Википедија

АБЦ протеини

АБЦ протеини (АТП-везујући касетни транспортери, АБЦ транспортери) чланови су протеинске суперфамилије, која је једна од највећих и најстаријих фамилија са представницима у свим постојећим таксономским разделима, од прокариота до људи.[1][2] АБЦ транспортери се обично састоје од вишеструких подјединица, једна или две од којих су трансмембрански протеини и једна или две су за мембрану везане АТПазе. АТПазне подјединице користе енергију везивања и хидролизе аденозин трифосфата (АТП) за транслокацију разних супстрата кроз мембране, било за преузимање или експорт супстрата. Већина, мада не сви системи такође имају екстрацитоплазмични рецептор, протеин за који се везује растворак. Неке хомологне АТПазе функционишу у процесима који нису везани за транспорт, као што је транслација РНК и поправка ДНК.[3][4]

АБЦ Транспортер
Витамин Б12 транспортер, BtuCD ПДБ 1l7v
Идентификатори
СимболABC_tran
ПфамPF00005
ИнтерПроIPR003439
ПРОСИТЕPDOC00185
СЦОП1b0u
СУПЕРФАМИЛY1b0u
ТЦДБ3.А.1
ОПМ суперфамилија17
ОПМ протеин3g5u
Липидна флипаза MsbA
Молибдатни транспортерски AB2C2 комплекс у отвореном стању

Сматра се да су АБЦ транспортери део АБЦ суперфамилије. То гледиште је базирано на њиховим протеинским секвенцама и на организацији њихових АТП-везујућих касетних (АБЦ) домена, иако су интегрални мембрански протеини вероватно независно еволуирали неко пута, и стога постоји неколико различитих протеинских фамилија. Постоје индикације да су интегрални мембрански протеини АБЦ експортера независно еволуирали бар три пута.[5] АБЦ1 експортери су настали интрагенском трипликацијом 2 ТМС прекурзора чиме је формирано 6 ТМС протеина. АБЦ2 експортери су настали интрагенском дупликацијом 3 ТМС прекурсора, и АБЦ3 експортери су настали из 4 ТМС прекурсора који је дуплиран било екстрагенски што даје два 4 ТМС протеина, оба од којих су неопходна за транспортну функцију, или интрагенски што даје 8 или 10 ТМС протеина. Тих 10 ТМС протеина имају два додатна ТМС домена између две 4 ТМС понављајуће јединице.[6] Слично томе, могуће је да су интегрални мембрански протеини АБЦ система преузимања независно настали бар три пута, судећи по њиховим тродимензионалним структурама високе резолуције.[7] АБЦ уносни преносиоци транспортују мноштво различитих нутријената, биосинтетичких прекурсора, ретких метала и витамина, док експортери транспортују липиде, стероле, лекове и мноштво различитих примарних и секундарних метаболита. Неки од тих експортера код људи доприносе отпорности тумора, цистичној фибрози и опсегу других људских наследних болести. Висок ниво изражавања гена који кодирају поједине експортере код прокариотских и еукариотских организама (укључујући људе) доводи до развића отпорности на вишеструке лекове, као што су антибиотици и анти-канцерни агенти.

Познате су стотине АБЦ транспортера код прокариота и еукариота.[8] АБЦ гени су есенцијални за многе процесе у ћелији, и мутације људских гена узрокују или доприносе низу озбиљних генетичких болести.[9] Четрдесет осам АБЦ гена је познато код људи. Многи од њих су окарактерисани и показано је да су узрочно повезани са болестима као што је цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Старгардтова болест, тумори отпорни на лекове, Дубин-Џонсонов синдром, Билерова болест, прогресивна фамилијарна интрахепатичка холестаза, X-везана сидеробластна анемија, атаксија, и перзистентна и хиперинсулименска хипоглицемија.[8] АБЦ транспортери исто тако учествују у отпорности на вишеструке лекове и из тог разлога су неки од њих првобитно идентификовани. Кад су АБЦ транспортни протеини прекомерно изражени у ћелијама рака, они могу да експортују антиканцерне лекове, што чини туморе резистентним.[10]

Функција уреди

АБЦ транспортери користе енергију АТП везивања и хидролизе за транспорт разних субстрата кроз ћелијске мембране. Они се деле у три главне функционалне категорије. Код прокариота, импортери посредују унос нутријената у ћелију. Супстрати који могу бити транспортовани су јони, аминокиселине, пептиди, шећери, и други молекули, који су углавном хидрофилни. Регион АБЦ протеина који премошћава мембрану штити хидрофилне супстрате од липида из мембранског двослоја чиме отвара пут кроз ћелијску мембрану. Еукариоте не поседују импортере. Експортери или ефлуксери, који су присутни код прокариота и еукариота, функционишу као пумпе које истискују токсине и лекове из ћелије. Код грам-негативних бактерија, експортери транспортују липиде и поједине полисахариде из цитоплазме до периплазме. Трећа подгрупа АБЦ протеина нису транспортери, него протеини који учествују у транслацији и процесима поправке ДНК.[3]

