Википедија

Angiogeneza

Angiogeneza je fiziološki proces neovaskularizacije koji se karakteriše rastom novih krvnih sudova iz već postojećih malih venula i kapilara.[1] Ona je regulisana delikatnom ravnotežom između proangiogenih i antiangiogenih molekula, koja nastaje kao prirodni odgovor tela na ishemiju u tkivima. Angiogeneza je složen biološki proces, koji obuhvata četiri povezana i precizno koordinisana stadijuma; vazodilataciju i uvećanje propustljivosti zida krvnog suda, destabilizaciju krvnog suda i razgradnju matriksa, proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija i Formiranje i stabilizaciju novog krvnog suda.[2] Angiogeneza je integralni deo kako u normalnim razvojnim procesaima u organizmu, tako i u brojnim patološkim stanjima kao što su tumorski rast i metastaziranje, inflamatorne i vaskularne bolesti, povrede, rane.[3]

Angiogeneza
(lat. angiogenesis)
Klasifikacija i spoljašnji resursi

Proces angiogeneze može se odvijati na dva načina; neovaskularizacijom i/ili mobilizacijom prekursora ili progenitora endotelnih vaskularnih ćelija (engl. endothelial progenitor cells (EPCs)) iz kostne srži.

Angiogenezu treba razlikovati od vaskulogeneze u kojoj se iz prekursora hemangioblasta formiraju novi krvni sudovi. Vaskulogeneza označava spontano formiranje krvnih sudova tokom embrionalnom razvoj, za razliku od termina angiogeneza kojim se označava;... proces formiranje novih krvnih sudova u odraslih osoba umnožavanjem (račvanjem) iz već postojećih (prethodnom vaskulogenezom formiranih krvnih sudova). [4] Zato se termin vaskulogeneza koristi za formiranje krvnih sudova, a termin intususcepcija za nastajanje krvnih sudova odvajanjem od postojećih.[2]

Iako je angiogeneza normalni vitalni (fiziološki) proces rasta i razvoja organizma i procesa zarastanje rana i granulacije tkiva, ona može biti i patološki proces koji je izražen u fazi intenzivnog rasta tumora kao jedan od bitnih faktora maligniteta (metastaziranja). Angiogenezu kao uzročnika ekspanzije tumora prvi su opisali Grinblat i Šubik (Greenblatt i Shubik) u 1968. [5]

Više godina unazad kroz brojna medicinska istraživanja angiogeneze, naučnici pokušvaju da ovaj fiziološki proces iskoriste u lečenju tumora i drugih urođenih i stečenih vaskularnih bolesti.[6][7] Ferar (Ferrar) i sar. iz (Genetecha) u svojim istraživanjima su dokazali da inhibicija angiogeneze može dovesti do zaustavljanja razvoja i odumiranja tumora inhibicijom njihovog daljeg rasta.[8] I pored toga što su naučnici još uvek daleko od potpunog razumevanja patofizioloških mehanizama angiogeneze u mnogim stanjima, ostaje nada da će buduća istraživanja angiogenezne bolesti moći da rasvetle za sada skrivena mesta potencijalne terapije.

Savremena terminologija uredi

 
Shematizovan prikaz angiogeneze i vaskulogeneze

Tri različita procesa mogu doprineti rastu novih krvnih sudova: vaskulogeneza, arteriogeneza i angiogeneza.[9][10]

Vaskulogeneza uredi

Vaskulogeneza, je primarni proces odgovoran za rast novih krvnih sudova tokom embrionalnog razvoja [11] i ima još uvek nedefinisanu ulogu u zrelem odraslim tkivima.[12][13] Odlikuje se diferencijacijom pluripotentnih endotelnih ćelija prekursora (hemangioblasta ili sličnih ćelija) u endotelne ćelije koje utiču na formiranje primitivnih krvinih sudova. Naknadnim angažovanjem drugih tipova vaskularnih ćelija završava se proces formiranja krvnog suda.[11]

Arteriogeneza uredi

Arteriogeneza se odnosi na pojavu novih arterija koje poseduju u potpunosti razvijenu tuniku mediju.[14] Proces može da podrazumeva sazrevanje postojećih kolaterala ili se može odraziti na formiranje novih zrelih krvnih sudova. Primeri uključuju arteriogenezom formirane, angiografski vidljive kolaterala kod pacijenata sa naprednim opstruktivnim koronarnim ili perifernim bolestima krvnih sudova. U ovaj proces uključeni su svi vaskularni tipovi ćelija, uključujući i glatke mišićne ćelije i pericite.

Angiogeneza uredi

Savremeno poimanje angiogenezu definiše kao formiranje novih krvnih sudova, u kojima nedostaje razvijena medija, nastalih kao odgovor na dejstvo angiogenih faktora, koji se oslobađaju iz ishemijskih tkiva, tkiva koja se naglo razvijaju i/ili iz izrazito metabolički aktivnih tkiva.[15][9][16] Primeri angiogeneze su kapilarna proliferacija u zarastanju rana ili duž granice srčanog mišića (miokarda), angiogeneza u aterosklerozi,[17][18] itd.

 
3D animacija angiogeneze

Bioloških efekati vaskulogeneze, arteriogeneze i angiogeneze uredi

Niže navedena tabela daje pregled bioloških efekata ova 3 procesa;

Tri vrste neovaskularizacije (opisane u tekstu) [19]
- Vaskulogeneza Arteriogeneza Angiogeneza
Tip ćelija uključen u proces
Endotelne stem ćelije
Endotelne ćelije; glatko mišićne ćelije; periciti, ostale ćelije
Endotelne ćelije
Primarni podsticaj
Razvoj
Nije poznato (upala?)
Upala i ishemija
Krajnji rezultat
Potpuno formirani krvni sudovi
Arteriola
Kapilara
Javlja se kod zrelih tkiva
Nejasno (minimalno?)
Da
Da
Doprinos efikasnoj perfuziji
Nejasno (minimalan?)
Mnogo
Malo
Faktora rasta koji su uključeni
VEGF, Ang-1, Ang-2
PDGF, Ang-1, Ang-2, FGFs (?)
FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-5,
VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3

Fiziologija angiogeneze uredi

Angiogeneze je prisutna kod normalnih (fizioloških) i patoloških procesa. Normalni fiziološki procesi angiogeneze su:

U anatomsko–fiziološkom smislu razlikujemo dva vaskularna sistema,

  • Krvni sistem - koji nastaje angiogenezom.
  • Limfatični sistem - koji nastaje limfangiogenezom
 

Fiziološki proces angiogeneze u embrionalnom razvoji počinje aktivacijom – stimulacijom procesa koji iniciraju fibroblasti ili periciti. Proces se nastavlja proteolizom ekstracelularnog matriksa i bazalne membrane, proliferacijom endotelnih ćelija i migracijom endotelnih ćelija. Pupljenje i rast solidnih endotelnih traka je sledeća faza iza koje sledi inhibicija rasta, formiranje lumena i resinteza bazalne membrane, što na kraju rezultuje obrazovanjem kapilarne mreže.

