Википедија

Genetika makularne degeneracije povezane sa starenjem

Genetika makularne degeneracije povezane sa starenjem je uobičajena poligena bolest u kojoj učestvuje više genetskih varijanti, kao i faktori životne sredine i životnog stila, koji doprinose riziku od bolesti, pri čemu svaki dodaje malu do umerenu količinu povećanog rizika. Rizik od razvoja bolesti je najmanje tri puta veći kod ljudi koji imaju člana porodice sa makularnom degeneracijom povezanom sa starenjem (akronim AMD od eng. reči Age-related macular degeneration) nego kod onih koji nemaju srodnika u prvom kolenu sa AMD. Ovaj rizik se povećava kada članovi uže porodice imaju bolest, pri čemu je jedna studija procenila i do 27,8 puta veći rizik kod pogođenog roditelja i 12 puta povećan rizik za one sa oboleleim bratom ili sestrom.[1][2][3][4][5][6][7]

Genetika makularne degeneracije povezane sa starenjem
Klasifikacija i spoljašnji resursi
MKB-10H35.3
MKB-9-CM362.50
DiseasesDB11948
MedlinePlus001000
eMedicinearticle/1223154
MeSHD008268

Etiologija uredi

Nekoliko genetskih varijanti je dosledno povezano sa AMD-om. Uobičajena kodirajuća varijanta Y402H u genu faktora komplementa H (CFH) je prva identifikovana. Odnos šansi povezan sa homozigotnošću za varijantu rizika za sve kategorije AMD se procenjuje da je između 2,45 i 3,33. Odnosi šanse su veći, između 3,5 i 7,4, za napredne suve i vlažne oblike AMD-a.[8][9][10]

Nekoliko drugih genetskih lokusa u alternativnoj kaskadi komplementa se takođe dosledno pokazalo da utiču na rizik od AMD. Ovo uključuje druge varijante u CFH ,[11] kao i druge gene: faktor B (BF)/komplementa komponenta 2 (C2),[11][12] komponenta komplementa 3 (C3),[13] [14] i faktor komplementa I (CFI).[15][16][17][18]

Nekoliko gena koji nisu uključeni u kaskadu komplementa su takođe se mogu uključiti u AMD. Varijacije u HTRA1/ARMS2 lokusu na hromozomu 10 su ubedljivo povezane sa AMD, sa veličinom efekta sličnom ili većom od one koja se primećuje kod CFH .[19] Funkcija ovog gena nije u potpunosti shvaćena, ali postoje dokazi da daje veći rizik za vlažnu AMD nego za geografsku atrofiju.[20]

Takođe je utvrđeno da retke genetske varijante u sistemu komplementa igraju važnu ulogu u AMD.[21] Ovakve retke varijante su opisane u genima faktora komplementa N CFH, faktora komplementa I (CFI), faktora komplementa 9 (C9) i faktora komplementa 3 (C3) .[22]

Prijavljeno je da su hepatična lipaza C (LIPC) i tkivni inhibitor metaloproteinaze 3 (TIMP3) povezani sa AMD u velikim studijama vezanim za čitav genom.[23][24] LIPC, novi AMD gen, uključen je u metabolizam lipoproteina holesterola visoke gustine (HDL),[23][25] a TIMP3 je umešan u mendelski, rani oblik makularne degeneracije poznat kao Sorsby's fundus dystrophy.

Međunarodni genomski konzorcijum za AMD otkrio je ukupno 52 genetske varijante koje su povezane sa AMD-om. Ove varijante se nalaze među 34 lokusa. Takođe je identifikovana genetska varijanta blizu MMP9 specifična za neovaskularni oblik AMD.[21]

Kliničke karakteristike uredi

Čak i pre identifikacije prethodno opisanih genetskih asocijacija, smatralo se da je inflamatorna kaskada važna komponenta u patofiziologiji AMD,[26] a studija je pokazala da je marker sistemske upale, C-reaktivni protein, povezan sa AMD.[3]  Postojanje višestrukih, komplementarno povezanih alela rizika za AMD dalo je dalju podršku ovoj teoriji i bacilo svetlo na ulogu nekontrolisane aktivacije alternativnog puta komplementa u ovoj bolesti.

