Aspartilna proteaze ili aspartatne proteaze EC 3.4.23 su katalitički tip proteaznih enzima, koji koriste aktivirane molekule vode vezane za jedan ili više aspartatnih ostataka. Oni kataliziraju razgradnju peptidnih supstrata. U principu, oni u aktivnom mestu imaju dva visoko konzervirana aspartata, a optimalno su aktivni u kiselom pH. Gotovo sve poznate aspartilne proteaze se inhibiraju pepstatinom.[2][3]

Eukariotska aspartilna proteaza
PDB 1lyb EBI.jpg
Strukture prirodne i inhibirane forme ljudskog katepsina D[1]
Identifikatori
SimbolAsp
PfamPF00026
InterProIPR001461
PROSITEPDOC00128
SCOP1mpp
SUPERFAMILY1mpp
OPM superfamilija108
OPM protein1lyb

Karakterizovane su aspartatne endopeptidaze kičmenjačkog, gljivičnog i retrovirusnog porekla.[4] Opisano je više aspartil endopeptidaza asociranih sa obradom bakterijskog tipa 4 prepilina[5] i arheanskog preflagelina.[6][7]

Eukariotske asparaginske proteaze obuhvataju pepsine, katepsine i renine. Oni imaju dvodomensku strukturu, koja proizlazi iz predačke duplikacije. HIV-1 retrovirusna proteaza i retrotranspozonska proteaza ( PF00077) su znatno manji, a čini se da mogu biti homologni jednom domenu eukariotskih aspartilnih proteaza. Svaki domen doprinosi jednim katalitičkim Asp ostatkom, s proširenom aktivnim otvorom, lokalizovanim između dva molekulska režnja. Jedan režanj je verojatno evoluirao iz drugih duplikacijom gena u dalekoj prošlosti. U današnjem enzimu, iako su trodimenzionalne strukture vrlo slične, sekvence aminokiselina su divergentne, osim motiva katalitičkog mesta, koji je vrlo očuvan. Prisustvo i položaj disulfidnih i drugih mostova su konzervirana obeležja asparaginske peptidaze.

Mehanizam katalizeУреди

 
Predloženi mehanizam cepanja peptida putem aspartilnih proteaza.[8]

Aspartil proteaze su visoko specifična porodica proteaza. Ovi enzimi imaju tendenciju da cepaju dipeptidne veze koje imaju hidrofobni ostatak, kao i beta-metilensku grupu. Za razliku od serinske ili cisteinske proteaze, ove proteaze tokom aktivnosti nemaju kovalentnu vezu s međuproduktom. Proteoliza se stoga odvija u jednom koraku.

Iako su predložene brojni mehanizmi delovanja aspartil proteaza, najšire je prihvaćen generalni kiselinsko-bazni mehanizam koji uključuje koordinaciju molekule vode između dva visoko konzervirana aspartatna ostataka. Jedan od aspartata aktivira voda, apstrahovanjem protona, omogućavajući vodi nukleofilni napad na karbonilni ubljenik supstrata, raskidajući veze i stvarajući tetraedni oksianjon međuprodukta. Njegovo preuređenje dovodi do protonacije cepanog amida što rezultira u razgradnji peptidnog supstrata u dva peptidna proizvoda.[8][9]

InhibicijaУреди

Jedan od inhibitiora aspartanih proteaza je pepstatin.

KlasifikacijaУреди

Poznato je pet enzimskih superfamilija (klanova) aspatatnih proteaza, od kojih svaka imala nezavisnu evoluciju istog aktivnog mesta i mehamizma katalize.

Svaka superfamilija sadrži nekoliko proteinskih familija sa sličnim sekvencama. Klasifikacijski sistem MEROPS, ove klanove imenuje abecedno:

PropeptidУреди

A1-Propeptid
 
Kristalna i molekulska struktura ljudskog progastricina na rezoluciji od 1,62 angstrema
Identifikatori
SimbolA1-Propeptid
PfamPF07966
InterProIPR012848

Mnoge eukariotske asparaginske endopeptidaze (porodica A1 MEROPS) peptidaza se sintetišu sa signalnim peptidom i propeptidima. Kod životinja pepsinoliki propeptidi endopeptidaze formiraju zasebnu porodicu propeptida, koji sadrže konzervirani motiv od oko 30 dugih ostataka aminokiselina. U pepsinogenu A, prvih 11 ostataka zrele pepsinske sekvence je razmešteno ostacima propeptide. Propeptid sadrži dva heliksa koji blokiraju pukotinu aktivnog mesta, specifično konzervirani Asp11 ostatak, u pepsinu, se vodonično vezuje sa konzerviranom Arg ostatkom propeptida. Ova vodonična veza stabilizuje konformaciju propeptida i verojatno je odgovorna za iniciranje konverzije pepsinogena u pepsin, u kiselim uslovima.[10][11]

PrimeriУреди

ČovekУреди

Ljudski proteini sa ovom domenomУреди

BACE1; BACE2; CTSD; CTSE; NAPSA; PGA5; PGC; REN;

Ostali organizmiУреди

Vidi jošУреди

ReferenceУреди

  1. ^ Baldwin E. T.; Bhat T. N.; Gulnik S; et al. (1993). „Crystal structures of native and inhibited forms of human cathepsin D: implications for lysosomal targeting and drug design”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (14): 6796—800. PMC 47019 . PMID 8393577. doi:10.1073/pnas.90.14.6796. 
  2. ^ Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-3-8.
  3. ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-1-4.
  4. ^ Szecsi PB (1992). „The aspartic proteases”. Scand. J. Clin. Lab. In vest. Suppl. 210: 5—22. PMID 1455179. doi:10.3109/00365519209104650. 
  5. ^ Taylor R K; LaPointe CF (2000). „The type 4 prepilin peptidases comprise a novel family of aspartic acid proteases”. J. Biol. Chem. 275 (2): 1502—10. PMID 10625704. doi:10.1074/jbc.275.2.1502. 
  6. ^ Jarrell KF, Ng SY, Chaban B (2006). „Archaeal flagella, bacterial flagella and type IV pili: a comparison of genes and posttranslational modifications”. J. Mol. Microbiol. Bio technol. 11 (3): 167—91. PMID 16983194. doi:10.1159/000094053. 
  7. ^ Jarrell KF, Bardy SL (2003). „Cleavage of preflagellins by an aspartic acid signal peptidase is essential for flagellation in the archaeon Methanococcus voltae”. Mol. Microbiol. 50 (4): 1339—1347. PMID 14622420. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03758.x. 
  8. 8,0 8,1 Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987). „Binding of a reduced peptide inhibitor to the aspartic proteinase from Rhizopus chinensis: implications for a mechanism of action”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (20): 7009—13. PMC 299218 . PMID 3313384. doi:10.1073/pnas.84.20.7009. 
  9. ^ Brik A, Wong CH (2003). „HIV-1 protease: mechanism and drug discovery”. Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5—14. PMID 12929379. doi:10.1039/b208248a. 
  10. ^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (1992). „The high-resolution crystal structure of porcine pepsinogen”. Proteins. 13 (1): 1—25. PMID 1594574. doi:10.1002/prot.340130102. 
  11. ^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (1991). „Refined structure of porcine pepsinogen at 1.8 A resolution”. J. Mol. Biol. 219 (4): 671—92. PMID 2056534. doi:10.1016/0022-2836(91)90664-R. 

Spoljašnje vezeУреди