Značaj prožetosti tkiva krvnim sudovima uredi

U većini tkiva ugrađen je mehanizam koji održava prožetost tkiva krvnim sudovima, na tačno onom nivou koja je potrebna da se zadovoljivi metabolička potreba tkiva. Zato kao opšte pravilo u fiziologiji vlada da je prožetost krvnim sudovima većine tkiva u organizmu direktno srazmerna lokalnom metabolizmu. Kada god se ova konstanta proporcionalno promeni dugoročno će lokalni regulacioni mehanizmi tokom kraćeg ili dužeg vremena pokušati da automatski podesi nivo prožetosti krvnim sudovima. Kod mladih osoba ova podešavanja su veoma tačna, dok su kod starijih ljudi ona samo delimična.

Angiogeneza je jako važan fiziološki proces u: razvoju embriona, morfogenezi, reprodukciji, zaarastanju rana, menstrualnom ciklusu i trudnoća.

U patološkim stanjima angiogeneza može nepovoljno uticati na razvoj različitih bolesti, makularnu degeneraciju i dijabetesnu retinopatiju, upalu kod ateroskleroze, psorijaze, reumatoidnog artritisa, rasta tumora i širenja metastaza. Razvoj i održavanje adekvatnog vaskularnog snabdevanja je od presudnog značaja i za održivost funkcija normalnog i neoplastičnih tkiva. Tako npr. tumori ne mogu rasti više od dva do 3 milimetra ako ih ne prati angiogeneza.

Zato zaključujemo da angiogeneza, (ili razvoj novih krvnih sudova u postojećoj kapilarnoj mreži), igra važnu ulogu u brojnim fiziološkim i patološkim procesima, uključujući; reprodukciju, zarastanje rana, zapaljenjske bolesti, rast tumora...

Regulacione faze u angiogenezi uredi

Angiogeneza obuhvata sekvencijalne faze, koje se aktiviraju kao odgovor na angiogenetske faktore rasta koje pokreće zapaljenje, mezenhimalne ili tumorske ćelije i deluju kao liganda za receptore tirozin kinaza endotelnih ćelija,[20] i pokreću mehanizme za kontrolu lokalnog protoka krvi u tkivima koji se mogu podeliti u dve različite regulacione faze; akutnu i dugoročnu fazu kaontrole.

Akutna kontrola protoka krvi uredi

Prva faza ili akutna kontrola, označava brze promene u kontroli lokalnog protoka krvi, koje se događaju unutar nekoliko sekundi ili minuta, i predstavljaju brzi način za održavanje odgovarajućih lokalnih uslova u tkivima. Akutni mehanizmi, čije je dejstvo najčešće kraćeg trajanja, nakon potpuno obavljenog rada ne uspevaju da podese protok krvi na više od 3/4 potreba tkiva, što zahteva pokretanje mehanizama dugoročne kontrole.

Dugoročna kontrola protoka krvi uredi

Druga faza ili dugoročna kontrola, označava spore promene u protoku krvi, tokom nekoliko dana nedelja pa i meseci. U načelu dugoročne promene su rezultat povećanja ili smanjenja veličine i broja krvnih sudova koje snabdevaju određeno tkivo, u čemu posebno mesto i značaj ima angiogeneza. Iz ovoga možemo zaključiti da su promene prožetosti tkiva krvnim sudovim glavni mehanizam dugoročne regulacije protoka krvi. Naime svaki pad arterijskog pritiska na duže vreme, ili uvećane metaboličke potrebe tokom dužeg vremena, dovode do pojave većeg prožimanja tkiva krvnim sudovima, i obratno.

Neprekidne promene u prožimanju tkiva krvnim sudovima javlja se u fazi rasta organizma ali i u novonastalom tkivu npr. ožiljnom, karcinoznom itd. Konačna reakcija na umnožavanje krvnih sudova je mnogo izraženija u mladim tkivima nego u starim, pa će tako prožetost krvnim sudovima u tkivu novorođenčeta biti tačno onolika da pokrije sve potrebe tkiva dok će prožetost u starim tkivima često mnogo zaostajati za njihovim potrebama.

Stadijumi angiogeneze uredi

Angiogeneza je složen biološki proces, koji obuhvata četiri koordinisana stadijuma:[21]

  • vazodilataciju i povećanje propustljivosti zida krvnog suda,
  • destabilizaciju krvnog suda i razgradnju matriksa,
  • proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija,
  • formiranje i stabilizaciju novog krvnog suda.

Vazodilatacija i povećanje propustljivosti zida krvnog suda uredi

Vazodilataciji krvnog suda doprinosi azot-monoksid (NO) oslobođen iz endotelnih ćelija, koji stimulišući guanilat-ciklaze dovodi do povećanja sinteze cikličnog guanozin-monofosfata (cGMP), koji nakon sinteze izaziva relaksaciju glatke muskulature krvnog suda.[22]

Pored toga, u endotelnim ćelijama krvnog suda formiraju se organele, sastavljene od vezikula i vakuola, koje povećavaju propustljivost zida krvnog suda. Ove vezikule i vakuole su fenestrirane, čime je omogućena njihova međusobna komunikacija.[22] U toku angiogeneze fibrinogen i plazminogen, kao proteini plazme velike molekulske težine, koriste ove organele za svoj transport iz cirkulacije u okolno tkivo. U okolnom tkivu one nešto kasnije služe kao vezivna potka kako bi se endotelne ćelije održale na okupu. U manjem obimu ekstravazacija proteina plazme vrši se i kroz međuendotelne ćelijske spojeve.[22]

Destabilizacija krvnog suda i razgradnja matriksa. uredi

U stadijumu angiogeneze, koja se karakteriše destabilizacijom krvnog suda i razgradnja matriksa, pre nego što endotelne ćelije započnu svoj rast, dolazi do odstranjivanja potpornih ćelija iz zida krvnog suda, tzv. pericita. Ovaj proces prati razgradnja bazalne membrane na koju naležu endotelne ćelije i remodelovanje perivaskularne strome. Tako strukturni proteini ekstracelularnog matriksa učestvuju u obrazovanju pupoljaka na krvnim sudovima u tkivu u velikoj meri kroz interakcije sa integrinskim receptorima u endotelnim ćelijama.[21]

Preostali proteini vanćelijskog matriksa (npr. trombospondin i tenascin C) učestvuju u angiogeneze destabilizacijom interakcija ćelija i ekstracelularnog matriksa, što olakšava kontinuiranu ćelijsku migraciju, ili tako što razgrađuju ekstracelularni matriks i na taj način omogućavaju remodelovanje i urastanje novih krvnih sudova (npr. aktivator plazminogena i matriks metaloproteinaze (MMP).[21]

