Википедија

Протеазом

proteinski kompleksi

Протеазоми су протеински комплекси присутни код свих еукариота и арцхаеа, и код неких бактерија. Код еукариота, они се налазе у једру и цитоплазми.[1] Главна функција протеазома је разградња непотребних или оштећених протеина путем протеолизе, хемијске реакције којом се разлажу пептидне везе. Ензими који изводе ову реакције се зову протеазе. Протеазоми су део великог механизма којим ћелије регулишу концентрацију појединих протеина и разграђују неправилно савијене протеине. Процес деградације производи пептиде са око седам до осам аминокиселина, који се затим даље разрађују у аминокиселине и користе у синтези нових протеина.[2] Протеини се обележавају за деградацију малим протеином званим убиквитин. Реакција обележавања је катализована ензимима убиквитинским лигазама. Везивање једног убиквитина на протеин је сигнал другим лигазама да вежу додатне молекуле убиквитина. Резултат је полиубиквитински ланац за који се везује протеазом, чиме се омогућава деградација циљног протеина.[2]

Протеазом. Активна места су унутар цеви (плаво). Капе (црвено; у овом случају, 11С регулаторни молекули) на крајевима регулишу улаз у комору за деструкцију, у којој долази до разградње протеина
Поглед од горе на протеазом

По структури, протеазом је цилиндрични комплекс који садржи „језгро” од четири наслагана прстена који чине средишњу пору. Сваки прстен сачињен је од седам појединачних протеина. Унутрашња два прстена направљена су од седам β подјединица које садрже три до седам активних места протеазе. Та места налазе се на унутрашњој површини прстенова, тако да циљни протеин мора да уђе у централну пора пре него што се разгради. Свака два спољна прстена садрже седам α подјединица чија је функција одржавање „капије” кроз коју протеини улазе у барел. Ове α подјединице су контролисане везивањем за „заклапајуће” структуре или регулаторне честице које препознају полиубиквитинске ознаке везане за протеинске супстрате и покрећу процес разградње. Целокупни систем убиквитације и протеазомске разградње познат је под називом убиквитин-протеазомски систем.[3]

Пут протеазомске разградње је важан за многе ћелијске процесе, укључујући ћелијски циклус, регулацију експресије гена и респонсе на оксидативни стрес. Важност протеолитичке разградње унутар ћелија и улоге убиквитина у протеолитичким путевима била је наглашена додељивањем Нобелове награде за хемију 2004. године Арону Чихановеру, Авраму Хершку и Ирвину Роузу.[4]

Откриће

уреди

Пре открића убиквитинског протеазомног система, сматрало се да се разградња протеина у ћелијама углавном ослања на лизозоме, органеле везане за мембрану са киселим и протеазним унутрашњостима, које могу да разграде и потом рециклирају егзогене протеине и старе или оштећене органеле.[2] Међутим, рад Џозефа Етлингера и Алфреда Голдберга из 1977. године на АТП-зависној разградњи протеина у ретикулоцитима, којима недостају лизозоми, сугерисао је присуство другог механизма унутарћелијске деградације.[5] За тај протеински систем је показано 1978. године да је сачињен од неколико различитих ланца протеина, што је била новина међу протеазама у то време.[6] Каснији рад на модификацији хистона довео је до идентификације неочекиване ковалентне модификације протеина хистона везом између лизинског бочног ланца хистона и C-терминусног глицинског остатка убиквитина, протеина који није имао познату функцију.[7] Затим је откривено да је претходно идентификовани протеин повезан са протеолитичком разградњом, познат као фактор протеолизе 1 зависан од АТП-а (АПФ-1), исти протеин као и убиквитин.[8] Протеолитичке активности овог система изоловане су као мултипротеински комплекс који су Шервин Вилк и Марион Орловски назвали мултикаталитичким протеиназним комплексом.[9] Касније је откривен АТП-зависни протеолитички комплекс који је одговоран за разградњу протеина зависних од убиквитина и назван је 26S протеазом.[10][11]

Велики део раног рада који је довео до открића убиквитин протеазомног система одвио се крајем 1970-их и почетком 1980-их у Техниону у лабораторији Аврама Хершка, где је Арон Чихановер радио као постдипломски студент. Хершково једногодишње гостовање у лабораторији Ирвина Роуза у Фокс Чејсовом центру за канцер пружило је кључне концептуалне спознаје, мада је Роуз касније умањивао своју улогу у открићу.[12] Њих троје су поделили Нобелову награду за хемију 2004. године за њихов рад на откривању овог система.[4]

Електронско микроскопски подаци који су открили прстенасту структуру наслаганих прстенова протеазома постали су доступни средином 1980-их,[13] док је прва структура језгреног дела протеазома решена помоћу рендгенске кристалографије 1994. године.[14]

Структура и организација

уреди
 
Схематски дијаграм дела језгра протеазома 20S гледан са стране. α подјединице које чине спољна два прстена приказане су зеленом бојом, а β подјединице које чине унутрашња два прстена приказане су плавом бојом.

Протеазомске подкомпоненте често се називају по њиховим Сведберговим коефицијентима седиментације (означеним са S). Протеазом који се искључиво користи код сисара је цитосолни 26S протеасом, који има молекулску масу од око 2000 килодалтона (kDa) и садржи једну 20S протеинску подјединицу и две 19S регулаторне подјединице. Језгро је шупље и пружа затворену шупљину у којој се протеини разграђују; отвори на два краја језгра омогућавају улазак циљног протеина. Сваки крај језгра је удружен са 19S регулаторном подјединицом која садржи више активних места АТПазе и места везања убиквитина. Та структура препознаје полиубиквитиниране протеине и преноси их у каталитичко језгро.[15] Један алтернативни облик регулаторне подјединице, који се назива 11S део, може се повезати с језгром на исти начин као и 19S део. Део 11S може да игра улогу у разградњи страних пептида, као што су они који настају након вирусне инфекције.[16]

20S део језгра

уреди

Број и разноликост подјединица садржаних у 20С језгреним деловима зависи од организма; број различитих и специјализованих подјединица је већи у вишећелијским него у једноћелијским организмима, и већи је код еукариота него код прокариота. Сви 20С делови се састоје од четири сложене хептамерне прстенасте структуре које су и саме састављене од две различите врсте подјединица; α подјединице су структурне природе, док су β подјединице претежно каталитичке. α подјединице су псеудоензими који су хомологни β подјединицама. Оне су сколопљене са својим N-терминусима у близини оних са β подјединица.[17] Спољашња два прстена у снопу се састоје од седам α подјединица које служе као домени за позиционирање регулаторних делова, а алфа подјединични N-терминуси (Пфам ПФ10584) формирају капије које блокирају нерегулисани приступ супстрата унутрашњости шупљине.[18] Унутарња два прстена састоје се од седам β подјединица сваки и у њиховим N-терминусима су садржана активна места протеазе која изводе реакције протеолизе.[19] У прочишћеном комплексу су идентификоване три различите каталитичке активности: хидролиза слична химотрипсину, трипсину и пептидилглутамил-пептиду.[20] Величина протеазома је релативно конзервисана и износи око 150 ангстрема (Å) са 115 Å. Унутрашња комора је широка највише 53 Å, док улаз може бити узак са само 13 Å, што указује на то да се протеини супстрата морају барем делимично развући да би се ушли.[21]

У архејама као што је Thermoplasma acidophilum, све α и све β подјединице су идентичне, док еукариотски протеазоми попут оних у квасцу садрже седам различитих врста сваке подјединице. Код сисара су подјединице β1, β2 и β5 каталитичке; иако имају заједнички механизам, оне имају три различите супстратне специфичности које се сматрају сличним химотрипсину и трипсину, као и пептидил-глутамил пептидној хидролизи (ПХГХ).[22] Алтернативни β облици, који су означени са β1и, β2и и β5и, могу бити изражени у хематопоетским ћелијама као одговор на изложеност проинфламаторним сигналима, као што су цитокини, нарочито интерферону гама. Протеазом састављен од ових алтернативних подјединица познат је под називом имунопротеазом, и његова је специфичност супстрата измењена у односу на нормалан протеазом.[21] Недавно је идентификован алтернативни протеазом у људским ћелијама којима недостаје α3 подјединица језгра.[23] Ови протеазоми (познати као α4-α4 протеазоми) уместо тога формирају 20S делове језгра које садрже додатну α4 подјединицу уместо недостајуће α3 подјединице. За ове алтернативне 'а4-а4' протеазоме је раније било познато да постоје у квасцу.[24] Иако је прецизна функција ових протеазомских изоформи још увек у великој мери непозната, ћелије које изражавају те протеазоме показују појачану отпорност на токсичност индуковану металним јонима, попут кадмијума.[23][25]

19S регулаторни део

уреди

Део 19S се код еукариота састоји се од 19 појединачних протеина и дели се на два подсклопа, базу са 9 подјединица која се веже директно на α прстен језгреног дела 20S и поклопац са 10 подјединица. Шест од девет протеина базе су АТПазне подјединице из породице ААА, а еволуцијски хомолог ових АТПаза постоји код археја, који се назива PAN (нуклеотидаза која активира протеазом).[26] Асоцијација 19S и 20S делова захтева везање АТП-а на подјединице АТПазе 19S, и неопходна је хидролиза АТП да би састављени комплекс разградио склопљене и убиквитинисане протеине. Једино корак расклапања супстрата захтева енергију АТП хидролизе, док само везање АТП-а може да подржава све остале кораке потребне за разградњу протеина (нпр. склапање комплекса, отварање капија, транслокација и протеолиза).[27][28] Заправо, везање АТП-а на АТПазе само по себи подржава брзу разградњу несклопљених протеина. Међутим, иако је потребна хидролиза АТП-а само за расклапање, још није јасно да ли се та енергија можда користити у спрезању неких од ових корака.[28][29]

 
Приказ 26S протеазома.[30]

Године 2012, два независна напора расветлила су молекуларну архитектуру 26S протеазома електронским микроскопијом са једном честицом.[31][32] Током 2016. године, три независна напора утврдила су прву структуру у скоро атомској резолуцији људског 26S протеазома у одсуству супстрата применом крио-ЕМ.[33][34][35] У 2018. години, након великих напора су утврђени детаљни механизми деубиквитације, иницијације транслокације и процесивног расклапања супстрата, симултаним одређивањем седам атомских структура 26S протеазома током деловања на супстрат.[15] У срцу 19S-а, непосредно поред 20S-а, налазе се ААА-АТПазе (ААА протеини) који се формирају у хетерохексамерни прстен реда Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5. Овај прстен је тример димера: Rpt1/Rpt2, Rpt6/Rpt3 и Rpt4/Rpt5 се димеризују преко њихових намотаних завојница N-терминуса. Ове намотане завојнице стрше из хексамерног прстена. Највеће регулаторне честице, не-АТПазе Rpn1 и Rpn2, везују се за врхове Rpt1/2 и Rpt6/3, респективно. Убиквитински рецептор Rpn13 се везује за Rpn2 и довршава базни поткомплекс. Поклопац покрива половину ААА-АТПазе хексамера (Rpt6/Rpt3/Rpt4) и неочекивано директно је у контакту са 20S преко Rpn6 и у мањем обиму са Rpn5. Подјединице Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 и Rpn12, које су структурно повезане између себе и подјединицама COP9 комплекса и еИФ3 (стога се називају PCI подјединице) састављају се у конструкцију сличну потковици која обухвата Rpn8/Rpn11 хетеродимер. Rpn11, деубикинирајући ензим, смешта се на улазу ААА-АТПазног хексамера, идеално је постављен за уклањање убиквитинских делова непосредно пре транслокације супстрата у 20S. Други убиквитински рецептор идентификован до данас, Rpn10, смештен је на ободу поклопца, у близини подјединица Rpn8 и Rpn9.