Прокариотски АБЦ протеини уреди

Бактеријски АБЦ транспортери су есенцијални за ћелијску виталност, вируленцију, и патогеност.[3] На пример, АБЦ системи за преузимање гвожђа су важни ефектори вируленције.[11] Патогени користе сидерофоре, као што је ентеробактин, да дођу до гвожђа које је у комплексу са протеинима који га везују са високим афинитетом или еритроцитима. Они су гвожђе-хелатни молекули високог афинитета које излучују бактерије, и који се затим реапсорбују у облику гвожђе-сидерофор комплекса. ChvE-gguAB ген у Agrobacterium tumefaciens кодира импортере глукозе и галактозе који такође доприносе вируленцији.[12][13] Транспортери су од виталне важности за опстанак ћелија. Они функционишу као протеински системи који се супростављају свим нежељеним променама у ћелији. На пример, потенцијално летално повишење осмотске јачине се уравнотежава активацијом осмосензитивног АБЦ транспортера који посредује преузимање растворака.[14] Осим учешћа у транспорту, део бактеријских АБЦ протеина такође учествује у регулацији неколико физиолошких процеса.[3]

Опсег материја које бактеријски ефлуксни системи износе из ћелије обухвата површинске компоненте бактеријског ћелијског зида (нпр. капсуларне полисахариде, липополисахариде, и теихоинску киселину), протеине који учествују у бактеријској патогенези (е.г. хемолизи: Хем-везујући протеин, и алкалне протеазе), хем, хидролитичке ензиме, протеине С-слоја, факторе компетенције, токсине, антибиотике, бактериоцине, пептидне антибиотике, лекове и сидерофоре.[15] Они такође имају важну улогу у биосинтетичким путевима, укључујући екстрацелуларну полисахаридну биосинтезу[16] и цитохромне биогенезе.[17]

Еукариотски АБЦ протеини уреди

Мада су еукариотски АБЦ транспортери углавном ефлуксори, неки од њих не учествују директно у транспорту супстрата. У трансмембранском регулатору цистичне фиброзе (CFTR) и у рецептору сулфонилуреје (SUR), АТП хидролиза је повезана са регулацијом отварања и затварања јонских канала коју изводе сами АБЦ протеини или други протеини.[4]

Људски АБЦ транспортери учествују у неколико болести које настају услед полиморфизама АБЦ гена, а ретко услед потпуног губитка функције појединачних АБЦ протеина.[18] Такве болести обухватају Менделове болести и комплексне генетичке поремећаје као што су цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, Тангерова болест, имунска дефицијенција, прогресивна породична интрахептична холестаза, Дабин-Џонсонов синдром, Псеудоксантома еластикум, перзистентна хиперинсулинемска хипоглицемија у детињству услед фокалне аденоматозне хиперплазије, X-повезана сидеробластоза и анемија, старостна макуларна дегенерација, фамилијална хипоапопротеинемија, Retinitis pigmentosum, дистрофија конусних штапића, и друге.[4] Људска АБЦБ (МДР/ТАП) фамилија је одговорна за отпорност на вишеструке лекове (МДР) за мноштво структурно невезаних лекова. ABCB1 или MDR1 П-гликопротеин такође учествују у другим биолошким процесима у којима им је липидни транспорт главна функција. Утврђено је да посредују секрецију стероида алдостерона у надбубрежним жлездама, и његову инхибицију блокирану миграцијом дендритских имунских ћелија, што је вероватно повезано са излучивањем ПАФ липида. Познато је да ABCB1 посредује транспорт кортизола и дексаметазона, али не и прогестерона и ABCB1 трансфектованим ћелијама. МДР1 такође може да транспортује холестерол, кратколанчане и дуголанчане аналоге фосфатидилхолина (ПЦ), фосфатидилетаноламина (ПЕ), фосфатидилсерина (ПС), сфингомијелина (СМ), и глукозилцерамида (GlcCer). Мултиспецифични транспорт разноврсних ендогених липида путем MDR1 транспортера може да утиче на трансдвослојну дистрибуцију липида, посебно у врстама које су нормално предоминантне на унутрашњим мембранама.[18]

Недавно је показано да АБЦ-транспортери постоје унутар постељице где је њихова улога да штите развијајући фетус од ксенобиотика.[19]