Proliferacija i migracija endotelnih ćelija uredi

 
Građa zida arterije čije endotelne ćelije su uključene u regeneraciju tkiva

Endotelne ćelije se u normalnim fiziološkim uslovima retko dele (jednom u tri godine). Zbog toga je, kada se izuzmu krvni sudovi uključeni u regeneraciju tkiva, ženski reproduktivni ciklus (menstruacija) i graviditet, adultna vaskulatura je uglavnom „mirna“.[23] Međutim, u uslovima hronične inflamacije, koja je prisutna u određenim stanjima kao što je npr aterosklerozno izmenjenom krvnom sudu, pod uticajem brojnih stimulatora angiogeneze, dolazi do proliferacije endotelnih ćelija. Ove ćelije, zatim, privučene hemoatraktantima migriraju kroz dezintegrisano bazalnu membranu krvnog suda u remodelovano i razmekšano perivaskularno polje.[21]

Formiranje i stabilizacija novog krvnog suda uredi

Nakon prelaska u područje smanjene vaskularizacije, endotelne ćelije se međusobno povezuju, grupišu u jedan sloj i stvaraju kapilarne formacije. Potom mezenhimske ćelije iz okolnog tkiva proliferišu i migriraju u pravcu ovih kapilarnih formacija, gde se diferenciraju u pericite, čime se završava proces stvaranja novog krvnog suda.[21] Na taj način, neovaskularizacija povećava površinu za distribuciju inflamacijskih ćelija, pre svega leukocita. Tako, novi krvni sudovi eksprimiraju veći broj vaskularnih ćelijskih adhezivnih molekula-1 (engl. vascular cell adhesion molecule-1) u poređenju sa endotelnim ćelijama koje pokrivaju promene ynutar zida krvnog suda. Uz to, oni omogućavaju bolju ishranu tkiva kiseonikom i hranljivim materijama. Neovaskularizacijom stvoreni krvni sudovi imaju i nedostatke: oni su fragilni i njihova ruptura može dovesti do krvarenja u tkivu, proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, i povećanje matriksa.[24]

 
Formiranje i stabilizacija novog krvnog suda

Faktori angiogeneze i rast novih krvnih sudova uredi

Uloga kiseonika u angiogenezi uredi

 
Kiseonik je najverovatnije jedan od faktora koji povećava ili smanjuje prožimanje krvnim sudovima u mnogim tkivima (ili u većini njih)

Potreba tkiva za kiseonikom je najverovatnije jedan od faktora koji povećava ili smanjuje prožimanje krvnim sudovima u mnogim tkivima (ili u većini njih). Gajton u svojoj Medicinskoj fiziologiji, to ovako objašnjava:

Ovaj dramatični učinak je ustanovljen i kod nedonoščadi koja su lečena pod kiseoničkim šatorom. Kada se nakon lečenja dete izvadi iz kiseoničke atmosfere (koja vlada u kiseoničkom šatoru-inkubatoru) nastaje eksplozivno umnožavanje krvnih sudova kao reakcija na naglo smanjenje koncentracije kiseonika u novom okruženju, zemljinoj atmosferi) u kojoj krvni sudovi toliko rastu da urastaju u staklasto telo oka izazivajući slepoću (ovaj poremećaj se naziva retrolentalna fibroplazija).

Takođe da bi preživeli periode stresa i ishemije, ljudsko srce je razvilo mehanizme kojima se prilagođava promenama u svom okruženju. Jedan od tih mehanizama je sposobnost organizma da promoviše rast novih krvnih sudova u ishemijskoj oblasti, čime se ograničava regionalno oštećenja miokarda i na kraju obezbeđuje očuvanje njegovih funkcija.[25]

Tako se došlo do saznanja da je pad parcijalnog pritiska kiseonika izazvan indukovanom ishemijom moćan stimulator neovaskularizacije u nekoliko organskih sistema. Nadalje, jedno od glavnih stanja koje u tkivu pokreće stvaranje faktora angiogeneze je i relativan nedostatak kiseonika u odnosu na metaboličke potrebe tkiva (hipoksija).

Koregulator hipoksije gen kodiran kao HIF-1 uredi

Semenza G. L. je u in vitro i in vivo modelima ishemije pokazao da je jedan od prvih gena koregulator hipoksije gen kodiran kao HIF-1 (hipoksijom|indukovan faktor).[26] HIF-1 protein se sastoji od dve različite peptida. Ekspresija gena za HIF-1α (hipoksijom|indukovan faktor 1-alpha) je izuzetno osetljiva na pojavu hipoksičnih uslova, što ga čini jednim od najstarijih efektora odgovora na ishemiju.[27]

HIF-1β (aril|ugljovodonični nuklearni translokator receptor), druga je komponenta HIF-1 proteina, koja ima visok afinitet za proteine koji se vezuje za HIF-1α u citosolu i prenosi HIF-1α u jedra, gde HIF-1α može da ostvaruje svoja sveukupni delujući učinak.[28] Izražavanje HIF-1β pokazala su da on nije konstitutivan, nije osetljiv na hipoksiju, u nekoliko tipova iz kulture tkiva i solidnih organa.[29]

Nakon što se aktivira niskim nivoom parcijalnog pritiska kiseonika ćelijske, HIF-1 se vezuje za određeni nivo hipoksije - brzim elementima u regulatornim regionima na nekoliko na hipoksiju osetljivih gena, što dovodi do njihove transkripcije i aktivacije. Postoji hipoteza da je jedana od najvažnijih mehanizama HIF-1 da reguliše gen koji kodira faktor angiogeneze VEGF, tako da je na taj način, na kraju procesa, on odgovoran za pokretanje kaskadnih promena u angiogenezi.[30]

Članovi humane grupe hipoksijom indukovanih faktor (HIF) [31][32]
Grupa Gen Protein
HIF-1α HIF1A hipoksijom indukovanih faktor, alpha podoblik
HIF-1β ARNT aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor
HIF-2α EPAS1 endotelijalni PAS protein 1
HIF-2β ARNT2 aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor 2
HIF-3α HIF3A hipoksijom indukovanih faktor 3, alpha podoblik
HIF-3β ARNT3 aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor 3

Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) uredi

Poslednjih nekoliko godina iz tkiva koja imaju posebne metaboličke potrebe kao što su tkivo karcinoma i tkivo retine oka izolovana su supstance koje su nazvane faktori angiogeneze ili VEGF - faktori rasta endotela krvnih sudova.[33] Ovi faktori uzrokuje rast novih krvnih sudova, koji angiogenezu čini veoma složenim procesom, koji uključuje intenzivnu interakciju između ćelija, rastvorljivih faktora, i ekstracelularnog matriksa (ECM).[34]

Proteoliza je označena kao jedan od prvi i najvećih održivih faktora uključenih u proces stvaranja novih krvnih sudova. Brojne proteaze, uključujući metaloproteaze matriksa (MMPS), dizintegrin [a] i metaloproteaze domena (ADAM) i metaloproteaza sa trobospondinom (ADAMTS), cisteinom i serin proteazom uključeni su u angiogenezu. 