Конформационе промене 19S дела

уреди

Уочена је 19S регулаторна честица унутар 26S протеазомског холоензима у шест знатно различитих конформацијских стања у одсуству супстрата.[36][37] Препознатљиво својство конфигурације ААА-АТПазе у овом преовлађујућем стању ниске енергије је распоред ААА домена налик на степенице.[30][31] У присуству АТП-а кад је супстрат одсутан, 19S поприма мање заступљене конформације које се привенствено разликују у позицији поклопца у односу на ААА-АТПазни модул.[33][37] У присуству АТП-гС или супстрата примећено је знатно више конформација које показују драматичне структурне промене ААА-АТПазног модула.[15][36][38][39] Неке конформације са везаним супстратом имају велику сличност са онима без супстрата, али нису потпуно идентичне, посебно у модулу ААА-АТПазе.[15][36] Пре склапања 26S, регулаторна честица 19S у слободном облику такође је примећена у седам конформацијских стања.[40] Сви ти конформери су донекле другачији и имају различите карактеристике. Тако, регулациона честица 19S може да поприми најмање 20 конформацијских стања под различитим физиолошким условима.

 
Три различита конформациона стања протеазома 26С.[37] Претпоставља се да су конформације одговорне за регрутацију супстрата, његов неповратни улазак, и коначно обраду и транслокацију у језгрени део, где долази до деградације.

Регулација 20S помоћу 19S дела

уреди

Регулаторна честица 19S одговорна је за подстицање 20S на разградњу протеина. Примарна функција регулаторних АТПаза 19S је отварање капије у 20S која блокира улазак супстрата у комору за разградњу.[41] Недавно је расветљен механизам којим протеазомална АТПаза отвара ову капију.[18] За отварање 20S врата и тиме деградацију супстрата неопходни су C-термиси протеазомалних АТПаза, који садрже специфичан мотив (тј. HbYX мотив). АТПазни C-терминуси се вежу у отворе у врху 20S, и претвају АТПазни комплекс у 20S протеолитички комплекс, спајајући на тај начин део за расклапање супстрата са 20S разградном машином. Везивање ових C-терминуса у ове отворе на 20S само по себи подстиче отварање капије у 20S-у на исти начин на који „кључ у брави” отвара врата.[18] Прецизан начин функционисања овог механизма „кључа и браве” је структурно расветљен у контексту људског 26S протеазома до близу атомске резолуције, и из тога произилази да је уметање пет C-терминуса АТПазних подјединица Рпт1/2/3/5/6 у отворе на површини 20S неопходно за потпуно отварање 20S капије.[36][15][33]

Други регулаторни делови

уреди

20S протеазоми се такође могу повезати са другом врстом регулаторне честице, 11S регулаторном честицом, хептамерном структуром која не садржи АТПазе и може да промовише разградњу кратких пептида, али не и комплетних протеина. Претпоставља се да је то због тога што комплекс не може да расклопи веће супстрате. Ова структура је такође позната као PA28, REG или PA26.[17] Механизми помоћу којих се он веже за језгро честица кроз C-терминалне репове својих подјединица и индукује промене конформација α-прстена за отварање капије 20S сугерирашу сличан механизам за честицу 19S.[42] Изражавање 11S честице је индуковано интерфероном гама и одговорно је, заједно са имунопротеазомском β подјединицама, за стварање пептида који се вежу за главни комплекс хистокомпатибилности.[16]

Још један тип не-АТПазних регулаторних честица је Блм10 (квасац) или ПА200/ПСМЕ4 (човек). Он отвара се само једну α подјединицу у капији 20S и сам се склапа у куполу с врло малом пором на врху.[17]

Конструкција

уреди

Састављање протеазома је сложен процес због броја подјединица које се морају повезати да би се формирао активни комплекс. β подединице су синтетисане са N-терминалним „пропептидима” који су посттранслационо модификовани током састављања 20S честице како би се изложило активно протеолитичко место. Честица 20S састављена је из два полупротеазома, од којих се сваки састоји од седмочланог про-β прстена причвршћеног на седмочлани α прстен. Ассоцијација β-прстенова два полупротеазома покреће аутолизу пропептида зависну од треонина, како би се изложило активно место. Ове β интеракције посредују углавном сони мостови и хидрофобне интеракције између сачуваних алфа хеликса чији поремећај мутацијом онемогућава способност склапања протеазома.[43] Састављање полупротезома започиње састављањем α подјединица у њихов хептамерни прстен, творећи шаблон за придруживање одговарајућег про-β прстена. Склоп α подјединица није окарактерисан.[44]

Тек недавно је процес састављања регулаторне честице 19S у великој мери расветљен. Регулаторна честица 19S формира се као две засебне поткомпоненте, база и поклопац. Састављање основног комплекса је омогућено помоћу четири монтажна шаперона, Hsm3/S5b, Nas2/p27, Rpn14/PAAF1 и Nas6/ганкирин (ова имена су за квасац/сисаре).[45] Ови монтажни шаперони се везују за подјединице ААА-АТПазе и изгледа да је њихова главна функција обезбеђивање правилног склапања хетерохексамерног ААА-АТПазног прстена. До данас се још воде расправе да ли се основни комплекс саставља одвојено, да ли је склапање посредовано основном честицом 20S као шаблоном, или постоје алтернативни путеви монтаже. Поред четири монтажна шаперона, деубиквитациони ензим Ubp6/Usp14 такође поспешује конструисање базе, али није есенцијалан.[46] Поклопац се саставља одвојено специфичним редоследом и не захтева монтажне шапероне.[47]

Процес протеинске деградације

уреди

Убиквитинација и циљање

уреди
За више информација погледајте: Убиквитин § Убиквитинација

Протеини су циљани за разградњу протеазомом путем ковалентне модификације лизинског остатка која захтева координиране реакције три ензима. У првом кораку ензим који активира убиквитин (познат као Е1) хидролизује АТП и адинилилује молекул убиквитина. Затим се то преноси до цистеинског остатка активног места Е1 у комбинацији са аденилилацијом другог убиквитина.[48] Овај адинилирани убиквитин се затим преноси на цистеин другог ензима, убиквитин-коњугирајућег ензима (Е2). У последњем кораку, члан високо разноврсне класе ензима познатих као убиквитинске лигазе (Е3) препознаје специфични протеин који треба да буде убиквитиран и катализује пренос убиквитина из Е2 на тај циљни протеин. Циљни протеин мора бити обележен са најмање четири мономера убиквитина (у облику полиубиквитинског ланца) пре него што га поклопац протеазома може препознати.[49] Стога Е3 овом систему даје супстратну специфичност.[50] Број изражених протеина Е1, Е2 и Е3 зависи од организма и ћелијског типа. Код људи је присутно много различитих Е3 ензима, што указује на то да постоји огроман број мета за убиквитин протеазомски систем.

Механизам којим се полиубиквитинирани протеин циља до протеазома није у потпуности разјашњен. Неколико снимака високе резолуције протеазома везаног за полубиквитинирани протеин сугерише да рецептори убиквитина могу бити координирани са деубиквитиназом Rpn11 за почетно циљање и ангажовање супстрата.[15] Протеини убиквитинског рецептора имају N-терминални домен сличан убиквитину (УБЛ) и један или више домена повезаних са убиквитином (УБА). УБЛ домене препознају 19S протеазомне капе, и УБА домени везују убиквитин преко трихеликсног снопа. Ови рецепторски протеини могу да прате полиубиквитиниране протеине до протеазома, мада су специфичности ове интеракције и њена регулација нејасни.[51]

Сам протеин убиквитин дугачак је 76 аминокиселина и добио је име по својој свеприсутној природи, јер има високо очувану секвенцу и налази се у свим познатим еукариотским организмима.[52] Гени који кодирају убиквитин у еукариотама су распоређени у тандемским понављањима, вероватно због велике транскрипционе потражње за овим геном да се произведе довољно убиквитина за ћелију. Предложено је да је убиквитин најспорије еволуирајући протеин идентификован до данас.[53] Убиквитин садржи седам остатака лизина на које се може лигирати други убиквитин, што резултира различитим типовима полиубиквитинских ланаца.[54] Ланци у којима је сваки додатни убиквитин повезан са лизином 48 претходног убиквитина имају улогу у протеазомском циљању, док друге врсте ланаца могу бити укључене у друге процесе.[55][56]

 
Пут убиквитинације

Расклапање и транслокација

уреди

Након што је протеин убиквитиниран, препознаје га 19S регулаторна честица у кораку везивања који зависи од АТП везивања.[15][28] Супстратни протеин тада мора да уђе у унутрашњост 20S честице да би дошао у контакт са протеолитичким активним местима. Пошто је средишњи канал честице 20S сужен и затворен N-терминалним реповима подјединица α прстена, супстрат мора да поприми делимично развијену конформацију пре него што уђу у језгро.[15] Прелазак нерасклопљеног супстрата у језгро назива се транслокација и нужно се дешава након деубиквитације.[15][28] Међутим, још увек није јасан редослед у којем супстрати бивају деубиквитирани и расклопљени.[57] Који од ових процеса је корак ограничавања брзине у целокупној реакцији протеолизе зависи од специфичног супстрата; за неке протеине процес расклапања ограничава брзину, док је деубиквитација најспорији корак за друге протеине.[27] Сматра се да мера у којој се супстрати морају расклопити пре транслокације износи око 20 аминокиселинских остатака по атомској структури 26S протеазома у стању компатибилном с деубиквитацијом,[15] мада је знатна терцијарна структура, а посебно нелокалне интеракције као што су дисулфидне везе, могу да буду довољне да се инхибира разградња.[58] Такође је предложено да присуство интринзично неуређених протеинских сегмената довољне величине, било на крају протеина или у унутрашњости, може да олакша ефикасно започињање разградње.[59][60]

Капија формирана од α подјединица спречава да пептиди дужи од око четири остатка уђу у унутрашњост 20S честице. АТП молекули везани пре иницијалног корака препознавања се хидролизирају пре транслокације. Док је енергија потребна за расклапање супстрата, она није неопходна за транслокацију.[27][28] Формирани 26S протеазом може да разгради расклопљене протеине у присуству АТП аналога који се не хидролизује, али не може да разгради склопљене протеине, што је индикација да се енергија из хидролизе АТП користи за расклапање супстрата.[27] До проласка нерасклопљеног супстрата кроз отворену капију долази путем олакшане дифузије, ако је 19С капа у стању везаном за АТП.[61]

Механизам за расклапање глобуларних протеина је нужно генералан, али донекле зависи и од аминокиселинског низа. Показано је да дуге секвенце наизменичног глицина и аланина инхибирају расклапање супстрата, смањујући ефикасност протеазомске разградње. То резултира ослобађањем делимично разграђених нуспродуката, вероватно услед распаривања хидролизе АТП и корака расклапања.[62] Таква глицин-аланинска понављања се такође могу наћи у природи, на пример у свиленом фиброину. Специфично, одређени генски производи Епштајн-Баровог вируса који садрже ову секвенцу могу да зауставе протеазом, помажући вирусу да се размножи спречавањем презентације антигена на главном комплексу хистокомпатибилности.[63]

 
Поглед на исечак честице протеазомског 20S језгра на коме су приказане локације активних места. α подјединице су представљене као зелене сфере, а β подјединице као протеинске основе обојене по појединачном полипептидном ланцу. Мале ружичасте сфере представљају локације остатака треонина на активном месту у свакој подјединици. Светло плаве хемијске структуре су инхибитор бортезомиб везан на активна места.

