holz FG, Dugel PU, Weissgerber G, Hamilton R, Silva R, Bandello F, Larsen M, Weichselberger A, Wenzel A, Schmidt A, Escher D, Sararols L, Souied E (мај 2016). „Single-Chain Antibody Fragment VEGF Inhibitor RTH258 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Controlled Study”. Ophthalmology. 123 (5): 1080—9. PMID 26906165. doi:10.1016/j.ophtha.2015.12.030  . 
  11. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 1 (HAWK)”. ClinicalTrials.gov. 4. 12. 2014. Приступљено 3. 5. 2020. 
  12. ^ „Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 2 (HARRIER)”. ClinicalTrials.gov. 5. 5. 2015. Приступљено 3. 5. 2020. 
  13. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-24. 
  14. ^ а б Pasqualetti, Giuseppe; Danesi, Romano; Del Tacca, Mario; Bocci, Guido (2007). „Vascular endothelial growth factor pharmacogenetics: A new perspective for anti-angiogenic therapy”. Pharmacogenomics. 8 (1): 49—66. PMID 17187509. doi:10.2217/14622416.8.1.49. 
  15. ^ Takahashi, Hiroyuki; Shibuya, Masabumi (2005). „The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions”. Clinical Science. 109 (3): 227—241. PMID 16104843. doi:10.1042/CS20040370. 
  16. ^ Bhisitkul, R. B. (2006). „Vascular endothelial growth factor biology: Clinical implications for ocular treatments”. British Journal of Ophthalmology. 90 (12): 1542—1547. PMC 1857529  . PMID 17114590. doi:10.1136/bjo.2006.098426. 
  17. ^ Keyt, Bruce A.; Berleau, Lea T.; Nguyen, Hung V.; Chen, Helen; Heinsohn, Henry; Vandlen, Richard; Ferrara, Napoleone (1996). „The Carboxyl-terminal Domain(111–165) of Vascular Endothelial Growth Factor is Critical for itItsitogenic Potency”. Journal of Biological Chemistry. 271 (13): 7788—7795. PMID 8631822. doi:10.1074/jbc.271.13.7788  . 
  18. ^ Zhang, H-T; Scott, P A E.; Morbidelli, L.; Peak, S.; Moore, J.; Turley, H.; Harris, A. L.; Ziche, M.; Bicknell, R. (2000). „The 121 amino acid isoform of vascular endothelial growth factor is more strongly tumorigenic than other splice variants in vivo”. British Journal of Cancer. 83 (1): 63—68. PMC 2374542  . PMID 10883669. doi:10.1054/bjoc.2000.1279. 
  19. ^ Ng, Eugene W.M.; Adamis, Anthony P. (2005). „Targeting angiogenesis, the underlying disorder in neovascular age-related macular degeneration”. Canadian Journal of Ophthalmology. 40 (3): 352—368. PMID 15947805. doi:10.1016/S0008-4182(05)80078-X. 
  20. ^ Deng, Yong; Zhang, Xi; Simons, Michael (2015). „Molecular Controls of Lymphatic VEGFR3 Signaling”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 35 (2): 421—429. PMC 4304921  . PMID 25524775. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304881. 
  21. ^ Rakic, Jean-Marie; Lambert, Vincent; Devy, Laetitia; Luttun, Aernout; Carmeliet, Peter; Claes, Carel; Nguyen, Laurent; Foidart, Jean-Michel; Noe¨l, Agne's; Munaut, Carine (2003). „Placental Growth Factor, a Member of the VEGF Family, Contributes to the Development of Choroidal Neovascularization”. Investigative Opthalmology & Visual Science. 44 (7): 3186—3193. PMID 12824270. doi:10.1167/iovs.02-1092. 
  22. ^ Aiello, Lloyd Paul; Avery, Robert L.; Arrigg, Paul G.; Keyt, Bruce A.; Jampel, Henry D.; Shah, Sabera T.; Pasquale, Louis R.; Thieme, Hagen; Iwamoto, Mami A.; Park, John E.; Nguyen, Hung V.; Aiello, Lloyd M.; Ferrara, Napoleone; King, George L. (1994). „Vascular Endothelial Growth Factor in Ocular Fluid of Patients with Diabetic Retinopathy and Other Retinal Disorders”. New England Journal of Medicine. 331 (22): 1480—1487. PMID 7526212. doi:10.1056/NEJM199412013312203. 
  23. ^ Kvanta, A.; Algvere, P. V.; Berglin, L.; Seregard, S. (1996). „Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor”. Invest Ophthalmol Vis Sci. 37 (9): 1929—1934. PMID 8759365. 
  24. ^ Frank, Robert N. (1997). „Growth Factors in Age-Related Macular Degeneration: Pathogenic and Therapeutic Implications”. Ophthalmic Research. 29 (5): 341—353. PMID 9323725. doi:10.1159/000268032. 
  25. ^ а б в г д „Pharmacology In: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Приступљено 2023-06-25. 
  26. ^ Drug Approval Package: BEOVU (brolucizumab-dbll). Accessed July 24, 2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/761125_Orig1_toc.cfm
  27. ^ BRIEF-U.S. FDA Approves Novartis’ Updated Beovu Label - Statement. Reuters. https://www.reuters.com/article/brief-us-fda-approves-novartis-updated-b-idINASN0007VL Published June 11, 2020. Accessed July 24, 2021.
  28. ^ Szabó, E.; Phillips, D. J.; Droste, M.; Marti, A.; Kretzschmar, T.; Shamshiev, A.; Weller, M. (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. J Pharmacol Exp Ther. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  29. ^ Szabó, Emese; Phillips, Douglas J.; Droste, Miriam; Marti, Andrea; Kretzschmar, Titus; Shamshiev, Abdijapar; Weller, Michael (2018). „Antitumor Activity of DLX1008, an Anti-VEGFA Antibody Fragment with Low Picomolar Affinity, in Human Glioma Models”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 365 (2): 422—429. PMID 29507055. S2CID 3738110. doi:10.1124/jpet.117.246249. 
  30. ^ EMA (2019-12-10). „Beovu”. European Medicines Agency (на језику: енглески). Приступљено 2023-06-23. 
  31. ^ „Pregnancy & Lactation У: Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Приступљено 2023-06-25. 
  32. ^ „Beovu (brolucizumab intravitreal) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. reference.medscape.com. Приступљено 2023-06-24. 

Спољашње везе уреди

 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Бролуцизумаб&oldid=27442684”