Kada se faktor angiogeneze pojavi u tkivu, mali ćelijski pupoljci se odvajaju od zidova venula i malih vena i migriraju prema faktoru angiogeneze. Zatim se umnožavaju i stvaraju zavojite cevaste tvorevine koje se konačno spajaju sa krvnim sistemom i na taj način nastaju novi krvni sudovi.

Ako se veštački proizvede i primeni dovoljna količina angogenetskog faktora, on može postati važno terapijsko sredstvo u lečenju ishemije tkiva, kao što su npr. ishemijska područja u srcu nakon srčanog udara.[35]

 
Faze vaskularizacije u angiogenezi

Oblici angiogeneze uredi

Istovremena pojava angiogeneze i arteriogeneze nedvosmisleno je dokazana na različitim životinjskim modelima,[36][37] kao i kod pacijenata sa koronarnom bolešću.[38] [39]

Angiogeneza je kritična za vreme normalnog fiziološkog razvoja, ali se takođe javlja i kod odraslih osoba (u raznim oblicima) u toku zapaljenja, zarastanje rana, ishemije, ali i u patološkim stanjima, kao što su reumatoidni artritis, hemangiomi i tumori rasta.[40][41]

Angiogeneza u fiziološkom razvoju uredi

Angiogeneza za vreme normalnog fiziološkog razvoja dece javlja se u embrigenezi, morfogenezi i zarastanju rana.

Kod odraslih osoba u fiziološkim stanjima, angiogeneza se javlj kdo mesečnih (cikličnih) promene u materici za vreme menstrualnog ciklusa i kod zarastanja rana.

Angiogeneza u patološkim stanjima uredi

Angiogeneza u patološkim stanjima može da se javi kod,

Angiogeneza u zapaljenjskim procesima uredi

Pojava angiogeneze u zrelim organizmima ostaje nerešeno pitanje. Prema dosadašnjim istraživanjima smatra se da je malo verovatno da ovaj proces značajnije doprinosi da se novi krvni sudovi razvijaju ako se taj proces javlja spontano, kao odgovor na ishemiju ili zapaljenja ili kao odgovor na stimulišuće faktore. Tkiva ishemije po sebi ne može biti ključni podsticaj pokretanja angiogenetskog odgovor. Nekoliko pacijenata pokazalo je tu mogućnost u toku hronične ishemije miokarda, ali ne i većina pacijenata sa difuznim mnogostrukim bolestima krvnih sudova kod kojih se ne razvija ishemija na nivou tkiva u odsustvu provokacije.

Zapaljenje i oksidativni stres može biti mnogo izraženiji nadražaj,[42][43] i zato se jako mali broj angiogeneze odvija u odsustvo zapaljenja i oksidativnog stresa. To najbolje dokazuje činjenica da suzbijanje inflamatornih odgovora, zbog genetskih abnormalnosti, patofiziološkim procesima, ili lekova, može negativno uticati na sposobnost tkiva da se u njima izazove rast novih krvnih sudova.[44]

Postavlja se još jedno značajno pitanje jda li će neishemični miokard odgovoriti na stimulaciju faktorima rasta? Značajan broj podataka iz literature ukazuje da neishemična tkiva u velikoj meri reaguju na angiogenične stimulanse. To može da dovede, ne tako često, porast endogenog faktora rasta, ili promena u ekstracelularnom matriksu, u prisustva inhibitora endogena, kao što su angiopoetin–2, ili odsustvo ekspresije receptora faktora rasta i drugih signalizirajućih molekula koji su uključeni u angiogenetsku signalizaciju.

Angiogeneza u tumorima uredi

Tumor dijametra 1 do 2 milimetra difuzijom dobija sve materije koje su mu neophodne za rast, tako da dalja sudbina tumora zavisi od razvoja adekvatne neovaskularizacije. Angiogeneza omogućava neovaskularizaciju tumora što mu omogućava dalji i brzi rast, i dramatično povećava metastatski potencijala tumora, otvaranjem puteva za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju i najavljuje pojavu simptoma bolesti. Da tumori koriste proces angiogeneze da bi mogli da obezbede svoj rast, pokazala su brojna istraživanja među kojima su i ona koje su sproveli Ferrarai i njegovi saradnici iz kompanije Genetech, u kojima su dokazala da inhibicija angiogeneze može dovesti do odumiranja tumora zaustavljanjem procesa njihovog rasta.

U ranoj fazi rasta, većina humanih tumora ne izaziva angiogenezu, već dugo ostaju mali (na svom mestu), sve dok prekidač za angiogenezu (engl. angiogenic switch) ne okonča stanje vaskularnog mirovanja.[45] Prema brojnim istraživanjima angiogenezu kod tumora zapravo podstiče hipoksija, koja u njemu nastaje kada za dalji rast tumorsko tkivo treba više kiseonika. U tako stvorenim uslovima nedostatka kiseonika (hipoksije) tumor ispušta molekule koji su osnova angiogenog prekidača i podstiču rast krvnih sudova, tako što stvaraju mogućnost da angiogeni (proangiogeni) faktori (VEGF, IL-8, bFGF, itd) odnesu prevagu nad antiangiogenima ili angiogenim inhibitorima, redukovanim ispoljavanjem inhibitora angiogeneze (faktora trombocita-4, trombospondina, angiostatina i dr). Ove medijatore angiogeneze mogu da stvaraju same tumorske ćelije, inflamacijske ćelije (makrofagi i dr ) i druge ćelije strome povezane sa tumorom.[46] U tumorskom tkivu u toj fazi razvoja počinje formiranje novih krvnih sudova, što označava prelazak premaligniteta u zloćudni tumor.

 

Početak procesa angiogeneze u tumoru povezan je sa promenama u lokalnom balansu između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Angiogeni faktori koje izlučuju tumorske ćelije 10.000 puta su potentnije za deobe endotelnih ćelija.[b] One zatim migriraju, i tom prilikom razgrađuju bazalnu membranu kapilara i međućelijsku supstanciju zahvaljujući proteazama koje same luče, ili ih izlučuju tumorske ćelije i makrofagi. Na kraju, endotelne ćelije izgrađuju krvne sudove tumora, koji su propustljiviji, prošireniji i nasumično povezani. Krvni sudovi tumora zapravo predtsavljaju „ulazna vrata“ za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju, što je i prvi korak prema razvoju metastaza. Istraživanjima je utvrđeno da je angiogeneza u neposrednoj vezi sa zloćudnom transformacijom tumora, odnosno što je angiogeneza izraženija, tumor je zloćudniji i brže metastazira.[47][48][49]

Angiogeneza u lečenju uredi

Terapijska stimulacija angiogeneze ili pro-angiogeneza je od posebnog biološkog i medicinskog značaja i može biti od koristi u terapijske svrhe kod:

  • zarastanja muskuloskeletalnog tkiva (kost, hrskavica i tetive)
  • zarnjastanja rana u hirurgiji (hirurške rane, opekotine, ožiljci)
  • stvaranje novih krvnih sudova kod infarkta miokarda, bolesti koronarnih arterije i mikrocirkulacije.[50][51]
  • regeneracije organa (jetra, bubreg i motornih neuroni)