Протеолиза

уреди
Такође погледајте: Треонинска протеаза § механизам

Механизам протеолизе помоћу β подјединица 20S језгра честице се одвија путем нуклеофилног напада зависног од треонина. Овај механизам може да зависи од придруженог молекула воде за депротоновање реактивног треонинског хидроксила. Деградација се одвија у централној комори формираној удруживањем два β прстена и обично се не ослобађају делимично разграђени производи, већ се супстрат уситњава на кратке полипептиде, типично 7–9 остатака дуге, мада они могу бити у опсегу од 4 до 25 остатака, зависно од организма и супстрата. Биохемијски механизам који одређује дужину производа није у потпуности окарактерисан.[64] Иако три каталитичке β подјединице имају заједнички механизам, оне имају нешто другачије специфичности супстрата, које се сматрају сличним хемотрипсину, трипсину и пептидил-глутамил-пептид-хидролизи (ПХГХ). Ове варијације специфичности резултат су међусобних контаката са локалним остацима у близини активних места сваке подјединице. Свака каталитичка β подјединица такође поседује конзервирани остатак лизина који је неопходан за протеолизу.[22]

Иако протеазом обично производи врло кратке фрагменте пептида, у неким случајевима ови производи су и биолошки активни и функционални молекули. Одређени транскрипциони фактори који регулишу експресију специфичних гена, укључујући једну компоненту сисарског комплекса NF-κB, синтетишу се као неактивни прекурзори чијом се убиквитацијом и накнадном протеазомском разградњом формира активна форма. Таква активност захтева да протеазом пресече унутрашњост супстратног протеина, а не да га прогресивно разграђује са једног краја. Сматра се да дуге петље на површинама ових протеина служе као протеазомални супстрати и да улазе у централну шупљину, док већи део протеина остаје изван.[65] Слични ефекти примећени су код квашћаних протеина; овај механизам селективне разградње познат је као регулирана обрада зависна од убиквитина/протеазома (РУП).[66]

Деградација независна од убиквитина

уреди

Иако већина протеазомалних супстрата мора да буде убиквитинирана, пре него што се разграде, постоје изузеци од овог општег правила, посебно када протеазом игра нормалну улогу у посттранслацијској обради протеина. Протеазомална активација NF-kB прерадом p105 у p50 интерном протеолизом је један од главних примера.[65] Неки протеини за које је хипотетизовано да су нестабилни због интринстично неструктурираних региона,[67] разграђују се на начин који је независан од убиквитина. Најпознатији пример протеазомног супстрата независног од убиквитина је ензим орнитин декарбоксилаза.[68] Пријављени су и механизми независни од убиквитина који циљају кључне регулаторе ћелијског циклуса, као што је p53, иако је p53 такође подложан деградацији која зависи од убиквитина.[69] Коначно, структурно абнормални, погрешно склопљени или високо оксидовани протеини такође су подложни деградацији независној од убиквитина и 19S-независној деградацији у условима ћелијског стреса.[70]

Еволуција

уреди
 
Састављени комплекс хслВ (плаво) и хслУ (црвено) из E. coli. Сматра се да овај комплекс протеина топлотног удара подсећа на претка модерног протеазома.

Протеазом 20S је свеприсутан и есенцијалан код еукариота. Неки прокариоти, укључујући многе археје и бактеријски ред Actinomycetales, такође имају хомологе 20S протеазома, док већина бактерија поседује гене топлотног удара хслВ и хслУ, чији су генски производи мултимерне протеазе распоређене у двослојном прстену и АТПаза.[71] Претпоставља се да је протеин hslV сличан могућем претку 20S протеазома.[72] Генерално, HslV није есенцијалан у бактеријама и немају га све бактерије, док неки протисти поседују 20S и hslV системе.[71] Многе бактерије такође поседују друге хомологе протеазома и придружене АТПазе, понајвише ClpP и ClpX. Ова редундантност објашњава зашто HslUV систем није есенцијалан.

Анализа редоследа секвенци сугерише да су се каталитичке β подјединице разишле раније у еволуцији од претежно структурних α подјединица. У бактеријама које изражавају 20S протеазом, β подјединице имају висок ниво секвентне идентичности са архејским и еукариотским β подјединицама, док је ниво идентичности α секвенци много нижи. Присуство 20S протеазома у бактеријама може бити резултат латералног преноса гена, док се диверсификација подјединица међу еукариотима приписује вишеструким догађајима дуплирања гена.[71]

Контрола ћелијског циклуса

уреди

Прогресија ћелијског циклуса је регулисана уређеним деловањем од циклина зависних киназа (ЦДК), активираних специфичним циклинима који демаркирају фазе ћелијског циклуса. Митотични циклини, који у ћелији остају само неколико минута, имају један од најкраћих животних векова од свих интраћелијских протеина.[2] Након што ЦДК-циклински комплекс изврши своју функцију, придружени циклин се полиубиквитинира и уништава протеазомом, што омогућава усмереност ћелијског циклуса. Конкретно, за излазак из митозе потребна је од протезома зависна дисоцијација регулаторне компоненте циклин Б од комплекса фактора промовисања митозе.[73] У ћелијама кичмењака, „проклизавање” кроз митотичку контролну тачку доводи до превременог изласка из фазе M, упркос кашњења овог излаза на контролној тачки вретена.[74]

Раније контролне тачке ћелијског циклуса, као што су провера пострестрикционе тачке између Г1 фазе и С фазе, такође укључују протеазомалну деградацију циклина А, чију убиквитинацију промовише комплекс за промоцију анафазе (АПЦ), Е3 убиквитинска лигаза.[75] АПЦ и протеински комплекс Skp1/Cul1/F-кутија (СЦФ комплекс) су два кључна регулатора циклинске разградње и контролне тачке; сам СЦФ се регулише АПЦ-ом преко убиквитинације адаптерског протеина, Skp2, што спречава активност SCF пре Г1-С транзиције.[76]

Појединачне компоненте 19S честице имају своје регулаторне улоге. Ганкирин, недавно идентификовани онкопротеин, један је од 19S поткомпоненти који се такође чврсто веже за киназу зависну од циклина CDK4 и игра кључну улогу у препознавању убиквитинисаног p53, захваљујући његовом афинитету за убиквитинску лигазу МДМ2. Ганкирин је анти-апоптотичан и показало се да је прекомерно изражен у неким типовима ћелија тумора, као што је хепатоцелуларни карцином.[77]

Регулација биљног раста

уреди

У биљкама, сигнализација помоћу ауксина или фитохормона који одређују смер и тропизам раста биљака, индукује циљање класе репресора транскрипционих фактора познате као Aux/IAA протеини за протеазомалну деградацију. Ови протеини су убиквитинисани посредством SCFTIR1, или SCF у комплексу са ауксинским рецептором TIR1. Деградација Aux/IAA протеина дерепресује транскрипционе факторе у породици ауксин-респонсних фактора (АРФ) и индукује АРФ-усмерену експресију гена.[78] Ћелијске последице АРФ активирања зависе од типа биљке и фазе развића, али су укључене у усмеравање раста у коренима и лисним венама. Сматра се да специфични одговор на АРФ дерепресију посредован специфичностима у упаривању појединачних ARF и Aux/IAA протеина.[79]

Апоптоза

уреди

Унутрашњи и спољни сигнали могу довести до индукције апоптозе или програмиране ћелијске смрти. Резултирајућа деконструкција ћелијских компоненти првенствено се врши посредством специјализованих протеаза познатих као каспазе, али протеазом такође игра важне и разнолике улоге у апоптотичком процесу. На укљученост протеазома у овај процес указује повећање убиквитације протеина, и присуства ензима Е1, Е2 и Е3, што је уочено и пре апоптозе.[80][81][82] Током апоптозе је примећено да протеазоми локализовани у једру бивају транслоцирани на блебове спољашње мембране карактеристичне за апоптозу.[83]

Инхибиција протеазома има различите ефекте на индукцију апоптозе у различитим типовима ћелија. Генерално, протеазом није неопходан за апоптозу, иако је његова инхибиција проапоптотичка код већине ћелијских типова који су проучавани. Апоптоза је посредована прекидом регулисане разградње протеина ћелијског циклуса раста.[84] Међутим, неке ћелијске линије - нарочито примарне културе мирујућих и диференцираних ћелија попут тимоцита и неурона - бивају спречене у подлегању апоптози излагањем протеазомским инхибиторима. Механизам овог ефекта није јасан, али се претпоставља да је специфичан за ћелије у мировању или да је резултат диференцијалне активности проапоптотичке киназе ЈНК.[85] Способност протеазомних инхибитора да индукују апоптозу у ћелијама које се брзо деле, искоришћена је у неколико недавно развијених средстава за хемотерапију, као што су бортезомиб и салиноспорамид А.

Респонс на ћелијски стрес

уреди

У респонсу на ћелијске стресове - попут инфекције, топлотног удара или оксидативног оштећења - изражавају се протеини топлотног удара који идентификују погрешно склопљене или несклопљене протеине и циљају их за протеазомалну разградњу. Хсп27 и Хсп90 су шаперонски протеини који су повезани са повећаном активности убиквитин-протеазомног система, иако они нису директни учесници у процесу.[86] С друге стране, Hsp70 веже изложене хидрофобне сегменте на површини погрешно склопљених протеина и регрутује Е3 убиквитинске лигазе, као што је CHIP, да би означио протеине за протеазомалну разградњу.[87] CHIP протеин (карбоксилни крај протеина који делује са Hsp70) сам је регулисан инхибицијом интеракција између Е3 ензима CHIP и његовог Е2 везујућег партнера.[88]

Слични механизми постоје за промовисање разградње оксидативно оштећених протеина преко протеазомског система. Протеазоми локализовани у језгру су регулисани ПАРП-ом и активно разграђују неподесно оксидоване хистоне.[89] Оксидовани протеини који често формирају велике аморфне агрегате у ћелији могу се директно разградити помоћу 20S сржних честица без 19S регулационе капе и не захтевају АТП хидролизу или обележавање убиквитином.[70] Међутим, висок ниво оксидативног оштећења повећава ступањ умрежавања протеинских фрагмената, чинећи агрегате отпорним на протеолизу. Већи број и величина тако високо оксидованих агрегата повезани су са старењем.[90]

Дисрегулација убиквитин протеазомног система може бити изражена у неколико неуронских болести. То може довести до тумора мозга попут астроцитома.[91] Код неких позно-настајућих неуродегенеративних болести које испољавају накупљање погрешно склопљених протеина као заједничку карактеристику, као што су Паркинсонова болест и Алцхајмерова болест, велики нерастворљиви агрегати погрешно склопљених протеина могу се формирати и потом довести до неуротоксичности, кроз механизме који још нису добро познати. Сматра се да је смањена активност протеазома један од узрока агрегације и формирања Левијевих тела код Паркинсона.[92] Ову хипотезу поткрепљује запажање да су квашчани модели Паркинсона подложнији токсичности из α-синуклеина, главне протеинске компоненте Левијевих тела, у условима ниске активности протеазома.[93] Смањена протеазомална активност може бити један од узрока когнитивних поремећаја као што су поремећаји спектра аутизма, и мишићних и нервних обољења, као што је инклузиона телесна миопатија.[91]

Улога у имунском систему

уреди

Протеазом игра једноставну, али критичну улогу у функцији адаптивног имунског система. Пептидни антигени су приказани помоћу протеина класе I главног комплекса хистокомпатибилности (МХЦ) на површини антиген-презентирајућих ћелија. Ови пептиди су производи протеазомске разградње протеина насталих од инвазивног патогена. Иако конститутивно изражени протеазоми могу учествовати у овом процесу, специјализовани комплекс састављен од протеина чија експресија индукује интерферон гама су примарни произвођачи пептида који су по величини и саставу оптимални за везивање МХЦ-а. Ови протеини чија се експресија повећава током имунолошког одговора укључују 11S регулаторну честицу, чија је главна позната биолошка улога регулисање производње МХЦ лиганда, и специјализованих β подјединица званих β1i, β2i, и β5i са измењеном супстратном специфичношћу. Комплекс формиран са специјализованим β подјединицама познат је као имунопротеазом.[16] Друга варијанта β5и, подјединица β5т, изражена је у тимусу, што доводи до специфичног за тимус „тиреопротеазома” чија је функција још увек нејасна.[94]

Јачина везивања лиганда МХЦ класе I зависи од састава лигандовог C-краја, јер се пептиди везују водоничним везивањем и блиским контактима са регионом званим „Б џеп” на МХЦ површини. Многи алели МХЦ класе I преферирају хидрофобне C-терминалне остатке, а имунопротеазомски комплекс је вероватнији да ствара хидрофобне C-терминисе.[95]

Због своје улоге у стварању активираног облика NF-κB, антиапоптотичког и проупалног регулатора експресије цитокина, протеазомална активност је повезана са упалним и аутоимунским болестима. Повећани нивои протеазомске активности корелирају са активностима болести и повезани су са аутоимунским болестима укључујући системски еритематозни лупус и реуматоидни артритис.[16]

Протеазом је такође укључен у унутарћелијску антителом-посредовану протеолизу вириона везаних за антитело. На овом неутрализационом путу, ТРИМ21 (протеин из породице трипартитних мотива) се веже са имуноглобулином Г да би усмерио вирион у протеазом, где бива разграђен.[96]

Протеазомски инхибитори

уреди
Главни чланак: Протеазомски инхибитор
 
Хемијска структура бортезомиба (борирани облик МГ132), инхибитора протеазома који се користи у хемотерапији и који је посебно ефикасан против мултипле мијеломе
 
Бортезомиб се везује за сржну честицу у протеазому квасца. Молекул бортезомиба је у средини обојен према врсти атома (угљеник = ружичасто, азот = плаво, кисеоник = црвено, бор = жуто), окружен локалном површином протеина. Плави сегмент је остатак каталитичког треонина чија активност је блокирана присуством бортезомиба.

