Википедија

Progresivna okoštavajuća fibrodisplazija

Fibrodisplazija ossificans progressiva (skraćeno FOP), koja se ponekad naziva i Minhmajerova bolest, je izuzetno retka bolest vezivnog tkiva koja je rezultat mutacije ACVR1 gena. To je ozbiljan poremećaj koji onemogućavajuć za kog postoji lek. To je jedino poznato zdravstveno stanje gde se jedan sistem organa menja u drugi.[1]

Progresivna okoštavajuća fibrodisplazija
Efekti bolesti koja uzrokuje da oštećeno meko tkivo ponovo izraste kao kost.
SpecijalnostiMedicinska genetika, reumatologija
SimptomiKontinuiran rast kosti
Vreme pojavePre 10. godine
Uzrocimutacija gena ACVR1
Slična oboljenjaFibrozna displazija
Lečenjene postoji
PrognozaSrednji očekivani životni vek ≈ 40 godina (ako se pravilno upravlja)
Frekvencija801 potvrđen slučaj širom sveta (2017); stopa incidencije procenjena na 0,5 slučajeva na milion ljudi (1 od 2 miliona)

FOP je uzrokovana mutacijom gena ACVR1. Mutacija utiče na mehanizam popravke tela, uzrokujući da fibrozno tkivo uključujući mišiće, tetive i ligamente postane okoštalo, bilo spontano ili kada je oštećeno kao rezultat traume. U mnogim slučajevima, inače manje povrede mogu dovesti do toga da zglobovi postanu trajno srasli kako se formira nova kost, zamenjujući oštećeno mišićno tkivo. Ova nova formacija kostiju (poznata kao "heterotopna osifikacija") na kraju formira sekundarni skelet i progresivno ograničava pacijentovu sposobnost kretanja.[2]

Kost formirana kao rezultat ovog procesa je identična "normalnoj" kosti, jednostavno na nepravilnim lokacijama. Individualni dokazi sugerišu da bolest može izazvati degradaciju zglobova odvojeno od karakterističnog rasta kostiju.[2]

Znaci i simptomi uredi

Iz nepoznatih razloga, deca rođena sa FOP-om često imaju deformisane velike nožne prste, ponekad im nedostaje zglob ili, u drugim slučajevima, jednostavno imaju izraženu kvržicu na manjem zglobu.[3] Prvo „razbuktavanje“ koje dovodi do formiranja FOP kosti obično se javlja pre 10. godine.[3] Rast kosti generalno napreduje od vrha tela nadole, baš kao što kosti rastu kod fetusa. Dete sa FOP će tipično razviti dodatne kosti počevši od vrata, zatim od ramena, ruku, grudnog koša i na kraju od stopala.

Konkretno, okoštavanje se obično prvo vidi u dorzalnom, aksijalnom, kranijalnom i proksimalnom delu tela. Kasnije bolest napreduje u ventralnom, apendikularnom, kaudalnom i distalnom regionu.[3]

Pošto je poremećaj tako redak, stanje se može pogrešno dijagnostikovati kao rak ili fibroza. Ovo navodi lekare da naruče biopsiju koja može da pogorša rast FOP kosti.[4] Prisustvo malformisanih prstiju na nogama ili palčevima kod onih rođenih sa FOP pomaže da se ovaj poremećaj razlikuje od drugih skeletnih problema.[5]

Uz pravilan medicinski tretman, srednja starost preživljavanja je 40 godina. Međutim, odložena dijagnoza, traume i infekcije mogu smanjiti očekivani životni vek.[6]

Uzroci uredi

FOP je uzrokovan autozomno dominantnim alelom na hromozomu 2q23-24. Alel ima promenljivu ekspresivnost, ali potpunu penetraciju. Većina slučajeva je uzrokovana spontanom mutacijom u polnim ćelijama. Takođe, većina ljudi sa FOP-om ne može ili odlučuje da nema decu. Slična, ali manje katastrofalna bolest je fibrozna displazija, koja je uzrokovana postzigotnom mutacijom.