CFH[a] inhibira alternativni put komplementa blokiranjem formiranja i ubrzavanjem raspada C3 konvertaza alternativnog puta; takođe služi kao kofaktor za cepanje i inaktivaciju C3b posredovanog faktorom 1.[27] Y402H varijanta se vezujuće na određeno mestao CFH za heparin i C-reaktivnog proteina. Vezivanje za ova mesta povećava afinitet CFH za C3b što, zauzvrat, povećava sposobnost CFH da inhibira efekte komplementa.

Na osnovu ovih genetskih otkrića povezanih sa komplementom, izvedena su različita ispitivanja za agense koji moduliraju komplement,[28] kao što su C3 inhibitor intravitrealni kompstatin/POT-4, anti-C5 antitelo, C5 inhibitor ARC1905, antitelo protiv faktora D komplementa , antitelo protiv BF, rekombinantni CFH i rastvorljivi oblik receptora komplementa 1.

FDA je izdala bezbednosno upozorenje u vezi sa prepakovanim intravitrealnim injekcijama bevacizumaba (Avastin), anti-VEGF antitela. Infekcije su rezultat kontaminacije do koje je došlo tokom ponovnog pakovanja bevacizumaba iz bočica od 100 mg/4 mL za jednokratnu upotrebu, bez konzervansa u pojedinačne špriceve ​​od 1 mL za upotrebu van uputstva za lečenje vlažne makularne degeneracije.

Genetsko testiranje uredi

Genetske varijante objašnjavaju otprilike polovinu klasičnog rizika od AMD-a, a trenutno je dostupno komercijalno genetsko testiranje za neke varijante rizika od AMD-a. Poznavanje genetskih varijacija u lokusima rizika povećava sposobnost predviđanja progresije AMD-a iznad i izvan znanja o demografiji, očnim faktorima, istoriji pušenja i BMI.[2][4][29]

Genotipizacija može postati:

  • koristan alat za identifikaciju pojedinaca koji su pod većim rizikom od bolesti *
  • koristna metoda za intenzivnije praćenja i/ili strategiju preventivnih lečenja.

Rezultati nekoliko dobro osnaženih, tekućih farmakogenetskih studija trebalo bi da razjasne da li genetski sastav utiče na odgovor tokom lečenja AMD, kao što su to sugerisale neke studije.[29][30]

Terapija uredi

Terapija makularne degeneracije povezane sa godinama može uključivati sledeće:[31][32]

Napomene uredi

  1. ^ CFH gen daje uputstva za pravljenje proteina koji se zove komplement faktora H. Ovaj protein pomaže u regulaciji dela imunog odgovora organizma poznatog kao sistem komplementa