Протеазомски инхибитори испољавају ефективно анти-туморско дејство у ћелијској култури, индукујући апоптозу ометањем регулисане разградње протеина ћелијског циклуса раста.[84] Овакав приступ селективне индукције апоптозе у ћелијама тумора показао се ефикасним у животињским моделима и у клиничким испитивањима.

Лактацистин, природни производ који синтетише бактерија Streptomyces, био је први непептидни протеазомни инхибитор који је откривен[97] и који се широко користи као истраживачко средство у биохемији и ћелијској биологији. Лактацистин је лиценцирало предузеће Миогеникс/Проскрипт, које је откупила фирма Миленијум Фармацеутикалс, сада део Такеде. Лактацистин ковалентно модификује амино-терминални треонин каталитичке β подјединице протеазома, нарочито β5 подјединицу која је одговорна за протеазомску активност сличну химотрипсину. Ово откриће помогло је да се протеазом успостави као механистички нова класа протеазе: амино-терминална треонинска протеаза.

Бортезомиб (борирани MG132), молекул који је развило предузеће Миленијум Фармацеутикалс и који се продаје као Велкад, први је протеазомски инхибитор који је нашао клиничку примену као хемотерапијско средство.[98] Бортезомиб се користи у третману мултиплог мијелома.[99] За мултипли мијелом је уочено да доводи до повећаних нивоа пептида формираних дејством протеазома у кврном серуму. Концентрације тих пептида се смањују на нормалне нивое као одговор на успешну хемотерапију.[100] Студије на животињама показале су да бортезомиб такође може имати клинички значајне ефекте код рака панкреаса.[101][102] Предклиничка и рана клиничка испитивања започела су ради испитивања ефикасности бортезомиба у лечењу других карцинома повезаних са Б-ћелијама,[103] посебно неких типова нехоџкиновог лимфома.[104] Клинички резултати исто тако оправдавају употребу протеазомских инхибитора у комбинацији са хемотерапијом, за акутну лимфобластичну леукемију Б-ћелија.[105] Протеазомни инхибитори могу усмртити неке типове култивисаних ћелија леукемије које су резистентне на глукокортикоиде.[106]

Молекул ритонавир, у продаји као Норвир, развијен је као протеазни инхибитор и кориштен је за третирање HIV инфекције. Међутим, показало се да инхибира протеазоме као и слободне протеазе; специфичније, ритонавир инхибира протеазомну активност која је налик на химотрипсин, док је активност слична трипсину донекле појачана.[107] Студије на животињским моделима указују на то да ритонавир може да има инхибиторни ефекат на раст ћелија глиома.[108]

Протеазомни инхибитори су такође показали обећавајуће резултате у лечењу аутоимуних болести на животињским моделима. На пример, студије на мишевима са пресађеном људском кожом показале су смањење величине лезија услед псоријазе након лечења протеазомним инхибитором.[109] Инхибитори такође показују позитивне ефекте у глодарским моделима астме.[110]

Обележавање и инхибиција протеазома такође је од интереса за лабораторијске поставке и за ин витро и ин виво истраживање протеазомске активности у ћелијама. Најчешће коришћени лабораторијски инхибитори су лактацистин и пептидни алдехид МГ132 који је иницијално развила лабораторија Голдберг. Флуоресцентни инхибитори су такође развијени да специфично обележавају активна места склопљеног протеазома.[111]

Клинички значај

уреди

Протеазом и његове подјединице су од клиничког значаја из најмање два разлога: (1) компромитовани комплексни склоп или дисфункционални протеазом могу бити повезани са основом патофизиологије специфичних болести, и (2) они се могу користити као мете за лекове у терапеутским интервенцијама. У новије време уложено је више напора да се размотри протеазом за развој нових дијагностичких маркера и стратегија. Побољшано и свеобухватно разумевање патофизиологије протеазома требало би да доведе до клиничких примена у будућности.

Протеазоми формирају средишњу компоненту убикуитин-протеазомног система (УПС)[112] и одговарајуће ћелијске контроле квалитета протеина (ПКЦ). Убиквитација протеина и накнадна протеолиза и разградња протеазомом су важни механизми у регулацији ћелијског циклуса, ћелијском расту и диференцијацији, транскрипцији гена, трансдукцији сигнала и апоптози.[113] Након тога, компромитовани комплекс и функција протеазома доводе до смањења протеолитичких активности и накупљања оштећених или погрешно склопљених протеина. Такво нагомилавање протеина може допринети патогенези и фенотипским карактеристикама неуродегенеративних болести,[114][115] кардиоваскуларним болестима,[116][117][118] упалним одговорима и аутоимунским болестима,[119] и системским одговорима оштећења ДНК која доводе до малигних обољења.[120]

Неколико експерименталних и клиничких студија је показало да аберације и дерегулације УПС доприносе патогенези неколико неуродегенеративних и миодегенеративних поремећаја, укључујући Алцхајмерову болест,[121] Паркинсонову болест[122] и Пикову болест,[123] амиотофичну латералну склерозу (АЛС),[123] Хантингтонову болест,[122] Кројцфелдт-Јакобову болест,[124] и моторно неуронске болести, полиглутаминске (PolyQ) болести, мишићне дистрофије[125] и неколико ретких облика неуродегенеративних болести повезаних са деменцијом.[126] Као део убиквитин-протеазомног система (УПС), протеазом одржава срчану протеинску хомеостазу и на тај начин игра значајну улогу у срчаном исхемијском оштећењу,[127] вентрикуларној хипертрофији[128] и затајењу срца.[129] Уз то, гомилају се докази да УПС игра кључну улогу у малигној трансформацији. УПС протеолиза игра велику улогу у одговорима ћелија рака на стимулативне сигнале који су критични за развој рака. Сходно томе, експресија гена деградацијом транскрипционих фактора, као што су p53, c-Jun, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стеролом регулисани протеини везивања елемената и андрогени рецептори су сви контролисани путем УПС-а и на тај начин укључени у развој разних малигнитета.[130] Штавише, УПС регулише разградњу туморско супресорских гена као што је аденоматозна полипоза коли (APC) код колоректалног карцинома, ретинобластома (Rb) и фон Хипел-Линдау супресора тумора (VHL), као и низ прото-онкогена (Раф, Мyц, Мyб, Рел, Срц, Мос, Абл). УПС је такође укључен у регулацију упалних реакција. Ова активност се обично приписује улози протеазома у активацији NF-κB, чиме се даље регулише експресија проупалних цитокина попут TNF-α, IL-β, IL-8, adhezivnih molekula (ICAM-1, VCAM-1, P-selektin), prostaglandini i azotni oksid (NO).[119] Поред тога, УПС такође игра улогу у упалним реакцијама као регулаторима пролиферације леукоцита, углавном протеолизом циклина и деградацијом ЦДК инхибитора.[131] Коначно, пацијенти са аутоимунском болешћу са СЛЕ, Шегреновим синдромом и реуматоидним артритисом (РА) углавном показују циркулишуће протеазоме који се могу применити као клинички биомаркери.[132]