Savremena medicina nauka primenjuje dva oblika angiogeneze u terapijske svrhe:

  • Antiangiogenetsku terapiju
  • Proangiogenetsku terapiju

Kompaktnost tumora zavisi pored ostalog i od rasta kapilara (angiogeneze ili tumorom indukovane angiogeneze, neogeneze), koji tumor snabdevaju kiseonikom i hranljivim materijama. Za rast solidnog tumor od 1 do 2 mm³ neophodno je i (prateće) formiranje krvnih sudova. Ograničavanjem mogućnosti da se u tumoru formiraju novi krvni sudovi odnosno da se tumorskom tkivu ograniči neoplastična angiogeneza, može se zaustaviti i ograničiti njegov rast.[52]

U okviru čvrstih neoplazmi brojne ćelija tumora i novoformirane kapilarne endotelne ćelije predstavlja visoko integrisani ekosistem. Tumorske ćelije oslobađaju endotelijalni mitogen. Tumor-angiogeneza-faktor (TAF) koji stalno podstiče na rast nove kapilare u tumoru. Ako se dejstvo TAF-a blokira, sprečena je neovaskularizacija i rast tumorskih čvorića, što zaustavlja njihovo širenje na prečnik manji od 2,5 mm. Na taj način tumorski čvorići ulaze u uspavanu fazu, u kojoj su primorani da žive samo od jednostavne difuzije hranljivih i otpadnih materija. Tako anti-angiogeneza može da natera populaciju tumorskih ćelija da postane uspavana (neaktivna) na maloj površini. Polazeći od ovih saznanja načinjeni su brojni pokušaji u primeni pro-angiogenetske terapije (anti-angiogeneze), koja je imala za cilj da smanjujući dotok krvi a time i cirkulaciju u tumoroznom tkivu (blokadom angiogeneze) zaustavi i njegov dalji razvoj.

Prva antiterapija tumora sa VEGF (Bevacizumabom) - koji neutrališe monoklonska antitela primenjena je 2004. na osnovu odobrenja FDA u SAD, kod metastataza raka debelog creva.[53] U međuvremenu, aktivni sastojak (Bevacizumab) je primenjivan u lečenju raka dojke,[54] pluća [55] i raka bubrega [56].

Primena principa antiangiogeneze u lečenju malignih tumora je od suštinskog značaja za dalja istraživanje Juda Folkman, koji je intenzivno radio od 1970. na proučavanju angiogeneze i antiangiogeneze.[57][58][59] Do sada su klinička iskustva u primeni sorafeniba i drugih anti-VEGF lekova, pokazala ograničeo dejstvo, (jer se očekivani odgovor tumora javljao u oko > 30% smanjenjem tumora) na antitumorsku aktivnost ovih agenasa. Bevacizumaba je dao obećavajuće rezultate kada se koristi zajedno sa hemoterapijom u nekoliko vrsta tumora, isto tako i mali molekuli TK inhibitori, uključujući sorafenib i sunitinib, imaju produženi PFS efekat u pacijenata sa RCC-a.

Tokom narednih nekoliko godina, izazov će biti da se definišu najbolji pokazatelji i prediktori odgovora na ove nove terapije. Nastavak istraživanja je takođe potreban da se razvije efikasnija borbe protiv VEGF lekova i odredi optimalni režim terapije, i poboljša profil bezbednost.[60]

Angiogeneza ili proangiogeneza, predstavlja odličan terapijski cilj u lečenju kardiovaskularnih bolesti. Ona je moćan, fiziološki proces, koji je u osnovi prirodan način na koji naše telo reaguju na smanjeno snabdevanje krvlju vitalnih organa, odnosno proces umnožavanja novih kolateralnih krvnih sudova koji treba da prevaziđu ishemijom izazvane poremećaje. Veliki broj pretkliničkih studija sprovedeno je sa proteinima, genima i ćelijama u cilju terapije na animalnim modelima sa srčanom ishemijom, kao i na modelima sa oboljenjem perifernih arterija.[61] Reproduktivni i kredibilni uspesi u ovim ranim istraživanja na životinjama pokrenuli su veliki entuzijazam i očekivanja da bi se ovaj novi terapijski pristup mogao primeniti na brojnim klinikama u korist milione pacijenata koji u zapadnom svetu pate od kardiovaskularnih bolesti.

 
 
Odgovor ljudskog srca angiogenezom nakon primene FGF-1 (levo) i porast perfuzije srčanog mišića nakon primene FGF-1 (SPECT tomografija)

Decenije kliničkog ispitivanjanja gena i proteina zasnovano na terapijskim osnovama dizajniranim da stimulišu angiogenezu u uslovima nedovoljne perfuzije tkiva i organa, je međutim, doživeo brojna razočarenja i neuspehe. Iako su sva pretklinička uveravanja, nagoveštavala i obećavala da bi terapija angiogenezom sa životinja mogla biti primenjena na ljudima, i bila u jednom ili drugom modu, ugrađen u ranu fazu kliničkih ispitivanja, regularne agencije (npr. FDA u SAD) smatraju da mora da se sprovede jš čitav niz predkliničkih istraživanja pre nego što se ova metoda uvede u svakodnevnu praksu [19][62].

Principi antiangiogene terapije uredi

Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, tj stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora.[21] Složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova.[63]

Glavni antiangiogeni i proangiogeni faktori koji su do sada razjašnjeni navedeni su u donjoj tabeli, mada nisu svi njihovi međusobni mehanizmi u potpunosti shvaćeni:

Stimulatori (proangiogeni) i inhibitori (antiangiogeni) angiogeneze.[64]
Stimulatori angiogeneze Inhibitori angiogeneze
Faktor rasta endotelnog sistems (VEGF)

Faktor rosta fibroblasta (FGF)

Faktor rasta hepatocita (HGF)

Faktori rasta slični insulinu (IGFi)

Angiopoetin (Ang)

Transformišući faktor rasta β (TGFβ)

Transformišući Faktor nekroze α (TNFα)

Trombocitni faktor rasta (PDGF)

Interleukin-8

Metaloproteinaza matriksa (MMPs)

Azot monoksid (NO) Angiogenin

Proliferin

Leptin

Vaskularni ćelijski adhezivni molekul-1 (VCAM-1)

Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP)

Monocitni hemotaksični protein (MCP-1)

Faktor, indukovane hipoksije — (HIF-1 alpha)

Kalikrein

Inhibitor aktivatora plazminogena (IAP)

Granulocitni stimulirajući faktor

Folistatin

Pleotrofin

Endostatin

Vazostatin

Angiostatin

Kanstatin

Tkivni inhibitori MMP

Tumstatin

Rastvorljiva forma receptora VEGF.[65]

Trombocitni faktor 4

Inhibitor matriksa metaloproteinaza

Niskomolekularni prolaktin (mase — 16 kDa)

Trombospondin-1

Transformišući faktor rasta alfa

Interferon alfa/beta

Faktor nekroze tumora alfa

Interleukin-12

Interleukin-18

Inhibitori aktivatora plazminogena (IAP)

Arestin

Restin

Maspin

Antitrombin III

Metaloproteinaze matriksa (MMP)

CXC hemokini bez ELR motiva

Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz grupe faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF)[47], ali se spisak otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.[66][67][68]

Prema najnovijim saznanjima, smatra se da primena antiangiogenih citostatika ima nekoliko prednosti u odnosu na tradicionalnu hemoterapiju citotoksični supstanci, o čemu postoji nekoliko hipoteza:[69][70][71][72][73][74]

Prva hipoteza

Bez obzira na stepen razvoja i heterogenosti tumora, angiogeneza tumore je neneoplastički i homogen proces; otuda i pretpostavka da bi antiangiogena strategije bila efikasna i kod različitih humanih čvrstih kancera.