Za bolest je odgovorna mutacija gena ACVR1 (takođe poznata kao kinaza slična aktivinu 2 (ALK2)).[7] ACVR1 kodira receptor aktivina tipa-1, BMP tip-1 receptor. Mutacija izaziva supstituciju kodona 206 sa arginina na histidin u proteinu ACVR1.[8][9] Ova zamena izaziva abnormalnu aktivaciju ACVR1, što dovodi do transformacije vezivnog i mišićnog tkiva u sekundarni skelet. Ovo uzrokuje transformaciju endotelnih ćelija u mezenhimalne matične ćelije, a zatim u kosti.[10]

Elektroferogrami sekvenciranja DNK tipičnog FOP pacijenta upoređuju se sa druga 2 pacijenta. Nesigurna baza "N" označava mesto heterozigotno za mutaciju i gen divljeg tipa.[11]

Genetika uredi

FOP je autozomno dominantni poremećaj. Dakle, dete pogođenog heterozigotnog roditelja i roditelja koji nije pogođen ima 50% verovatnoće da će biti pogođeno. Dve pogođene osobe mogu da proizvedu netaknutu decu. Dve netaknute individue mogu proizvesti pogođeno potomstvo kao rezultat mutacije gena. Homozigotni dominantni oblik je teži od heterozigotnog oblika. Protein koji izaziva okoštavanje se normalno deaktivira inhibitornim proteinom nakon što se kosti fetusa formiraju u materici, ali kod pacijenata sa FOP, protein nastavlja da radi.[12]

Aberantno formiranje kosti kod pacijenata sa FOP nastaje kada povređeno vezivno tkivo ili mišićne ćelije na mestima povrede ili rasta pogrešno eksprimiraju enzim za popravku kosti tokom apoptoze (samoregulisana smrt ćelije), što dovodi do limfocita koji sadrže višak koštanog morfogenetskog proteina 4 (BMP4) obezbeđenih tokom odgovora imunog sistema. Kost koja nastaje, nastaje nezavisno od normalnog skeleta, formirajući sopstvene diskretne elemente skeleta. Ovi elementi se, međutim, mogu spojiti sa normalnom skeletnom kosti.[12] U ovom procesu su pošteđeni dijafragma, jezik i ekstraokularni mišići, kao i srčani i glatki mišići.[3] Pošto netačni enzim ostaje nerazrešen u okviru imunološkog odgovora, telo nastavlja da obezbeđuje netačne limfocite koji sadrže BMP4. BMP4 je proizvod koji doprinosi razvoju skeleta u normalnom embrionu.[13]

ACVR1 gen kodira receptor koštanog morfogenog proteina (BMP); ovaj gen je mutiran u FOP. Odgovoran je za rast i razvoj kostiju i mišića. Tipična mutacija, R202H, čini da se inhibitor FKBP1A slabije vezuje za aktivacionu GS petlju.[14] Krajnji rezultat je da ACVR1 nije efikasno isključen i dolazi do prekomernog rasta kostiju i hrskavice i fuzije zglobova.[15] Atipične mutacije koje uključuju druge ostatke funkcionišu slično. U nekim slučajevima, receptor može na kraju signalizirati da je aktivan, a da nije vezan za svoj aktivirajući ligand.[16]

Većina slučajeva FOP-a je rezultat nove mutacije gena: ovi ljudi nisu imali istoriju ovog određenog poremećaja u svojoj porodici. Postoje neki slučajevi u kojima je pojedinac nasledio mutaciju od jednog pogođenog roditelja.[17]

Dijagnoza uredi

Epidemije mogu biti klinički merljive po povišenim nivoima alkalne fosfataze i alkalne fosfataze specifične za kosti.[18] Još jedan znak FOP-a je skraćeni veliki nožni prst sa deformisanim distalnim prvim metatarzalnim zglobom i nedostatkom ili abnormalnom prvom falangom i/ili interfalangealnim zglobom.[19]

Tretman uredi

Ne postoji lek ili odobren tretman za FOP.[20] Pokušaji hirurškog uklanjanja kosti kod FOP pacijenata mogu dovesti do eksplozivnog rasta nove kosti.[21] Dok su podvrgnuti anesteziji, ljudi sa FOP-om mogu naići na poteškoće sa intubacijom, restriktivnu plućnu bolest i promene u sistemu električne provodljivosti srca.[22] Treba izbegavati aktivnosti koje povećavaju rizik od pada ili povrede mekog tkiva, jer čak i manja trauma može da izazove formiranje heterotopične kosti.[23]

Epidemiologija uredi

Od 2017. godine, oko 800 slučajeva FOP-a je potvrđeno širom sveta, što FOP čini jednom od najređih poznatih bolesti.[20] Procenjena incidencija FOP-a je 0,5 slučajeva na milion ljudi i pogađa sve etničke grupe.[20]