Види још

уреди

Референце

уреди
  1. ^ Петерс, Јан-Мицхаел; Франке, Wернер W.; Клеинсцхмидт, Јиирген А. (1994). „Дистинцт 19 С анд 20 С субцомплеxес оф тхе 26 С протеасоме анд тхеир дистрибутион ин тхе нуцлеус анд тхе цyтопласм”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 269 (10): 7709—18. ПМИД 8125997. Архивирано из оригинала 24. 02. 2020. г. Приступљено 26. 10. 2012. 
  2. ^ а б в г Лодисх Х, Берк А, Матсудаира П, Каисер ЦА, Криегер M, Сцотт МП, Зипурскy СЛ, Дарнелл Ј (2004). „3”. Молецулар целл биологy (5тх изд.). Неw Yорк: W.Х. Фрееман анд ЦО. стр. 66—72. ИСБН 0-7167-4366-3. 
  3. ^ Нассиф, Ницхолас D.; Цамбраy, Самантха Е.; Краут, Даниел А. (2014). „Слиппинг уп: Партиал субстрате деградатион бy АТП-депендент протеасес”. ИУБМБ Лифе. 66 (5): 309—317. ПМИД 24823973. дои:10.1002/иуб.1271. 
  4. ^ а б Нобел Призе Цоммиттее (2004). „Нобел Призе Аwардеес ин Цхемистрy, 2004”. Приступљено 11. 12. 2006. 
  5. ^ Етлингер ЈД, Голдберг АЛ (1977). „А солубле АТП-депендент протеолyтиц сyстем респонсибле фор тхе деградатион оф абнормал протеинс ин ретицулоцyтес”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 74 (1): 54—8. ПМЦ 393195  . ПМИД 264694. дои:10.1073/пнас.74.1.54. 
  6. ^ Циехановер А, Ход Y, Херсхко А (1978). „А хеат-стабле полyпептиде цомпонент оф ан АТП-депендент протеолyтиц сyстем фром ретицулоцyтес”. Биоцхемицал анд Биопхyсицал Ресеарцх Цоммуницатионс. 81 (4): 1100—5. ПМИД 666810. дои:10.1016/0006-291X(78)91249-4. 
  7. ^ Голдкнопф ИЛ, Бусцх Х (1977). „Исопептиде линкаге бетwеен нонхистоне анд хистоне 2А полyпептидес оф цхромосомал цоњугате-протеин А24”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 74 (3): 864—8. ПМЦ 430507  . ПМИД 265581. дои:10.1073/пнас.74.3.864. 
  8. ^ Циецхановер А (2005). „Еарлy wорк он тхе убиqуитин протеасоме сyстем, ан интервиеw wитх Аарон Циецхановер. Интервиеw бy ЦДД”. Целл Деатх анд Дифферентиатион. 12 (9): 1167—77. ПМИД 16094393. дои:10.1038/сј.цдд.4401691. 
  9. ^ Wилк С, Орлоwски M (1980). „Цатион-сенситиве неутрал ендопептидасе: исолатион анд специфицитy оф тхе бовине питуитарy ензyме”. Јоурнал оф Неуроцхемистрy. 35 (5): 1172—82. ПМИД 6778972. дои:10.1111/ј.1471-4159.1980.тб07873.x. 
  10. ^ Арриго АП, Танака, К, Голдберг Ф, Wелцх WЈ (1988). „Идентитy оф 19С просоме партицле wитх тхе ларге мултифунцтионал протеасе цомплеx оф маммалиан целлс.”. Натуре. 331 (6152): 192—94. ПМИД 3277060. дои:10.1038/331192а0. Танака К, Wаxман L, Голдберг АЛ (1983). „АТП сервес тwо дистинцт ролес ин протеин деградатион ин ретицулоцyтес, оне реqуиринг анд оне индепендент оф убиqуитин”. Тхе Јоурнал оф Целл Биологy. 96 (6): 1580—5. ПМЦ 2112434  . ПМИД 6304111. дои:10.1083/јцб.96.6.1580. 
  11. ^ Хоугх Р, Пратт Г, Рецхстеинер M (1987). „Пурифицатион оф тwо хигх молецулар wеигхт протеасес фром раббит ретицулоцyте лyсате”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 262 (17): 8303—13. ПМИД 3298229. 
  12. ^ Херсхко А (2005). „Еарлy wорк он тхе убиqуитин протеасоме сyстем, ан интервиеw wитх Аврам Херсхко. Интервиеw бy ЦДД”. Целл Деатх анд Дифферентиатион. 12 (9): 1158—61. ПМИД 16094391. дои:10.1038/сј.цдд.4401709. 
  13. ^ Копп Ф, Стеинер Р, Дахлманн Б, Куехн L, Реинауер Х (1986). „Сизе анд схапе оф тхе мултицаталyтиц протеинасе фром рат скелетал мусцле”. Биоцхимица ет Биопхyсица Ацта. 872 (3): 253—60. ПМИД 3524688. дои:10.1016/0167-4838(86)90278-5. 
  14. ^ Лöwе Ј, Стоцк D, Јап Б, Зwицкл П, Баумеистер W, Хубер Р (1995). „Црyстал струцтуре оф тхе 20С протеасоме фром тхе арцхаеон Т. ацидопхилум ат 3.4 А ресолутион”. Сциенце. 268 (5210): 533—9. ПМИД 7725097. дои:10.1126/сциенце.7725097. 
  15. ^ а б в г д ђ е ж з и Донг Y, Зханг С, Wу З, Ли X, Wанг WЛ, Зху Y, Стоилова-МцПхие С, Лу Y, Финлеy D, Мао Y (2018). „Црyо-ЕМ струцтурес анд дyнамицс оф субстрате-енгагед хуман 26С протеасоме”. Натуре. 565 (7737): 49—55. ПМЦ 6370054  . ПМИД 30479383. дои:10.1038/с41586-018-0736-4. 
  16. ^ а б в г Wанг Ј, Малдонадо МА (2006). „Тхе убиqуитин-протеасоме сyстем анд итс роле ин инфламматорy анд аутоиммуне дисеасес”. Целлулар & Молецулар Иммунологy. 3 (4): 255—61. ПМИД 16978533. 
  17. ^ а б в Стадтмуеллер, БМ; Хилл, ЦП (07. 01. 2011). „Протеасоме ацтиваторс.”. Молецулар Целл. 41 (1): 8—19. ПМЦ 3040445  . ПМИД 21211719. дои:10.1016/ј.молцел.2010.12.020. 
  18. ^ а б в Смитх ДМ, Цханг СЦ, Парк С, Финлеy D, Цхенг Y, Голдберг АЛ (2007). „Доцкинг оф тхе протеасомал АТПасес' царбоxyл термини ин тхе 20С протеасоме'с алпха ринг опенс тхе гате фор субстрате ентрy”. Молецулар Целл. 27 (5): 731—44. ПМЦ 2083707  . ПМИД 17803938. дои:10.1016/ј.молцел.2007.06.033. 
  19. ^ „МЕРОПС Фамилy Т1”. ЕМБЛ-ЕБИ. Приступљено 2019-02-16. 
  20. ^ Wилк С, Орлоwски M (1983). „Евиденце тхат питуитарy цатион-сенситиве неутрал ендопептидасе ис а мултицаталyтиц протеасе цомплеx”. Јоурнал оф Неуроцхемистрy. 40 (3): 842—9. ПМИД 6338156. С2ЦИД 23508675. дои:10.1111/ј.1471-4159.1983.тб08056.x. 
  21. ^ а б Нанди D, Тахилиани П, Кумар А, Цханду D (2006). „Тхе убиqуитин-протеасоме сyстем” (ПДФ). Јоурнал оф Биосциенцес. 31 (1): 137—55. ПМИД 16595883. С2ЦИД 21603835. дои:10.1007/БФ02705243. 
  22. ^ а б Хеинемеyер W, Фисцхер M, Криммер Т, Стацхон У, Wолф ДХ (1997). „Тхе ацтиве ситес оф тхе еукарyотиц 20 С протеасоме анд тхеир инволвемент ин субунит прецурсор процессинг”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 272 (40): 25200—9. ПМИД 9312134. дои:10.1074/јбц.272.40.25200  . 
  23. ^ а б Падманабхан А, Вуонг СА, Хоцхстрассер M (2016). „Ассемблy оф ан Еволутионарилy Цонсервед Алтернативе Протеасоме Исоформ ин Хуман Целлс”. Целл Репортс. 14 (12): 2962—74. ПМЦ 4828729  . ПМИД 26997268. дои:10.1016/ј.целреп.2016.02.068. 
  24. ^ Велицхутина I, Цоннерлy ПЛ, Арендт ЦС, Ли X, Хоцхстрассер M (2004). „Пластицитy ин еуцарyотиц 20С протеасоме ринг ассемблy ревеалед бy а субунит делетион ин yеаст”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 23 (3): 500—10. ПМЦ 1271798  . ПМИД 14739934. дои:10.1038/сј.ембој.7600059. 
  25. ^ Кусмиерцзyк АР, Куњаппу МЈ, Фунакосхи M, Хоцхстрассер M (2008). „А мултимериц ассемблy фацтор цонтролс тхе форматион оф алтернативе 20С протеасомес”. Натуре Струцтурал & Молецулар Биологy. 15 (3): 237—44. ПМИД 18278055. С2ЦИД 21181637. дои:10.1038/нсмб.1389. 
  26. ^ Зwицкл П, Нг D, Wоо КМ, Кленк ХП, Голдберг АЛ (1999). „Ан арцхаебацтериал АТПасе, хомологоус то АТПасес ин тхе еукарyотиц 26 С протеасоме, ацтиватес протеин бреакдоwн бy 20 С протеасомес”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 274 (37): 26008—14. ПМИД 10473546. дои:10.1074/јбц.274.37.26008  . 
  27. ^ а б в г Смитх ДМ, Кафри Г, Цхенг Y, Нг D, Wалз Т, Голдберг АЛ (2005). „АТП биндинг то ПАН ор тхе 26С АТПасес цаусес ассоциатион wитх тхе 20С протеасоме, гате опенинг, анд транслоцатион оф унфолдед протеинс”. Молецулар Целл. 20 (5): 687—98. ПМИД 16337593. дои:10.1016/ј.молцел.2005.10.019. 
  28. ^ а б в г д Лиу ЦW, Ли X, Тхомпсон D, Wоодинг К, Цханг ТЛ, Танг З, Yу Х, Тхомас ПЈ, ДеМартино ГН (2006). „АТП биндинг анд АТП хyдролyсис плаy дистинцт ролес ин тхе фунцтион оф 26С протеасоме”. Молецулар Целл. 24 (1): 39—50. ПМЦ 3951175  . ПМИД 17018291. дои:10.1016/ј.молцел.2006.08.025. 
  29. ^ Лам YА, Лаwсон ТГ, Велаyутхам M, Зwеиер ЈЛ, Пицкарт CM (2002). „А протеасомал АТПасе субунит рецогнизес тхе полyубиqуитин деградатион сигнал”. Натуре. 416 (6882): 763—7. Бибцоде:2002Натур.416..763Л. ПМИД 11961560. С2ЦИД 4421764. дои:10.1038/416763а. 
  30. ^ а б Бецк Ф, Унвердорбен П, Бохн С, Сцхwеитзер А, Пфеифер Г, Саката Е, Ницкелл С, Плитзко ЈМ, Вилла Е, Баумеистер W, Фöрстер Ф (2012). „Неар-атомиц ресолутион струцтурал модел оф тхе yеаст 26С протеасоме”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 109 (37): 14870—5. Бибцоде:2012ПНАС..10914870Б. ПМЦ 3443124  . ПМИД 22927375. дои:10.1073/пнас.1213333109  . 
  31. ^ а б Ландер ГЦ, Естрин Е, Матyскиела МЕ, Басхоре C, Ногалес Е, Мартин А (2012). „Цомплете субунит арцхитецтуре оф тхе протеасоме регулаторy партицле”. Натуре. 482 (7384): 186—91. Бибцоде:2012Натур.482..186Л. ПМЦ 3285539  . ПМИД 22237024. дои:10.1038/натуре10774. 
  32. ^ Ласкер К, Фöрстер Ф, Бохн С, Wалзтхоени Т, Вилла Е, Унвердорбен П, Бецк Ф, Аеберсолд Р, Сали А, Баумеистер W (2012). „Молецулар арцхитецтуре оф тхе 26С протеасоме холоцомплеx детерминед бy ан интегративе аппроацх”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 109 (5): 1380—7. ПМЦ 3277140  . ПМИД 22307589. дои:10.1073/пнас.1120559109  . 
  33. ^ а б в Цхен С, Wу Ј, Лу Y, Ма YБ, Лее БХ, Yу З, Оуyанг Q, Финлеy ДЈ, Кирсцхнер МW, Мао Y (2016). „Струцтурал басис фор дyнамиц регулатион оф тхе хуман 26С протеасоме”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 113 (46): 12991—12996. Бибцоде:2016ПНАС..11312991Ц. ПМЦ 5135334  . ПМИД 27791164. дои:10.1073/пнас.1614614113  . 