Druga hipoteza

Pitanje otpora koji sada postoji prema primeni hemoterapiji ili terapije zračenjem (CT ili RT) tumorskih ćelija, bio bi rešen jer se ne bi odnosio i na primenu angiogenskih komponenti kod čvrstog tumora.

Treća hipoteza

Vaskularizovani delovi tumora su lako dostupnu i neintersticijalni pritisak je često dovoljan pa da se dostigne ciljani ECS .

Četvrta hipoteza

Prisustvo u tabeli navedenih faktora - reguliše i menja receptore EK u vaskulaturi tumora, kako bi se omogućilo ostvarenje specifičnih terapijskih ciljeva na molekulima vaskulature tumora, pri čemu ciljne grupe neće biti; normalni krvni sudovi, vrsta tumora, razvojna faza i faza rasta tumora.

Napomene uredi

  1. ^ Dizintegrin je potentni i inhibitor agregacije trombocita od koga  zavisi slepljivanje  ćelija
  2. ^ Zato se kaže da je nekontrolisani rast endotelnih ćelija odlika patološke angiogeneze i ona leži u osnovi pojedinih bolesti.

Vidi još uredi

Izvori uredi

  1. ^ Palmer JF. The works of John Hunter. London: Green and Longman; 1835.
  2. ^ a b Cvetković Z, Vojinović M (2006). „Angiogeneza”. Materia Medica. 22 (3): 22—28. 
  3. ^ Penn 2008, str. 119
  4. ^ „Endoderm”. Endoderm -- Developmental Biology -- NCBI Bookshelf. Sinauer Associates. 2000. Pristupljeno 26. 6. 2010. 
  5. ^ Greenblatt, M.; Shubik,P (1968). „Tumor Angiogenesis: Trans filter diffusion studies by the transparent chamber technique”. J. Natl Cancer Inst. 41: 111—124. 
  6. ^ (jezik: engleski) Angeogenesis Overview Angioplasty.Org
  7. ^ Sheikh AY, Rollins MD, Hopf HW, Hunt TK (2005). „Hyperoxia improves microvascular perfusion in a murine wound model”. Wound Repair Regen. 13 (3): 303—308. PMID 15953050. S2CID 41125679. doi:10.1111/j.1067-1927.2005.130313.x. .
  8. ^ (jezik: hrvatski)Slađana Čulić Angogeneza tumorskog tkiva, No Slide Title Arhivirano na sajtu Wayback Machine (16. januar 2014)
  9. ^ a b Ware, J. A.; Simons, M. (1997). „Angiogenesis in ischemic heart disease”. Nat Med. 3 (2): 158—164. PMID 9018233. S2CID 13466078. doi:10.1038/nm0297-158. .
  10. ^ Ferrara, N.; Alitalo, K. (1999). „Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors”. Nat Med. 5 (12): 1359—1364. PMID 10581076. S2CID 23537988. doi:10.1038/70928. .
  11. ^ a b Beck Jr, L.; d'Amore, P. A. (1997). „Vascular development: Cellular and molecular regulation”. FASEB J. 11 (5): 365—373. PMID 9141503. S2CID 14354316. doi:10.1096/fasebj.11.5.9141503. .
  12. ^ Asahara, T.; Masuda, H.; Takahashi, T.; Kalka, C.; Pastore, C.; Silver, M.; Kearne, M.; Magner, M.; Isner, J. M. (1999). „Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization”. Circ Res. 85 (3): 221—228. PMID 10436164. S2CID 1812414. doi:10.1161/01.RES.85.3.221. .
  13. ^ Asahara T, Takahashi T, Masuda H, et al. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. EMBO J. 1999;18.
  14. ^ Buschmann, Ivo; Schaper, Wolfgang (2000). „The pathophysiology of the collateral circulation (Arteriogenesis)”. J Pathol. 190 (3): 338—342. PMID 10685067. S2CID 20457153. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(200002)190:3<338::AID-PATH594>3.0.CO;2-7. .
  15. ^ Bisht, M.; Dhasmana, D. C.; Bist, S. S. (2010). „Angiogenesis: Future of pharmacological modulation”. Indian J Pharmacol. 42 (1): 2—8. PMC 2885631  . PMID 20606828. doi:10.4103/0253-7613.62395  . 
  16. ^ Radak Đ, Maravić-Stojković V, Kolar J. Angioneogeneza.U: Radak Đ, Maravić-Stojković V, urednici. Imunologija u genezi i terapiji ateroskleroze. Beograd: DC Grafički centar;2004. pp. 75-80.
  17. ^ Van Der Vorst, Emiel P.C.; Keijbeck, Anke A.; De Winther, Menno P.J.; Donners, Marjo M.P.C. (2012). „A disintegrin and metalloproteases: Molecular scissors in angiogenesis, inflammation and atherosclerosis”. Atherosclerosis. 224 (2): 302—8. PMID 22698791. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.04.023. .
  18. ^ Ho-Tin-Noé, B.; Michel, J. B. (2011). „Initiation of angiogenesis in atherosclerosis: Smooth muscle cells as mediators of the angiogenic response to atheroma formation”. Trends Cardiovasc Med. 21 (7): 183—7. PMID 22867696. doi:10.1016/j.tcm.2012.05.007. .
  19. ^ a b Simons, M; Bonow, RO; Chronos, NA (12. 9. 2000). „Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: An expert panel summary”. Circulation. 102 (11): E73—86. PMID 10982554. S2CID 18060333. doi:10.1161/01.cir.102.11.e73. Arhivirano iz originala 10. 07. 2012. g. Pristupljeno 18. 6. 2009. 
  20. ^ Chhokar, Vikram; Tucker, Amy L. (2003). „Angiogenesis: Basic Mechanisms and Clinical Applications”. Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 7 (3): 253—280. S2CID 72443585. doi:10.1177/108925320300700304. Abstract]
  21. ^ a b v g d đ Bisht, Manisha; Dhasmana, DC; Bist, SS (2010). „Angiogenesis: Future of pharmacological modulation”. Indian J Pharmacol. 42 (1): 2—8. PMC 2885631  . PMID 20606828. doi:10.4103/0253-7613.62395  . .
  22. ^ a b v Sluimer JC, Daemen MJ. (2009). „Novel concepts in atherogenesis: angiogenesis and hypoxia in atherosclerosis”. J Pathol. 218 (1): 7—29. PMID 19309025. S2CID 206323906. doi:10.1002/path.2518. .
  23. ^ Radak Đ, Maravić-Stojković V, Kolar J. Angioneogeneza. U: Radak Đ, Maravić-Stojković V, urednici. Imunologija u genezi i terapiji ateroskleroze. Beograd: DC Grafički centar; (2004). p. 75–80.