Istorija uredi

Medicinski izveštaji koji opisuju pojedince pogođene FOP-om datiraju još iz sedamnaestog veka.[19] FOP se prvobitno zvao myositis ossificans progressiva i smatralo se da je uzrokovan upalom mišića (miozitisom) koja je izazvala formiranje kosti. Bolest je preimenovao Viktor A. Mekusik 1970. nakon otkrića da su meka tkiva osim mišića (npr. ligamenti) takođe zahvaćena procesom bolesti.[19]

Najpoznatiji slučaj FOP-a je slučaj Harija Istlaka (1933–1973). Njegovo stanje je počelo da se razvija u desetoj godini, a do smrti od upale pluća u novembru 1973, šest dana pre 40. rođendana, njegovo telo je potpuno okoštalo, ostavljajući mu mogućnost da pomera samo usne. Istlak nikada nije sreo drugu osobu sa FOP tokom svog života.[24]

Istlak je poklonio svoje telo nauci, a njegov skelet se sada nalazi u Muter muzeju u Filadelfiji i pokazao se kao neprocenjiv izvor informacija u proučavanju FOP-a. Još jedna obolela od FOP-a, Kerol Orzel (20. april 1959 – februar 2018), takođe je donirala svoje telo muzeju i njen skelet je postavljen na izložbu tamo, pored Istlakovog, u februaru 2019.[25][26]

Istraživanja uredi

Klinička ispitivanja izotretinoina, etidronata sa oralnim kortikosteroidima i perheksilin maleata nisu uspela da pokažu efikasnost, iako promenljiv tok bolesti i mala prevalencija izazivaju neizvesnost.[27] Nekoliko farmaceutskih kompanija fokusiranih na retke bolesti trenutno je u različitim fazama istraživanja različitih terapijskih pristupa za FOP.

U septembru 2015. Regeneron je najavio novi uvid u mehanizam bolesti koji uključuje aktivaciju ACVR1 receptora aktivinom A. U 2016. godini, kompanija je pokrenula fazu 1 studije svog antitela na aktivin, REGN 2477, na zdravim dobrovoljcima; 2017. sprovedeno je ispitivanje faze 2 kod pacijenata sa FOP-om.[28]

Drugi potencijalni terapijski pristup uključuje alel-specifičnu RNK interferenciju koja cilja mutiranu mRNA za degradaciju uz očuvanje normalne ekspresije ACVR1 gena.[29]

Dalje istraživanje mehanizama formiranja heterotopične kosti u FOP moglo bi pomoći u razvoju tretmana za druge poremećaje koji uključuju formiranje ekstraskeletne kosti.

Fibro/adipogeni progenitori (FAP) mogu biti tip ćelija koji izazivaju bolesti odgovorne za formiranje ektopične kosti zavisne od aktivina A u mišićima i tetivama miševa koji nose FOP izazivajući mutaciju ACVR1(R206H).[30]

Klinička ispitivanja nekoliko potencijalnih tretmana su u toku od 2019. godine.[31]

Nedavno, od 2021. godine, potencijalni terapijski kandidat, sarakatinib, nalazi se u kliničkim ispitivanjima faze III kao moćni inhibitor heterotopske osifikacije kod divljeg tipa i ACVR1 mutantnih miševa.[32]