  34. ^ Хуанг X, Луан Б, Wу Ј, Схи Y (2016). „Ан атомиц струцтуре оф тхе хуман 26С протеасоме”. Натуре Струцтурал & Молецулар Биологy. 23 (9): 778—785. ПМИД 27428775. С2ЦИД 21909333. дои:10.1038/нсмб.3273. 
  35. ^ Сцхwеитзер А, Ауфдерхеиде А, Рудацк Т, Бецк Ф, Пфеифер Г, Плитзко ЈМ, Саката Е, Сцхултен К, Фöрстер Ф, Баумеистер W (2016). „Струцтуре оф тхе хуман 26С протеасоме ат а ресолутион оф 3.9 Å”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 113 (28): 7816—7821. Бибцоде:2016ПНАС..11312991Ц. ПМЦ 5135334  . ПМИД 27791164. дои:10.1073/пнас.1614614113  . 
  36. ^ а б в г Зху Y, Wанг WЛ, Yу D, Оуyанг Q, Лу Y, Мао Y (2018). „Струцтурал мецханисм фор нуцлеотиде-дривен ремоделинг оф тхе ААА-АТПасе унфолдасе ин тхе ацтиватед хуман 26С протеасоме”. Натуре Цоммуницатионс. 9 (1): 1360. Бибцоде:2018НатЦо...9.1360З. ПМЦ 5893597  . ПМИД 29636472. дои:10.1038/с41467-018-03785-w. 
  37. ^ а б в Унвердорбен П, Бецк Ф, Śледź П, Сцхwеитзер А, Пфеифер Г, Плитзко ЈМ, Баумеистер W, Фöрстер Ф (2014). „Дееп цлассифицатион оф а ларге црyо-ЕМ датасет дефинес тхе цонформатионал ландсцапе оф тхе 26С протеасоме”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 111 (15): 5544—9. Бибцоде:2014ПНАС..111.5544У. ПМЦ 3992697  . ПМИД 24706844. дои:10.1073/пнас.1403409111  . 
  38. ^ Śледź П, Унвердорбен П, Бецк Ф, Пфеифер Г, Сцхwеитзер А, Фöрстер Ф, Баумеистер W (2013). „Струцтуре оф тхе 26С протеасоме wитх АТП-γС боунд провидес инсигхтс инто тхе мецханисм оф нуцлеотиде-депендент субстрате транслоцатион”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 110 (18): 7264—7269. Бибцоде:2013ПНАС..110.7264С. ПМЦ 3645540  . ПМИД 23589842. дои:10.1073/пнас.1305782110  . 
  39. ^ Матyскиела МЕ, Ландер ГЦ, Мартин А (2013). „Цонформатионал сwитцхинг оф тхе 26С протеасоме енаблес субстрате деградатион”. Натуре Струцтурал & Молецулар Биологy. 20 (7): 781—788. ПМЦ 3712289  . ПМИД 23770819. дои:10.1038/нсмб.2616. 
  40. ^ Лу Y, Wу Ј, Донг Y, Цхен С, Сун С, Ма YБ, Оуyанг Q, Финлеy D, Кирсцхнер МW, Мао Y (2017). „Цонформатионал Ландсцапе оф тхе п28-Боунд Хуман Протеасоме Регулаторy Партицле”. Молецулар Целл. 67 (2): 322—333.е6. ПМЦ 5580496  . ПМИД 28689658. дои:10.1016/ј.молцел.2017.06.007. 
  41. ^ Кöхлер А, Цасцио П, Леггетт ДС, Wоо КМ, Голдберг АЛ, Финлеy D (2001). „Тхе аxиал цханнел оф тхе протеасоме цоре партицле ис гатед бy тхе Рпт2 АТПасе анд цонтролс ботх субстрате ентрy анд продуцт релеасе”. Молецулар Целл. 7 (6): 1143—52. ПМИД 11430818. дои:10.1016/С1097-2765(01)00274-X. 
  42. ^ Фöрстер А, Мастерс ЕИ, Wхитбy ФГ, Робинсон Х, Хилл ЦП (2005). „Тхе 1.9 А струцтуре оф а протеасоме-11С ацтиватор цомплеx анд имплицатионс фор протеасоме-ПАН/ПА700 интерацтионс”. Молецулар Целл. 18 (5): 589—99. ПМИД 15916965. дои:10.1016/ј.молцел.2005.04.016. 
  43. ^ Wитт С, Кwон YД, Схарон M, Фелдерер К, Беуттлер M, Робинсон CV, Баумеистер W, Јап БК (2006). „Протеасоме ассемблy триггерс а сwитцх реqуиред фор ацтиве-сите матуратион”. Струцтуре. 14 (7): 1179—88. ПМИД 16843899. дои:10.1016/ј.стр.2006.05.019. 
  44. ^ Крüгер Е, Клоетзел ПМ, Ененкел C (2001). „20С протеасоме биогенесис”. Биоцхимие. 83 (3–4): 289—93. ПМИД 11295488. дои:10.1016/С0300-9084(01)01241-X. 
  45. ^ Мурата С, Yасхирода Х, Танака К (2009). „Молецулар мецханисмс оф протеасоме ассемблy”. Натуре Ревиеwс Молецулар Целл Биологy. 10 (2): 104—115. ПМИД 19165213. дои:10.1038/нрм2630. 
  46. ^ Саката Е, Стенгел Ф, Фукунага К, Зхоу M, Саеки Y, Фöрстер Ф, Баумеистер W, Танака К, Робинсон CV (2011). „Тхе цаталyтиц ацтивитy оф Убп6 енханцес матуратион оф тхе протеасомал регулаторy партицле”. Молецулар Целл. 42 (5): 637—649. ПМИД 21658604. дои:10.1016/ј.молцел.2011.04.021. 
  47. ^ Фукунага К, Кудо Т, Тох-е А, Танака К, Саеки Y (2010). „Диссецтион оф тхе ассемблy патхwаy оф тхе протеасоме лид ин Саццхаромyцес церевисиае”. Биоцхемицал анд Биопхyсицал Ресеарцх Цоммуницатионс. 396 (4): 1048—1053. ПМИД 20471955. дои:10.1016/ј.ббрц.2010.05.061. 
  48. ^ Хаас АЛ, Wармс ЈВ, Херсхко А, Росе ИА (1982). „Убиqуитин-ацтиватинг ензyме. Мецханисм анд роле ин протеин-убиqуитин цоњугатион”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 257 (5): 2543—8. ПМИД 6277905. 
  49. ^ Тхроwер ЈС, Хоффман L, Рецхстеинер M, Пицкарт CM (2000). „Рецогнитион оф тхе полyубиqуитин протеолyтиц сигнал”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 19 (1): 94—102. ПМЦ 1171781  . ПМИД 10619848. дои:10.1093/ембој/19.1.94. 
  50. ^ Риссееуw ЕП, Даскалцхук ТЕ, Банкс ТW, Лиу Е, Цотелесаге Ј, Хеллманн Х, Естелле M, Сомерс ДЕ, Цросбy WЛ (2003). „Протеин интерацтион аналyсис оф СЦФ убиqуитин Е3 лигасе субунитс фром Арабидопсис”. Тхе Плант Јоурнал. 34 (6): 753—67. ПМИД 12795696. дои:10.1046/ј.1365-313X.2003.01768.x. 
  51. ^ Елсассер С, Финлеy D (2005). „Деливерy оф убиqуитинатед субстратес то протеин-унфолдинг мацхинес”. Натуре Целл Биологy. 7 (8): 742—9. ПМИД 16056265. дои:10.1038/нцб0805-742. 
  52. ^ Саданандом А, Баилеy M, Еwан Р, Лее Ј, Нелис С (2012). „Тхе убиqуитин-протеасоме сyстем: централ модифиер оф плант сигналлинг”. Тхе Неw Пхyтологист. 196 (1): 13—28. ПМИД 22897362. дои:10.1111/ј.1469-8137.2012.04266.x. 
  53. ^ Схарп ПМ, Ли WХ (1987). „Убиqуитин генес ас а парадигм оф цонцертед еволутион оф тандем репеатс”. Јоурнал оф Молецулар Еволутион. 25 (1): 58—64. ПМИД 3041010. дои:10.1007/БФ02100041. 
  54. ^ Пицкарт CM, Фусхман D (2004). „Полyубиqуитин цхаинс: полyмериц протеин сигналс”. Цуррент Опинион ин Цхемицал Биологy. 8 (6): 610—16. ПМИД 15556404. дои:10.1016/ј.цбпа.2004.09.009. 
  55. ^ Xу П, Дуонг ДМ, Сеyфриед НТ, Цхенг D, Xие Y, Роберт Ј, Русх Ј, Хоцхстрассер M, Финлеy D, Пенг Ј (2009). „Qуантитативе протеомицс ревеалс тхе фунцтион оф унцонвентионал убиqуитин цхаинс ин протеасомал деградатион”. Целл. 137 (1): 133—45. ПМЦ 2668214  . ПМИД 19345192. дои:10.1016/ј.целл.2009.01.041. 
  56. ^ Пицкарт CM (2000). „Убиqуитин ин цхаинс”. Трендс ин Биоцхемицал Сциенцес. 25 (11): 544—8. ПМИД 11084366. дои:10.1016/С0968-0004(00)01681-9. 
  57. ^ Зху Q, Wани Г, Wанг QЕ, Ел-махдy M, Снапка РМ, Wани АА (2005). „Деубиqуитинатион бy протеасоме ис цоординатед wитх субстрате транслоцатион фор протеолyсис ин виво”. Еxпериментал Целл Ресеарцх. 307 (2): 436—51. ПМИД 15950624. дои:10.1016/ј.yеxцр.2005.03.031. 
  58. ^ Wензел Т, Баумеистер W (1995). „Цонформатионал цонстраинтс ин протеин деградатион бy тхе 20С протеасоме”. Натуре Струцтурал Биологy. 2 (3): 199—204. ПМИД 7773788. дои:10.1038/нсб0395-199. 
  59. ^ Инобе Т, Фисхбаин С, Пракасх С, Матоусцхек А (2011). „Дефининг тхе геометрy оф тхе тwо-цомпонент протеасоме дегрон”. Натуре Цхемицал Биологy. 7 (3): 161—7. ПМЦ 3129032  . ПМИД 21278740. дои:10.1038/нцхембио.521. 
  60. ^ ван дер Лее Р, Ланг Б, Крусе К, Гспонер Ј, Сáнцхез де Гроот Н, Хуyнен МА, Матоусцхек А, Фуxреитер M, Бабу MM (2014). „Интринсицаллy дисордеред сегментс аффецт протеин халф-лифе ин тхе целл анд дуринг еволутион”. Целл Репортс. 8 (6): 1832—44. ПМЦ 4358326  . ПМИД 25220455. дои:10.1016/ј.целреп.2014.07.055. 
  61. ^ Смитх ДМ, Бенароудј Н, Голдберг А (2006). „Протеасомес анд тхеир ассоциатед АТПасес: а деструцтиве цомбинатион”. Јоурнал оф Струцтурал Биологy. 156 (1): 72—83. ПМИД 16919475. дои:10.1016/ј.јсб.2006.04.012. 
  62. ^ Хоyт МА, Зицх Ј, Такеуцхи Ј, Зханг M, Говаертс C, Цоффино П (2006). „Глyцине-аланине репеатс импаир пропер субстрате унфолдинг бy тхе протеасоме”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 25 (8): 1720—9. ПМЦ 1440830  . ПМИД 16601692. дои:10.1038/сј.ембој.7601058. 
  63. ^ Зханг M, Цоффино П (2004). „Репеат сеqуенце оф Епстеин–Барр вирус-енцодед нуцлеар антиген 1 протеин интерруптс протеасоме субстрате процессинг”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 279 (10): 8635—41. ПМИД 14688254. дои:10.1074/јбц.М310449200. 
  64. ^ Вогес D, Зwицкл П, Баумеистер W (1999). „Тхе 26С протеасоме: а молецулар мацхине десигнед фор цонтроллед протеолyсис”. Аннуал Ревиеw оф Биоцхемистрy. 68 (1): 1015—68. ПМИД 10872471. дои:10.1146/аннурев.биоцхем.68.1.1015. 
  65. ^ а б Рапе M, Јентсцх С (2002). „Такинг а бите: протеасомал протеин процессинг”. Натуре Целл Биологy. 4 (5): Е113—6. ПМИД 11988749. дои:10.1038/нцб0502-е113. 
  66. ^ Рапе M, Јентсцх С (2004). „Продуцтиве РУПтуре: ацтиватион оф трансцриптион фацторс бy протеасомал процессинг”. Биоцхимица ет Биопхyсица Ацта. 1695 (1–3): 209—13. ПМИД 15571816. дои:10.1016/ј.ббамцр.2004.09.022. 
  67. ^ Асхер Г, Реувен Н, Схаул Y (2006). „20С протеасомес анд протеин деградатион "бy дефаулт"”. БиоЕссаyс. 28 (8): 844—9. ПМИД 16927316. дои:10.1002/биес.20447. 