  24. ^ Michel JB, Virmani R, Arbustini E, Pasterkamp G. (2011). „Intraplaque haemorrhages as the trigger of plaque vulnerability.”. European Heart Journal. 32 (16): 1977—85. PMC 3155759  . PMID 21398643. doi:10.1093/eurheartj/ehr054. .
  25. ^ Sabia PJ, Powers ER, Ragosta M, Sarembock IJ, Burwell LR, Kaul S. (1992). „An association between collateral blood flow and myocardial viability in patients with recent myocardial infarction.”. New England Journal of Medicine. 327 (26): 1825—1831. PMID 1448120. doi:10.1056/NEJM199212243272601. 
  26. ^ Semenza GL. (1998). „Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of O2 homeostasis.”. Curr Opin Genet Dev. 8 (5): 588—594. PMID 9794818. doi:10.1016/S0959-437X(98)80016-6. 
  27. ^ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL. (1997). „Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1α: modulation of transcriptional activity by oxygen tension.”. J Biol Chem. 272 (31): 19253—19260. PMID 9235919. doi:10.1074/jbc.272.31.19253  . 
  28. ^ Wood SM, Gleadle JM, Pugh CW, Hankinson O, Ratcliffe PJ. (1996). „The role of the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) in hypoxic induction of gene expression: studies in ARNT-deficient cells.”. J Biol Chem. 271 (25): 15117—15123. PMID 8662957. doi:10.1074/jbc.271.25.15117  . 
  29. ^ Rowlands JC, Gustafsson JA. (1997). „Aryl hydrocarbon receptor-mediated signal transduction.”. Crit Rev Toxicol. 27 (2): 109—134. PMID 9099515. doi:10.3109/10408449709021615. 
  30. ^ Lee, Sang H.; Wolf, Paul L.; Escudero, Ryan; Deutsch, Reena; Jamieson, Stuart W.; Thistlethwaite, Patricia A. (2. 3. 2000). „Early Expression of Angiogenesis Factors in Acute Myocardial Ischemia and Infarction”. New England Journal of Medicine. 342 (9): 626—633. PMID 10699162. doi:10.1056/NEJM200003023420904. 
  31. ^ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (1995). „Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (12): 5510—4. Bibcode:1995PNAS...92.5510W. PMC 41725  . PMID 7539918. doi:10.1073/pnas.92.12.5510  . 
  32. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (1996). „Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1”. J. Biol. Chem. 271 (30): 17771—8. PMID 8663540. doi:10.1074/jbc.271.30.17771  . 
  33. ^ Rolь citokinov v angiogeneze opuholi. na:MEDUNIVER DERMATOLOGIЯ
  34. ^ Folkman, J.; Klagsbrun, M. (1987). „Angiogenic factors”. Science. 235 (4787): 442—447. PMID 2432664. doi:10.1126/science.2432664. 
  35. ^ Schumacher, B.; Pecher, P.; von Specht, B. U.; Stegmann, T. (1998). „Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: First clinical results of a new treatment of coronary heart disease”. Circulation. 97 (7): 645—650. PMID 9495299. S2CID 11245275. doi:10.1161/01.CIR.97.7.645. 
  36. ^ White, F C; Carroll, S M; Magnet, A; Bloor, C M (1992). „Coronary collateral development in swine after coronary artery occlusion.”. Circulation Research. 71 (6): 1490—1500. ISSN 0009-7330. doi:10.1161/01.res.71.6.1490. 
  37. ^ Wolf C, Cai WJ, Vosschulte R,; et al. (1998). „Vascular remodeling and altered protein expression during growth of coronary collateral arteries.”. J Mol Cell Cardiol. 30 (11): 2291—2305. PMID 9925366. doi:10.1006/jmcc.1998.0790. 
  38. ^ Gibson, C. M.; Ryan, K.; Sparano, A.; Moynihan, J. L.; Rizzo, M.; Kelley, M.; Marble, S. J.; Laham, R.; Simons, M.; McClusky, T. R.; Dodge Jr, J. T. (1999). „Angiographic methods to assess human coronary angiogenesis”. Am Heart J. 137 (1): 169—179. PMID 9878950. doi:10.1016/S0002-8703(99)70473-4. .
  39. ^ Sasayama S, Fujita M. (1992). „Recent insights into coronary collateral circulation”. Circulation. 85 (3): 1197—1204. PMID 1371432. doi:10.1161/01.CIR.85.3.1197. .
  40. ^ Hublica, O; Brown, M; Egginton, S (1992). „Angiogenesis in skeletal and cardiac muscle”. Physiol Rev. 72 (2): 369—417. PMID 1372998. doi:10.1152/physrev.1992.72.2.369. 
  41. ^ Hanahan, D; Folkman, J (1996). „Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis”. Cell. 86 (3): 353—364. PMID 8756718. S2CID 8678765. doi:10.1016/S0092-8674(00)80108-7. 
  42. ^ Ito W, Arras M, Scholz D, et al. Angiogenesis but not collateral growth is associated with ischemia after femoral artery occlusion. Am J Physiol. 1997;273:H1255–H1265.
  43. ^ Li, J.; Post, M.; Volk, R.; Gao, Y.; Li, M.; Metais, C.; Sato, K.; Tsai, J.; Aird, W.; Rosenberg, R. D.; Hampton, T. G.; Sellke, F.; Carmeliet, P.; Simons, M. (2000). „PR39, a peptide regulator of angiogenesis”. Nat Med. 6 (1): 49—55. PMID 10613823. S2CID 21903014. doi:10.1038/71527. .
  44. ^ Jones, M. K.; Wang, H.; Peskar, B. M.; Levin, E.; Itani, R. M.; Sarfeh, I. J.; Tarnawski, A. S. (1999). „Inhibition of angiogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing”. Nat Med. 5 (12): 1418—1423. PMID 10581086. S2CID 32304338. doi:10.1038/70995. 
  45. ^ Jain, R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 7, 987-9 (2001).
  46. ^ Wilting, J. & Christ, B. Embryonic angiogenesis: a review. Naturwissenschaften 83, 153-64 (1996).
  47. ^ a b Folkman, J. (1995). „Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of research on angiogenesis”. New England Journal of Medicine. 333 (26): 1757—63. PMID 7491141. doi:10.1056/NEJM199512283332608. .