Структура уреди

 
Структура АБЦ импортера: BtuCD са везујућим протеином (PDB: 2qи9​)
 
Структура АБЦ експортера: Sav1866 са везаним нуклеотидом (PDB: 2оњ​)

Заједничка карактеристика свих АБЦ транспортера је да се састоје од два засебна домена, трансмембранског домена (ТМД) и за нуклеотид везујућег домена (НБД). ТМД, такође познат као домен који премошћава мембрану (МСД), или интегрални мембрански (ИМ) домен, се састоји од алфа хеликса уграђених у мембрански двослој. Он препознаје мноштво субстрата и подлеже конформационим променама ради транспорта супстрате кроз мембрану. Секвенца и архитектура ТМД домена је променљива, што одражава хемијску разноврсност супстрата који бивају транслоцирани. НБД или АТП-везујући касетни (АБЦ) домен, за разлику од њега, је лоциран у цитоплазми и има високо конзервирану секвенцу. НБД садржи место везивања АТП.[20] Код већине експортера, N-терминални трансмембрански домен и C-терминални АБЦ домаин су спојени у један полипептидни ланац, организован у редоследу ТМД-НБД-ТМД-НБД, као на пример у E. coli хемолизинском експортеру HlyB. Импортери имају обрнуту организацију, НБД-ТМД-НБД-ТМД, при чему је АБЦ домен N-терминал, док је ТМД C-терминал, као на пример код E. coli MacB протеина одговорног за макролидну отпорност.[3][4]

Структурална архитетура АБЦ транспортера се састоји од минимално два ТМД и два НБД домена. Четири индивидуална полипептидна ланца укључујући две ТМД и две НБД подјединице се могу комбиновати да формирају пун транспортер, као у E. coli BtuCD[21][22] импортеру који учествује у преузимању витамина Б12. Већина експортера, као што је експортер вишеструких лекова Sav1866[23] из Staphylococcus aureus, су формирани од хомодимера који се састоји од два полутранспортера или мономера са ТМД спојеним са доменом везивања нуклеотида (НБД). Пун транспортер је често неопходан да би протеин био функционалан. Поједини АБЦ транспортери имају додатне елементе који доприносе регулаторној функцији ове класе протеина. Специфично, импортери имају везујући протеин (БП) високог афинитета који се специфично асоцира са супстратом у периплазми ради испоруке одговарајућем АБЦ транспортеру. Експортери немају везујући протеин, али имају интрацелуларни домен (ИЦД) који се придружује хеликсима који премошћавају мембрану и АБЦ домену. Сматра се да је ИЦД одговоран за комуникацију између ТМД и НБД.[20]

Трансмембрански домен (ТМД) уреди

Већина транспортера има трансмембранске домене који се састоје од укупно 12 α-хеликса, са 6 α-хеликса по мономеру. Пошто су ТМД домени структурно разноврсни, поједини транспортери имају различити број хеликса (између шест и једанаест). ТМ домени се категоришу у три засебна сета набора: тип I АБЦ импортер, тип II АБЦ импортер и АБЦ експортер. Класификација импортерских набора је базирана на детаљној карактеризацији секвенци.[20] Набор типа I АБЦ импортера је оригинално примећен у ModB ТМ подјединици молибдатног транспортера.[24] Тај дијагностички набор је такође присутан у MalF и MalG ТМ подјединицама MalFGK2[25] и Met транспортеру MetI.[26] У MetI транспортеру, минимални сет од 5 трансмембранских хеликса сачињава овај мотив, док је један додатни хеликс прусутан у ModB и MalG. Општа организација овог мотива је „горе-доле” топологија ТМ2-5 хеликса који опасују транслокацину стазу и ТМ1 хеликс обавијен око спољашње мембранске површине и у контакту са другим ТМ хеликсима. Тип II АБЦ импортерски мотив је уочен у двадесет ТМ хеликсних домена BtuCD[21] и у Хи1471,[27] хомологном транспортеру из Haemophilus influenzae. У BtuCD, паковање хеликса је комплексно. Приметан образац је да је ТМ2 хеликс заузима позицију кроз центар подјединице где је блиско опасан другим хеликсима. ТМ5 и ТМ10 хеликси су лоцирани на ТМД интерфејсу. Регион који премошћава мембрану АБЦ експортера је организован у два „крила” која се састоје од хеликса ТМ1 и ТМ2 из једне подјединице и ТМ3-6 из друге, у аранжману доменске размене. Проминентни образац је да су хеликси ТМ1-3 сродни са ТМ4-6 у смислу приближне двоструке ротације око осе у равни мембране.[20]