  68. ^ Зханг M, Пицкарт CM, Цоффино П (2003). „Детерминантс оф протеасоме рецогнитион оф орнитхине децарбоxyласе, а убиqуитин-индепендент субстрате”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 22 (7): 1488—96. ПМЦ 152902  . ПМИД 12660156. дои:10.1093/ембој/цдг158. 
  69. ^ Асхер Г, Схаул Y (2005). „п53 протеасомал деградатион: полy-убиqуитинатион ис нот тхе wхоле сторy”. Целл Цyцле. 4 (8): 1015—8. ПМИД 16082197. дои:10.4161/цц.4.8.1900. 
  70. ^ а б Схрингарпуре Р, Груне Т, Мехлхасе Ј, Давиес КЈ (2003). „Убиqуитин цоњугатион ис нот реqуиред фор тхе деградатион оф оxидизед протеинс бy протеасоме”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 278 (1): 311—8. ПМИД 12401807. дои:10.1074/јбц.М206279200. 
  71. ^ а б в Гилле C, Гоеде А, Сцхлöетелбург C, Преисснер Р, Клоетзел ПМ, Гöбел УБ, Фрöммел C (2003). „А цомпрехенсиве виеw он протеасомал сеqуенцес: имплицатионс фор тхе еволутион оф тхе протеасоме”. Јоурнал оф Молецулар Биологy. 326 (5): 1437—48. ПМИД 12595256. дои:10.1016/С0022-2836(02)01470-5. 
  72. ^ Боцхтлер M, Дитзел L, Гролл M, Хартманн C, Хубер Р (1999). „Тхе протеасоме”. Аннуал Ревиеw оф Биопхyсицс анд Биомолецулар Струцтуре. 28 (1): 295—317. ПМИД 10410804. дои:10.1146/аннурев.биопхyс.28.1.295. 
  73. ^ Цхеснел Ф, Базиле Ф, Пасцал А, Кубиак ЈЗ (2006). „Цyцлин Б диссоциатион фром ЦДК1 прецедес итс деградатион упон МПФ инацтиватион ин митотиц еxтрацтс оф Xенопус лаевис ембрyос”. Целл Цyцле. 5 (15): 1687—98. ПМИД 16921258. дои:10.4161/цц.5.15.3123. 
  74. ^ Брито ДА, Риедер CL (2006). „Митотиц цхецкпоинт слиппаге ин хуманс оццурс виа цyцлин Б деструцтион ин тхе пресенце оф ан ацтиве цхецкпоинт”. Цуррент Биологy. 16 (12): 1194—200. ПМЦ 2749311  . ПМИД 16782009. дои:10.1016/ј.цуб.2006.04.043. 
  75. ^ Хавенс ЦГ, Хо А, Yосхиока Н, Доwдy СФ (2006). „Регулатион оф лате Г1/С пхасе транситион анд АПЦ Цдх1 бy реацтиве оxyген специес”. Молецулар анд Целлулар Биологy. 26 (12): 4701—11. ПМЦ 1489138  . ПМИД 16738333. дои:10.1128/МЦБ.00303-06. 
  76. ^ Басхир Т, Доррелло НВ, Амадор V, Гуардаваццаро D, Пагано M (2004). „Цонтрол оф тхе СЦФ(Скп2-Цкс1) убиqуитин лигасе бy тхе АПЦ/C(Цдх1) убиqуитин лигасе”. Натуре. 428 (6979): 190—3. ПМИД 15014502. дои:10.1038/натуре02330. 
  77. ^ Хигасхитсуји Х, Лиу Y, Маyер РЈ, Фујита Ј (2005). „Тхе онцопротеин ганкyрин негативелy регулатес ботх п53 анд РБ бy енханцинг протеасомал деградатион”. Целл Цyцле. 4 (10): 1335—7. ПМИД 16177571. дои:10.4161/цц.4.10.2107. 
  78. ^ Дхармасири С, Естелле M (2002). „Тхе роле оф регулатед протеин деградатион ин ауxин респонсе”. Плант Молецулар Биологy. 49 (3–4): 401—9. ПМИД 12036263. дои:10.1023/А:1015203013208. 
  79. ^ Wеијерс D, Бенкова Е, Јäгер КЕ, Сцхлеретх А, Хаманн Т, Киентз M, Wилмотх ЈЦ, Реед ЈW, Јüргенс Г (2005). „Девелопментал специфицитy оф ауxин респонсе бy паирс оф АРФ анд Ауx/ИАА трансцриптионал регулаторс”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 24 (10): 1874—85. ПМЦ 1142592  . ПМИД 15889151. дои:10.1038/сј.ембој.7600659. 
  80. ^ Хаас АЛ, Бабосхина О, Wиллиамс Б, Сцхwартз ЛМ (1995). „Цоординатед индуцтион оф тхе убиqуитин цоњугатион патхwаy аццомпаниес тхе девелопменталлy программед деатх оф инсецт скелетал мусцле”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 270 (16): 9407—12. ПМИД 7721865. дои:10.1074/јбц.270.16.9407. 
  81. ^ Сцхwартз ЛМ, Мyер А, Косз L, Енгелстеин M, Маиер C (1990). „Ацтиватион оф полyубиqуитин гене еxпрессион дуринг девелопменталлy программед целл деатх”. Неурон. 5 (4): 411—9. ПМИД 2169771. дои:10.1016/0896-6273(90)90080-Y. 
  82. ^ Лöw П, Бусселл К, Даwсон СП, Биллетт МА, Маyер РЈ, Реyнолдс СЕ (1997). „Еxпрессион оф а 26С протеасоме АТПасе субунит, МС73, ин мусцлес тхат ундерго девелопменталлy программед целл деатх, анд итс цонтрол бy ецдyстероид хормонес ин тхе инсецт Мандуца сеxта”. ФЕБС Леттерс. 400 (3): 345—9. ПМИД 9009228. дои:10.1016/С0014-5793(96)01413-5. 
  83. ^ Питзер Ф, Дантес А, Фуцхс Т, Баумеистер W, Амстердам А (1996). „Ремовал оф протеасомес фром тхе нуцлеус анд тхеир аццумулатион ин апоптотиц блебс дуринг программед целл деатх”. ФЕБС Леттерс. 394 (1): 47—50. ПМИД 8925925. дои:10.1016/0014-5793(96)00920-9. 
  84. ^ а б Адамс Ј, Паломбелла ВЈ, Саусвилле ЕА, Јохнсон Ј, Дестрее А, Лазарус ДД, Маас Ј, Пиен ЦС, Пракасх С, Еллиотт ПЈ (1999). „Протеасоме инхибиторс: а новел цласс оф потент анд еффецтиве антитумор агентс”. Цанцер Ресеарцх. 59 (11): 2615—22. ПМИД 10363983. 
  85. ^ Орлоwски РЗ (1999). „Тхе роле оф тхе убиqуитин-протеасоме патхwаy ин апоптосис”. Целл Деатх анд Дифферентиатион. 6 (4): 303—13. ПМИД 10381632. дои:10.1038/сј.цдд.4400505. 
  86. ^ Гарридо C, Брунет M, Диделот C, Зермати Y, Сцхмитт Е, Кроемер Г (2006). „Хеат схоцк протеинс 27 анд 70: анти-апоптотиц протеинс wитх туморигениц пропертиес”. Целл Цyцле. 5 (22): 2592—601. ПМИД 17106261. дои:10.4161/цц.5.22.3448. 
  87. ^ Парк СХ, Болендер Н, Еиселе Ф, Костова З, Такеуцхи Ј, Цоффино П, Wолф ДХ (2007). „Тхе цyтопласмиц Хсп70 цхапероне мацхинерy субјецтс мисфолдед анд ендопласмиц ретицулум импорт-инцомпетент протеинс то деградатион виа тхе убиqуитин-протеасоме сyстем”. Молецулар Биологy оф тхе Целл. 18 (1): 153—65. ПМЦ 1751312  . ПМИД 17065559. дои:10.1091/мбц.Е06-04-0338. 
  88. ^ Даи Q, Qиан СБ, Ли ХХ, МцДоноугх Х, Борцхерс C, Хуанг D, Такаyама С, Yоунгер ЈМ, Рен ХY, Цyр ДМ, Паттерсон C (2005). „Регулатион оф тхе цyтопласмиц qуалитy цонтрол протеин деградатион патхwаy бy БАГ2”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 280 (46): 38673—81. ПМИД 16169850. дои:10.1074/јбц.М507986200. 
  89. ^ Бадер Н, Груне Т (2006). „Протеин оxидатион анд протеолyсис”. Биологицал Цхемистрy. 387 (10–11): 1351—5. ПМИД 17081106. дои:10.1515/БЦ.2006.169. 
  90. ^ Давиес КЈ (2003). „Деградатион оф оxидизед протеинс бy тхе 20С протеасоме”. Биоцхимие. 83 (3–4): 301—10. ПМИД 11295490. дои:10.1016/С0300-9084(01)01250-0. 
  91. ^ а б Лехман НЛ (2009). „Тхе убиqуитин протеасоме сyстем ин неуропатхологy”. Ацта Неуропатхологица. 118 (3): 329—47. ПМЦ 2716447  . ПМИД 19597829. дои:10.1007/с00401-009-0560-x. 
  92. ^ МцНаугхт КС, Јацксон Т, ЈноБаптисте Р, Капустин А, Оланоw ЦW (2006). „Протеасомал дyсфунцтион ин спорадиц Паркинсон'с дисеасе”. Неурологy. 66 (10 Суппл 4): С37—49. ПМИД 16717251. дои:10.1212/01.wнл.0000221745.58886.2е. 
  93. ^ Схарма Н, Брандис КА, Херрера СК, Јохнсон БЕ, Ваидyа Т, Схрестха Р, Деббурман СК (2006). „алпха-Сyнуцлеин буддинг yеаст модел: тоxицитy енханцед бy импаиред протеасоме анд оxидативе стресс”. Јоурнал оф Молецулар Неуросциенце. 28 (2): 161—78. ПМИД 16679556. дои:10.1385/ЈМН:28:2:161. 
  94. ^ Мурата С, Сасаки К, Кисхимото Т, Ниwа С, Хаyасхи Х, Такахама Y, Танака К (2007). „Регулатион оф ЦД8+ Т целл девелопмент бy тхyмус-специфиц протеасомес”. Сциенце. 316 (5829): 1349—53. ПМИД 17540904. дои:10.1126/сциенце.1141915. 
  95. ^ Цасцио П, Хилтон C, Кисселев АФ, Роцк КЛ, Голдберг АЛ (2001). „26С протеасомес анд иммунопротеасомес продуце маинлy Н-еxтендед версионс оф ан антигениц пептиде”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 20 (10): 2357—66. ПМЦ 125470  . ПМИД 11350924. дои:10.1093/ембој/20.10.2357. 
  96. ^ Маллерy DL, МцЕwан WА, Бидгоод СР, Тоwерс ГЈ, Јохнсон CM, Јамес ЛЦ (2010). „Антибодиес медиате интрацеллулар иммунитy тхроугх трипартите мотиф-цонтаининг 21 (ТРИМ21)”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 107 (46): 19985—19990. ПМЦ 2993423  . ПМИД 21045130. дои:10.1073/пнас.1014074107. Архивирано из оригинала 06. 09. 2019. г. Приступљено 07. 09. 2019. 
  97. ^ Фентеанy Г, Стандаерт РФ, Лане WС, Цхои С, Цореy ЕЈ, Сцхреибер СЛ (1995). „Инхибитион оф протеасоме ацтивитиес анд субунит-специфиц амино-терминал тхреонине модифицатион бy лацтацyстин”. Сциенце. 268 (5211): 726—31. ПМИД 7732382. дои:10.1126/сциенце.7732382. 
  98. ^ „Унитед Статес Фоод анд Друг Администратион пресс релеасе”. Архивирано из оригинала 19. 02. 2007. г.  13 Маy 2003. Аццесс дате 29 Децембер 2006. Сее алсо ФДА Велцаде информатион паге.
  99. ^ Фисхер РИ, Бернстеин СХ, Кахл БС, Дјулбеговиц Б, Робертсон МЈ, де Вос С, Епнер Е, Крисхнан А, Леонард ЈП, Лониал С, Стадтмауер ЕА, О'Цоннор ОА, Схи Х, Борал АЛ, Гоy А (2006). „Мултицентер пхасе II студy оф бортезомиб ин патиентс wитх релапсед ор рефрацторy мантле целл лyмпхома”. Јоурнал оф Цлиницал Онцологy. 24 (30): 4867—74. ПМИД 17001068. дои:10.1200/ЈЦО.2006.07.9665. 
  100. ^ Јакоб C, Егерер К, Лиебисцх П, Тüркмен С, Заврски I, Куцкелкорн У, Хеидер У, Каисер M, Флеисснер C, Стерз Ј, Клееберг L, Феист Е, Бурместер ГР, Клоетзел ПМ, Сезер О (2007). „Цирцулатинг протеасоме левелс аре ан индепендент прогностиц фацтор фор сурвивал ин мултипле мyелома”. Блоод. 109 (5): 2100—5. ПМИД 17095627. дои:10.1182/блоод-2006-04-016360. 