Reference uredi

  1. ^ Kaplan, Frederick S.; Shen, Qi; Lounev, Vitali; Seemann, Petra; Groppe, Jay; Katagiri, Takenobu; Pignolo, Robert J.; Shore, Eileen M. (2008). „Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP)”. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 26 (6): 521—530. PMC 3620015  . PMID 18979151. doi:10.1007/s00774-008-0879-8. 
  2. ^ a b Pinkowski, Jen (1. 3. 2019). „Here's what happens when your body tissues turn to bone”. National Geographic. Arhivirano iz originala 3. 3. 2019. g. 
  3. ^ a b v g Kaplan, Frederick S.; Le Merrer, Martine; Glaser, David L.; Pignolo, Robert J.; Goldsby, Robert E.; Kitterman, Joseph A.; Groppe, Jay; Shore, Eileen M. (mart 2008). „Fibrodysplasia ossificans progressiva”. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 22 (1): 191—205. PMC 2424023  . PMID 18328989. doi:10.1016/j.berh.2007.11.007. 
  4. ^ Obamuyide, HA; Ogunlade, SO (mart 2015). „A Tumour for which Surgery will do more harm than good: A Case Report of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva.”. The Nigerian Postgraduate Medical Journal. 22 (1): 83—8. PMID 25875418. ProQuest 1850178336. 
  5. ^ „Fibrodysplasia ossificans progressiva”. Lister Hill National Center for Biomedical Communications. Pristupljeno 2013-12-12. 
  6. ^ Saleh, Mohammed; Commandeur, Joost; Bocciardi, Renata; Kinabo, Grace; Hamel, Ben (2015). „Fibrodysplasia ossificans progressiva with minor unilateral hallux anomaly in a sporadic case from Northern Tanzania with the common ACVR1c.617G>A mutation”. Pan African Medical Journal. 22: 299. PMC 4769042  . PMID 26966495. doi:10.11604/pamj.2015.22.299.8032. 
  7. ^ Shore, Eileen M; Xu, Meiqi; Feldman, George J; Fenstermacher, David A; Cho, Tae-Joon; Choi, In Ho; Connor, J Michael; Delai, Patricia; Glaser, David L; LeMerrer, Martine; Morhart, Rolf; Rogers, John G; Smith, Roger; Triffitt, James T; Urtizberea, J Andoni; Zasloff, Michael; Brown, Matthew A; Kaplan, Frederick S (maj 2006). „A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva”. Nature Genetics. 38 (5): 525—527. PMID 16642017. S2CID 41579747. doi:10.1038/ng1783. 
  8. ^ „Penn Researchers Discover Gene That Creates Second Skeleton” (Saopštenje). University of Pennsylvania School of Medicine. 23. 4. 2006. 
  9. ^ Hatsell, Sarah J.; Idone, Vincent; Wolken, Dana M. Alessi; Huang, Lily; Kim, Hyon J.; Wang, Lili; Wen, Xialing; Nannuru, Kalyan C.; Jimenez, Johanna; Xie, Liqin; Das, Nanditha; Makhoul, Genevieve; Chernomorsky, Rostislav; D’Ambrosio, David; Corpina, Richard A.; Schoenherr, Christopher J.; Feeley, Kieran; Yu, Paul B.; Yancopoulos, George D.; Murphy, Andrew J.; Economides, Aris N. (2. 9. 2015). „ACVR1 R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A”. Science Translational Medicine. 7 (303): 303ra137. PMC 6164166  . PMID 26333933. doi:10.1126/scitranslmed.aac4358. 
  10. ^ van Dinther, Maarten; Visser, Nils; de Gorter, David JJ; Doorn, Joyce; Goumans, Marie-José; de Boer, Jan; ten Dijke, Peter (23. 11. 2009). „ALK2 R206H Mutation Linked to Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Confers Constitutive Activity to the BMP Type I Receptor and Sensitizes Mesenchymal Cells to BMP-Induced Osteoblast Differentiation and Bone Formation”. Journal of Bone and Mineral Research. 25 (6): 091211115834058—35. PMID 19929436. S2CID 207269687. doi:10.1359/jbmr.091110  . 
  11. ^ Cummings, Michael R. Human Heredity: Principles and Issues Cengage Learning, 2011, [2009]. p. 77
  12. ^ a b Shore, Eileen M.; Kaplan, Frederick S. (2008). „Insights from a Rare Genetic Disorder of Extra-Skeletal Bone Formation, Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)”. Bone. 43 (3): 427—443. PMC 2601573  . PMID 18590993. doi:10.1016/j.bone.2008.05.013. 
  13. ^ Kierszenbaum, Abraham (2002). Histology and cell biology. New York: Mosby. ISBN 978-0-323-01639-1. 
  14. ^ "AVCR1", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
  15. ^ "Fibrodysplasia ossificans progressiva", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