Vidi još uredi

Izvori uredi

  1. ^ Lambert NG, ElShelmani H, Singh MK, Mansergh FC, Wride MA, Padilla M, et al. Risk factors and biomarkers of age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2016 Sep. 54:64-102. [Medline]. [Full Text].
  2. ^ a b [Guideline] American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® guidelines Age-Related Macular Degeneration. AAO.org. Available at https://www.aao.org/preferred-practice-pattern/age-related-macular-degeneration-ppp-2015#references. 2015; Accessed: November 14, 2108.
  3. ^ a b Seddon JM, Gensler G, Milton RC, Klein ML, Rifai N. Association between C-reactive protein and age-related macular degeneration. JAMA. 2004 Feb 11. 291(6):704-10. [Medline].
  4. ^ a b Seddon JM, Reynolds R, Maller J, Fagerness JA, Daly MJ, Rosner B. Prediction model for prevalence and incidence of advanced age-related macular degeneration based on genetic, demographic, and environmental variables. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 May. 50(5):2044-53. [Medline].
  5. ^ Seddon JM, Chen CA. The epidemiology of age-related macular degeneration. Int Ophthalmol Clin. 2004 Fall. 44 (4):17-39. [Medline].
  6. ^ Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol. 1997 Feb. 123 (2):199-206. [Medline].
  7. ^ Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15. 308 (5720):421-4. [Medline].
  8. ^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15. 308(5720):385-9. [Medline]. [Full Text].
  9. ^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15. 308(5720):419-21. [Medline].
  10. ^ Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17. 102(20):7227-32. [Medline]. [Full Text].
  11. ^ a b Maller J, George S, Purcell S, Fagerness J, Altshuler D, Daly MJ, et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Sep. 38(9):1055-9. [Medline].
  12. ^ Gold B, Merriam JE, Zernant J, Hancox LS, Taiber AJ, Gehrs K, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr. 38(4):458-62. [Medline]. [Full Text].
  13. ^ Maller JB, Fagerness JA, Reynolds RC, Neale BM, Daly MJ, Seddon JM. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct. 39(10):1200-1. [Medline].
  14. ^ Yates JR, Sepp T, Matharu BK, Khan JC, Thurlby DA, Shahid H, et al. Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2007 Aug 9. 357(6):553-61. [Medline].
  15. ^ Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM. Variation near complement factor I is associated with risk of advanced AMD. Eur J Hum Genet. 2009 Jan. 17(1):100-4. [Medline].
  16. ^ Seddon JM, Yu Y, Miller EC, Reynolds R, Tan PL, Gowrisankar S, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Nov. 45(11):1366-70. [Medline].
  17. ^ Helgason H, Sulem P, Duvvari MR, Luo H, Thorleifsson G, Stefansson H, et al. A rare nonsynonymous sequence variant in C3 is associated with high risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Nov. 45(11):1371-4. [Medline].
  18. ^ Zhan X, Larson DE, Wang C, Koboldt DC, Sergeev YV, Fulton RS, et al. Identification of a rare coding variant in complement 3 associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Nov. 45(11):1375-9. [Medline]. [Full Text].
  19. ^ Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron DJ, et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006 Nov 10. 314(5801):992-3. [Medline].
  20. ^ Sobrin L, Reynolds R, Yu Y, Fagerness J, Leveziel N, Bernstein PS, et al. ARMS2/HTRA1 locus can confer differential susceptibility to the advanced subtypes of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2010 Nov 29. [Medline].
  21. ^ a b Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016 Feb. 48 (2):134-43. [Medline]. [Full Text].
  22. ^ Geerlings MJ, Kremlitzka M, Bakker B, Nilsson SC, Saksens NT, Lechanteur YT, et al. The Functional Effect of Rare Variants in Complement Genes on C3b Degradation in Patients With Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2017 Jan 1. 135 (1):39-46. [Medline]. [Full Text].
  23. ^ a b Neale BM, Fagerness J, Reynolds R, Sobrin L, Parker M, Raychaudhuri S, et al. Genome-wide association study of advanced age-related macular degeneration identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC). Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20. 107(16):7395-400. [Medline]. [Full Text].
  24. ^ Chen W, Stambolian D, Edwards AO, Branham KE, Othman M, Jakobsdottir J, et al. Genetic variants near TIMP3 and high-density lipoprotein-associated loci influence susceptibility to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20. 107(16):7401-6. [Medline]. [Full Text].
  25. ^ Reynolds R, Rosner B, Seddon JM. Serum lipid biomarkers and hepatic lipase gene associations with age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2010 Oct. 117(10):1989-95. [Medline].
  26. ^ Donoso LA, Kim D, Frost A, Callahan A, Hageman G. The role of inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2006 Mar-Apr. 51(2):137-52. [Medline].
  27. ^ Soames CJ, Sim RB. Interactions between human complement components factor H, factor I and C3b. Biochem J. 1997 Sep 1. 326 ( Pt 2):553-61. [Medline]. [Full Text].
  28. ^ Gehrs KM, Jackson JR, Brown EN, Allikmets R, Hageman GS. Complement, age-related macular degeneration and a vision of the future. Arch Ophthalmol. 2010 Mar. 128(3):349-58. [Medline].
  29. ^ a b Lee AY, Raya AK, Kymes SM, Shiels A, Brantley MA Jr. Pharmacogenetics of complement factor H (Y402H) and treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab. Br J Ophthalmol. 2009 May. 93(5):610-3. [Medline].
  30. ^ Warwick A, Lotery A. Genetics and genetic testing for age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2018 May. 32 (5):849-857. [Medline].
  31. ^ Kanoff J, Miller J. Pharmacogenetics of the treatment response of age-related macular degeneration with ranibizumab and bevacizumab. Semin Ophthalmol. 2013 Sep-Nov. 28(5-6):355-60. [Medline].
  32. ^ „Guidelines and Measures | Agency for Healthcare Research and Quality”. www.ahrq.gov. Pristupljeno 2021-11-21. 

Spoljašnje veze uredi

 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Генетика_макуларне_дегенерације_повезане_са_старењем&oldid=27442131”