  101. ^ Схах СА, Поттер МW, МцДаде ТП, Рицциарди Р, Перугини РА, Еллиотт ПЈ, Адамс Ј, Цаллерy МП (2001). „26С протеасоме инхибитион индуцес апоптосис анд лимитс гроwтх оф хуман панцреатиц цанцер”. Јоурнал оф Целлулар Биоцхемистрy. 82 (1): 110—22. ПМИД 11400168. дои:10.1002/јцб.1150. 
  102. ^ Наwроцки СТ, Сwеенеy-Готсцх Б, Такамори Р, МцЦонкеy ДЈ (2004). „Тхе протеасоме инхибитор бортезомиб енханцес тхе ацтивитy оф доцетаxел ин ортхотопиц хуман панцреатиц тумор xенографтс”. Молецулар Цанцер Тхерапеутицс. 3 (1): 59—70. ПМИД 14749476. 
  103. ^ Сцхенкеин D (2002). „Протеасоме инхибиторс ин тхе треатмент оф Б-целл малигнанциес”. Цлиницал Лyмпхома. 3 (1): 49—55. ПМИД 12141956. дои:10.3816/ЦЛМ.2002.н.011. 
  104. ^ О'Цоннор ОА, Wригхт Ј, Москоwитз C, Муззy Ј, МацГрегор-Цортелли Б, Стубблефиелд M, Страус D, Портлоцк C, Хамлин П, Цхои Е, Думетресцу О, Есселтине D, Треху Е, Адамс Ј, Сцхенкеин D, Зеленетз АД (2005). „Пхасе II цлиницал еxпериенце wитх тхе новел протеасоме инхибитор бортезомиб ин патиентс wитх индолент нон-Ходгкин'с лyмпхома анд мантле целл лyмпхома”. Јоурнал оф Цлиницал Онцологy. 23 (4): 676—84. ПМИД 15613699. дои:10.1200/ЈЦО.2005.02.050. 
  105. ^ Мессингер YХ, Гаyнон ПС, Спосто Р, ван дер Гиессен Ј, Ецкротх Е, Малвар Ј, Бостром БЦ (2012). „Бортезомиб wитх цхемотхерапy ис хигхлy ацтиве ин адванцед Б-прецурсор ацуте лyмпхобластиц леукемиа: Тхерапеутиц Адванцес ин Цхилдхоод Леукемиа & Лyмпхома (ТАЦЛ) Студy”. Блоод. 120 (2): 285—90. ПМИД 22653976. дои:10.1182/блоод-2012-04-418640. 
  106. ^ Ламброу ГИ, Пападимитриоу L, Цхроусос ГП, Влахопоулос СА (2012). „Глуцоцортицоид анд протеасоме инхибитор импацт он тхе леукемиц лyмпхобласт: мултипле, диверсе сигналс цонвергинг он а феw кеy доwнстреам регулаторс”. Молецулар анд Целлулар Ендоцринологy. 351 (2): 142—51. ПМИД 22273806. дои:10.1016/ј.мце.2012.01.003. 
  107. ^ Сцхмидтке Г, Холзхüттер ХГ, Богyо M, Каириес Н, Гролл M, де Гиули Р, Емцх С, Гроеттруп M (1999). „Хоw ан инхибитор оф тхе ХИВ-I протеасе модулатес протеасоме ацтивитy”. Тхе Јоурнал оф Биологицал Цхемистрy. 274 (50): 35734—40. ПМИД 10585454. дои:10.1074/јбц.274.50.35734. 
  108. ^ Лаурент Н, де Боüард С, Гуилламо ЈС, Цхристов C, Зини Р, Јоуаулт Х, Андре П, Лоттеау V, Песцхански M (2004). „Еффецтс оф тхе протеасоме инхибитор ритонавир он глиома гроwтх ин витро анд ин виво”. Молецулар Цанцер Тхерапеутицс. 3 (2): 129—36. ПМИД 14985453. 
  109. ^ Золлнер ТМ, Подда M, Пиен C, Еллиотт ПЈ, Кауфманн Р, Боехнцке WХ (2002). „Протеасоме инхибитион редуцес суперантиген-медиатед Т целл ацтиватион анд тхе северитy оф псориасис ин а СЦИД-ху модел”. Тхе Јоурнал оф Цлиницал Инвестигатион. 109 (5): 671—9. ПМЦ 150886  . ПМИД 11877475. дои:10.1172/ЈЦИ12736. 
  110. ^ Еллиотт ПЈ, Пиен ЦС, МцЦормацк ТА, Цхапман ИД, Адамс Ј (1999). „Протеасоме инхибитион: А новел мецханисм то цомбат астхма”. Тхе Јоурнал оф Аллергy анд Цлиницал Иммунологy. 104 (2 Пт 1): 294—300. ПМИД 10452747. дои:10.1016/С0091-6749(99)70369-6. 
  111. ^ Вердоес M, Флореа БИ, Менендез-Бенито V, Маyнард ЦЈ, Wитте MD, ван дер Линден WА, ван ден Ниеуwендијк АМ, Хофманн Т, Беркерс ЦР, ван Лееуwен ФW, Гроотхуис ТА, Лееуwенбургх МА, Оваа Х, Неефјес ЈЈ, Филиппов DV, ван дер Марел ГА, Дантума НП, Оверклеефт ХС (2006). „А флуоресцент броад-спецтрум протеасоме инхибитор фор лабелинг протеасомес ин витро анд ин виво”. Цхемистрy & Биологy. 13 (11): 1217—26. ПМИД 17114003. дои:10.1016/ј.цхембиол.2006.09.013. 
  112. ^ Клеигер Г, Маyор Т (2014). „Перилоус јоурнеy: а тоур оф тхе убиqуитин-протеасоме сyстем”. Трендс ин Целл Биологy. 24 (6): 352—9. ПМЦ 4037451  . ПМИД 24457024. дои:10.1016/ј.тцб.2013.12.003. 
  113. ^ Голдберг АЛ, Стеин Р, Адамс Ј (1995). „Неw инсигхтс инто протеасоме фунцтион: фром арцхаебацтериа то друг девелопмент”. Цхемистрy & Биологy. 2 (8): 503—8. ПМИД 9383453. дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. 
  114. ^ Сулистио YА, Хеесе К (2015). „Тхе Убиqуитин-Протеасоме Сyстем анд Молецулар Цхапероне Дерегулатион ин Алзхеимер'с Дисеасе”. Молецулар Неуробиологy. 53 (2): 905—31. ПМИД 25561438. дои:10.1007/с12035-014-9063-4. 
  115. ^ Ортега З, Луцас ЈЈ (2014). „Убиqуитин-протеасоме сyстем инволвемент ин Хунтингтон'с дисеасе”. Фронтиерс ин Молецулар Неуросциенце. 7: 77. ПМЦ 4179678  . ПМИД 25324717. дои:10.3389/фнмол.2014.00077. 
  116. ^ Сандри M, Роббинс Ј (2014). „Протеотоxицитy: ан ундераппрециатед патхологy ин цардиац дисеасе”. Јоурнал оф Молецулар анд Целлулар Цардиологy. 71: 3—10. ПМЦ 4011959  . ПМИД 24380730. дои:10.1016/ј.yјмцц.2013.12.015. 
  117. ^ Дреwс О, Таегтмеyер Х (2014). „Таргетинг тхе убиqуитин-протеасоме сyстем ин хеарт дисеасе: тхе басис фор неw тхерапеутиц стратегиес”. Антиоxидантс & Редоx Сигналинг. 21 (17): 2322—43. ПМЦ 4241867  . ПМИД 25133688. дои:10.1089/арс.2013.5823. 
  118. ^ Wанг ЗВ, Хилл ЈА (2015). „Протеин qуалитy цонтрол анд метаболисм: бидирецтионал цонтрол ин тхе хеарт”. Целл Метаболисм. 21 (2): 215—26. ПМЦ 4317573  . ПМИД 25651176. дои:10.1016/ј.цмет.2015.01.016. 
  119. ^ а б Карин M, Делхасе M (2000). „Тхе I каппа Б кинасе (ИКК) анд НФ-каппа Б: кеy елементс оф проинфламматорy сигналлинг”. Семинарс ин Иммунологy. 12 (1): 85—98. ПМИД 10723801. дои:10.1006/смим.2000.0210. 
  120. ^ Ермолаева МА, Дакховник А, Сцхумацхер Б (2015). „Qуалитy цонтрол мецханисмс ин целлулар анд сyстемиц ДНА дамаге респонсес”. Агеинг Ресеарцх Ревиеwс. 23 (Пт А): 3—11. ПМЦ 4886828  . ПМИД 25560147. дои:10.1016/ј.арр.2014.12.009. 
  121. ^ Цхецлер Ф, да Цоста ЦА, Анцолио К, Цхеваллиер Н, Лопез-Перез Е, Марамбауд П (2000). „Роле оф тхе протеасоме ин Алзхеимер'с дисеасе”. Биоцхимица ет Биопхyсица Ацта. 1502 (1): 133—8. ПМИД 10899438. дои:10.1016/с0925-4439(00)00039-9. 
  122. ^ а б Цхунг КК, Даwсон ВЛ, Даwсон ТМ (2001). „Тхе роле оф тхе убиqуитин-протеасомал патхwаy ин Паркинсон'с дисеасе анд отхер неуродегенеративе дисордерс”. Трендс ин Неуросциенцес. 24 (11 Суппл): С7—14. ПМИД 11881748. дои:10.1016/с0166-2236(00)01998-6. 
  123. ^ а б Икеда К, Акиyама Х, Араи Т, Уено Х, Тсуцхиyа К, Косака К (2002). „Морпхометрицал реаппраисал оф мотор неурон сyстем оф Пицк'с дисеасе анд амyотропхиц латерал сцлеросис wитх дементиа”. Ацта Неуропатхологица. 104 (1): 21—8. ПМИД 12070660. дои:10.1007/с00401-001-0513-5. 
  124. ^ Манака Х, Като Т, Курита К, Катагири Т, Схикама Y, Кујираи К, Каwанами Т, Сузуки Y, Нихеи К, Сасаки Х (1992). „Маркед инцреасе ин цереброспинал флуид убиqуитин ин Цреутзфелдт–Јакоб дисеасе”. Неуросциенце Леттерс. 139 (1): 47—9. ПМИД 1328965. дои:10.1016/0304-3940(92)90854-з. 
  125. ^ Матхеwс КД, Мооре СА (2003). „Лимб-гирдле мусцулар дyстропхy”. Цуррент Неурологy анд Неуросциенце Репортс. 3 (1): 78—85. ПМИД 12507416. дои:10.1007/с11910-003-0042-9. 
  126. ^ Маyер РЈ (2003). „Фром неуродегенератион то неурохомеостасис: тхе роле оф убиqуитин”. Друг Неwс & Перспецтивес. 16 (2): 103—8. ПМИД 12792671. дои:10.1358/днп.2003.16.2.829327. 
  127. ^ Цалисе Ј, Поwелл СР (2013). „Тхе убиqуитин протеасоме сyстем анд мyоцардиал исцхемиа”. Америцан Јоурнал оф Пхyсиологy. Хеарт анд Цирцулаторy Пхyсиологy. 304 (3): Х337—49. ПМЦ 3774499  . ПМИД 23220331. дои:10.1152/ајпхеарт.00604.2012. 
  128. ^ Предморе ЈМ, Wанг П, Давис Ф, Бартолоне С, Wестфалл MV, Дyке ДБ, Пагани Ф, Поwелл СР, Даy СМ (2010). „Убиqуитин протеасоме дyсфунцтион ин хуман хyпертропхиц анд дилатед цардиомyопатхиес”. Цирцулатион. 121 (8): 997—1004. ПМЦ 2857348  . ПМИД 20159828. дои:10.1161/ЦИРЦУЛАТИОНАХА.109.904557. 
  129. ^ Поwелл СР (2006). „Тхе убиqуитин-протеасоме сyстем ин цардиац пхyсиологy анд патхологy”. Америцан Јоурнал оф Пхyсиологy. Хеарт анд Цирцулаторy Пхyсиологy. 291 (1): Х1—Х19. ПМИД 16501026. дои:10.1152/ајпхеарт.00062.2006. 
  130. ^ Адамс Ј (2003). „Потентиал фор протеасоме инхибитион ин тхе треатмент оф цанцер”. Друг Дисцоверy Тодаy. 8 (7): 307—15. ПМИД 12654543. дои:10.1016/с1359-6446(03)02647-3. 
  131. ^ Бен-Нериах Y (2002). „Регулаторy фунцтионс оф убиqуитинатион ин тхе иммуне сyстем”. Натуре Иммунологy. 3 (1): 20—6. ПМИД 11753406. дои:10.1038/ни0102-20. 
  132. ^ Егерер К, Куцкелкорн У, Рудолпх ПЕ, Рüцкерт ЈЦ, Дöрнер Т, Бурместер ГР, Клоетзел ПМ, Феист Е (2002). „Цирцулатинг протеасомес аре маркерс оф целл дамаге анд иммунологиц ацтивитy ин аутоиммуне дисеасес”. Тхе Јоурнал оф Рхеуматологy. 29 (10): 2045—52. ПМИД 12375310. 

Литература

уреди

Спољашње везе

уреди
 
Протеазом на Викимедијиној остави.

Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteazom&oldid=28473003”