  48. ^ Folkman, J.; Shing, Y. (1992). „Angiogenesis”. J Biol Chem. 267 (16): 10931—4. PMID 1375931. doi:10.1016/S0021-9258(19)49853-0  . .
  49. ^ Gasparini, G.; Harris, A. L. (1995). „Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: Much more than a new prognostic tool”. J Clin Oncol. 13 (3): 765—82. PMID 7533829. doi:10.1200/JCO.1995.13.3.765. .
  50. ^ Ahn, Anna; Frishman, William H.; Gutwein, Andrew; Passeri, Jonathan; Nelson, Michael (2008). „Therapeutic Angiogenesis”. Cardiology in Review. 16 (5): 219—229. ISSN 1061-5377. doi:10.1097/crd.0b013e3181620e50. 
  51. ^ Risau, Werner; Marti, Hugo H. (1999). „Angiogenesis in Ischemic Disease”. Thrombosis and Haemostasis. 82 (S 01): 44—52. ISSN 0340-6245. doi:10.1055/s-0037-1615552. 
  52. ^ Folkman, J. (1974). „Proceedings: Tumor angiogenesis factor”. Cancer Res. 34 (8): 2109—2113. PMID 4842257. 
  53. ^ Hurwitz H u. a.: Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. In: N Engl J Med 350, 2004, S. 2335–2342.
  54. ^ Klencke BJ u. a.: J Clin Oncol 2008;26 suppl: abstr 1036: Poster presented at ASCO Annual Meeting 2008; IL Poster 1036
  55. ^ Sandler A u. a.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer, 2006; N Engl J Med:255:2542-50
  56. ^ Escudier B et al.: Bevacizumab plus interferon alfa2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomized, double-blind phase III trial (AVOREN), 2007; Lancet:370:2103-11
  57. ^ Folkman, J, Klagsbrun, M (1987). „Angiogenetic Factors”. Science. 235 (4787): 442—447. Bibcode:1987Sci...235..442F. PMID 2432664. doi:10.1126/science.2432664. 
  58. ^ Folkman, J. (1996). „Fighting cancer by attacking its blood supply”. Sci Am. 275 (3): 150—154. Bibcode:1996SciAm.275c.150F. PMID 8701285. doi:10.1038/scientificamerican0996-150. 
  59. ^ Benny, O.; Fainaru, O.; Adini, A.; Cassiola, F.; Bazinet, L.; Adini, I.; Pravda, E.; Nahmias, Y.; Koirala, S.; Corfas, G.; d'Amato, R. J.; Folkman, J. (2008). „An orally delivered small-molecule formulation with antiangiogenic and anticancer activity”. Nature Biotechnology. 26 (7): 799—807. PMC 2803109  . PMID 18587385. doi:10.1038/nbt1415. 
  60. ^ „Biology and Clinical Applications of Angiogenesis Inhibition in Malignant Disease”. Molecular Oncology. 1 (2). proleće 2007. Arhivirano iz originala 30. 12. 2012. g. Pristupljeno 25. 06. 2011. 
  61. ^ Wagoner, L.E., Merrill, W., Jacobs, J., Conway, G., Boehmer, J., Thomas, K., Stegmann, T.J.: Angiogenesis Protein Therapy With Human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results Of A Phase I Open Label, Dose Escalation Study In Subjects With CAD Not Eligible For PCI Or CABG. Circulation 116: 443, 2007
  62. ^ Stegmann, T.J., Hoppert, T., Schneider, A., Popp, M., Strupp, G., Ibing, R.O., Hertel, A. (2000). „Therapeutic angiogenesis: intramyocardial growth factor delivery of FGF-1 as sole therapy in patients with chronic coronary artery disease”. CVR. 1: 259—267. .
  63. ^ Kerbel, Robert S. (2000). „Tumor angiogenesis: past, present and the near future”. Carcinogenesis. 21 (3): 505—515. ISSN 1460-2180. doi:10.1093/carcin/21.3.505. 
  64. ^ Lutsenko, S.V., Kiselev, S.M. & Severin, S.E. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis. Biochemistry (Mosc) 68, 286-300 (2003).
  65. ^ Stewart, D. J.; Kutryk, M. J.; Fitchett, D.; Freeman, M.; Camack, N.; Su, Y.; Della Siega, A.; Bilodeau, L.; Burton, J. R.; Proulx, G.; Radhakrishnan, S.; NORTHERN Trial Investigators (jun 2009). „VEGF gene therapy fails to improve perfusion of ischemic myocardium in patients with advanced coronary disease: Results of the NORTHERN trial”. Mol Ther. 17 (6): 1109—15. PMC 2835194  . PMID 19352324. doi:10.1038/mt.2009.70. 
  66. ^ Bianco, C.; Strizzi, L.; Ebert, A.; Chang, C.; Rehman, A.; Normanno, N.; Guedez, L.; Salloum, R.; Ginsburg, E.; Sun, Y.; Khan, N.; Hirota, M.; Wallace-Jones, B.; Wechselberger, C.; Vonderhaar, B. K.; Tosato, G.; Stetler-Stevenson, W. G.; Sanicola, M.; Salomon, D. S. (2005). „Role of human cripto-1 in tumor angiogenesis”. J Natl Cancer Inst. 97 (2): 132—41. PMID 15657343. doi:10.1093/jnci/dji011. .
  67. ^ Rhoads, K.; Arderiu, G.; Charboneau, A.; Hansen, S. L.; Hoffman, W.; Boudreau, N. (2005). „A role for Hox A5 in regulating angiogenesis and vascular patterning”. Lymphat Res Biol. 3 (4): 240—52. PMID 16379594. doi:10.1089/lrb.2005.3.240. .
  68. ^ Jiang WG, Watkins G, Douglas-Jones A, Holmgren L, Mansel RE. Angiomotin and angiomotin like proteins, their expression and correlation with angiogenesis and clinical outcome in human breast cancer. BMC Cancer 2006; 6: 16.
  69. ^ Risau, W. Embryonic angiogenesis factors. Pharmacol Ther 51, 371-6 (1991).
  70. ^ Durairaj, A., Mehra, A., Singh, R.P. & Faxon, D.P. Therapeutic angiogenesis. Cardiol Rev 8, 279-87 (2000).
  71. ^ Sipos, E.P., Tamargo, R.J., Weingart, J.D. & Brem, H. Inhibition of tumor angiogenesis. Ann N Y Acad Sci 732, 263-72 (1994).
  72. ^ Muehlbauer, P.M. Anti-angiogenesis in cancer therapy. Semin Oncol Nurs 19, 180-92 (2003).
  73. ^ Brem, S. Angiogenesis and Cancer Control: From Concept to Therapeutic Trial. Cancer Control 6, 436-458 (1999).
  74. ^ Jain, R.K. & Carmeliet, P.F. Vessels of death or life. Sci Am 285, 38-45 (2001).

Literatura uredi

Spoljašnje veze uredi


 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Ангиогенеза&oldid=27557353”