  16. ^ Petrie, KA; Lee, WH; Bullock, AN; Pointon, JJ; Smith, R; Russell, RG; Brown, MA; Wordsworth, BP; Triffitt, JT (2009). „Novel mutations in ACVR1 result in atypical features in two fibrodysplasia ossificans progressiva patients.”. PLOS ONE. 4 (3): e5005. Bibcode:2009PLoSO...4.5005P. PMC 2658887  . PMID 19330033. doi:10.1371/journal.pone.0005005  . 
  17. ^ "Fibrodysplasia ossificans progressiva", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
  18. ^ Kitoh, Hiroshi; Achiwa, Masataka; Kaneko, Hiroshi; Mishima, Kenichi; Matsushita, Masaki; Kadono, Izumi; Horowitz, John D; Sallustio, Benedetta C; Ohno, Kinji; Ishiguro, Naoki (2013). „Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial”. Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 163. PMC 4015865  . PMID 24131551. doi:10.1186/1750-1172-8-163. 
  19. ^ a b v „Fibrodysplasia Ossificans Progressiva”. avgust 2020. 
  20. ^ a b v Martelli, Anderson; Santos, Arnaldo Rodrigues (3. 7. 2014). „Cellular and morphological aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva: Lessons of formation, repair, and bone bioengineering”. Organogenesis. 10 (3): 303—311. PMC 4750545  . PMID 25482313. doi:10.4161/org.29206. 
  21. ^ American Academy of Orthopaedic Surgeons (maj 2006). „Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)”. orthoinfo.aaos.org. Arhivirano iz originala 21. 6. 2012. g. Pristupljeno 2011-10-07. 
  22. ^ Newton, M.C.; Allen, P.W.; Ryan, D.C. (februar 1990). „Fibrodysplasia Ossificans Progressiva”. British Journal of Anaesthesia. 64 (2): 246—250. PMID 2317429. doi:10.1093/bja/64.2.246  . 
  23. ^ „The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Considerations” (PDF). International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. januar 2020. 
  24. ^ Kaplan, F. S. (2013). The skeleton in the closet. Gene, 528(1), 7–11. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.06.022
  25. ^ „Mütter Museum Reveals New Exhibit: Philadelphia Woman's Skeleton With Rare Bone Disease”. Mütter Museum. 5. 3. 2019. Arhivirano iz originala 28. 8. 2021. g. Pristupljeno 7. 3. 2020. 
  26. ^ McCullough, Marie (28. 2. 2019). „New Mutter Museum exhibit grants final wish for woman who turned to bone”. The Philadelphia Inquirer. Pristupljeno 28. 2. 2019. 
  27. ^ Kitoh, Hiroshi; Achiwa, Masataka; Kaneko, Hiroshi; Mishima, Kenichi; Matsushita, Masaki; Kadono, Izumi; Horowitz, John D; Sallustio, Benedetta C; Ohno, Kinji; Ishiguro, Naoki (2013). „Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial”. Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 163. PMC 4015865  . PMID 24131551. doi:10.1186/1750-1172-8-163. 
  28. ^ „Regeneron Shares Updates on its Ongoing FOP Research Program”. International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. 9. 3. 2017. 
  29. ^ J. W. Lowery; V. Rosen (2012). „Allele-Specific RNA Interference in FOP Silencing the FOP gene”. Gene Therapy. 19 (7): 701—702. PMID 22130446. S2CID 24990800. doi:10.1038/gt.2011.190  . 
  30. ^ Lees-Shepard, John B.; Yamamoto, Masakazu; Biswas, Arpita A.; Stoessel, Sean J.; Nicholas, Sarah-Anne E.; Cogswell, Cathy A.; Devarakonda, Parvathi M.; Schneider, Michael J.; Cummins, Samantha M.; Legendre, Nicholas P.; Yamamoto, Shoko; Kaartinen, Vesa; Hunter, Jeffrey W.; Goldhamer, David J. (decembar 2018). „Activin-dependent signaling in fibro/adipogenic progenitors causes fibrodysplasia ossificans progressiva”. Nature Communications. 9 (1): 471. Bibcode:2018NatCo...9..471L. PMC 5797136  . PMID 29396429. doi:10.1038/s41467-018-02872-2. 
  31. ^ McCullough, Marie (28. 2. 2019). „Therapies in sight for FOP, a disease that turns muscle to bone”. The Philadelphia Inquirer. 
  32. ^ Williams, Eleanor; Bagarova, Jana; Kerr, Georgina; Xia, Dong-Dong; Place, Elsie S.; Dey, Devaveena; Shen, Yue; Bocobo, Geoffrey A.; Mohedas, Agustin H.; Huang, Xiuli; Sanderson, Philip E. (2021). „Saracatinib is an efficacious clinical candidate for fibrodysplasia ossificans progressiva”. JCI Insight. 6 (8): e95042. ISSN 2379-3708. PMC 8119212  . PMID 33705358. doi:10.1172/jci.insight.95042. 
Klasifikacija
Spoljašnji resursi
 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Прогресивна_окоштавајућа_фибродисплазија&oldid=27442304”