Домен везивања нуклеотида (НБД) уреди

 
Структура НБД домена АБЦ транспортера са везаним нуклеотидом (2оњ​). Горња линеарна репрезентација протеинске секвенце приказује релативне позиције конзервираних аминокиселинских мотива структуре (боје су подударне са 3Д структуром)

АБЦ домен се састоји од два домена, каталичког сржног домена попут RecA сличних АТПазних мотора и мањег, структурно разноврсног α-хеликсног потдомена који је јединствен за АБЦ транспортере. Већи домен се типично састоји од две β-равни и шест α хеликса, где је смештен каталитички Вокеров А мотиф (GXXGXGKS/T при чему је X било која аминокиселина) или P-петље и Вокеровог Б мотива (ΦΦΦΦD, где је Φ хидрофобни остатак). Хеликсни домен се састоји од три или четири хеликса и АБЦ специфичног мотива, такође познатог као LSGGQ мотиф, повезног пептида или C мотива. АБЦ домен исто тако има глутамински остатак у флексиблној петљи познатој под називом Q петља, поклопац или γ-фосфатни прекидач, који повезује ТМД и АБЦ. Сматра се да Q петља учествује у интеракцији НБД и ТМД, посебно у спрези нуклеотидне хидролизе и конформационих промена ТМД током транслокације супстрата. H мотив или прекидачки регион садржи високо конзервирани хистидински остатак који је такође важан у интеракцији АБЦ домена са АТП. Име АТП везујуће касете је изведено из дијагностичког аранжмана савијања или мотива ове класе протеина након формирања АТП сендвича и АТП хидролизе.[3][15][20]

АТП везивање и хидролиза уреди

АТП везивање је неопходно за формирање димера два АБЦ домена транспортера.[28] Генерално је примећено да је АТП везано стање асоцирано са најекстензивнијим интерфејсом између АБЦ домена, док структуре транспортера без нуклеотида манифестују конформације са већим раздвајањем између АБЦ домена.[20] Структуре АТП везаног стања изолованих НБД домена су познате код импортера укључујући HisP,[29] GlcV,[30] МЈ1267,[31] E. coli MalK (E.c.MalK),[32] T. litoralis MalK (TlMalK),[33] и експортера попут ТАП,[34] HlyB,[35] MJ0796,[36][37] Sav1866,[23] и MsbA.[38] У тим транспортерима, АТП је везан за АБЦ домен. Два молекула АТП су позиционирана у интерфејсу димера, између Вокеровог А мотива једне подјединице и LSGGQ мотива друге.[20] То је прво уочено код Rad50[39] и у структурама МЈ0796, НБД подјединици ЛолД транспортера из Methanococcus jannaschii[37] и E.c.MalK малтозног транспортера.[32] Те структуре су такође конзистентне са резултима биохемијских студија који су показале да је АТП у ближем контакту са остацима П-петље и LSGGQ мотива током катализе.[40]

Нуклеотидно везивање је неопходно да би се осигурао електростатички и/или структурни интегритет активног места и помогло формирање активног НБД димера.[41] АТП везивање је стабилизовано следећим интеракцијама: (1) интеракција слагања прстена консервираних ароматичних остатака који претходе Вокеровом А мотиву и аденозинског прстена АТП,[42][43] (2) водоничном везама између конзервираног лизинског остатка у Вокеровом А мотиву и атома кисеоника β- и γ-фосфата АТП и координацијом тих фосфата и појединих остатака Вокеровог А мотива са Mg2+ јоном,[30][34] и (3) γ-фосфатном координацијом са бочним ланцом серина и амидним групама протеинског ланца глицинских остатака у LSGGQ мотиву.[44] Осим тога, отатак који сугерише блиску спрегу АТП везивања и димеризације, је конзервирани хистидин у H-петљи. Тај хистидин остварује контакте са остацима друге стране димерског интерфејса у Вокеровом А мотиву и D петљи, конзервираној секвенци која следи Вокеров Б мотив.[32][37][39][45]

Правилно везивање фосфата и позиционирање γ-фосфата према нападајућем молекулу воде је неопходно за ензиматску хидролизу.[20] У нуклеотидном месту везивања, атоми кисеоника β- и γ-фосфата АТП су стабилизовани остацима у Вокеровом А мотиву[46][47] и координирају се са Mg2+.[20] Mg2+ јон се такође координира са терминалним аспартатним остатком у Вокеровом Б мотиву кроз нападуајући H2O молекул .[30][31][36] Генерална база, која може да буде остатак глутамата који је суседан Вокеровом Б мотиву,[28][37][43] глутамин у Q-петљи,[27][33][37] или хистидин у прекидачком региону који формира водоничну везу са γ-фосфатом АТП, катализују брзину АТП хидролизе промовисањем нападајуће H2O.[32][33][37][45] Прецизни молекулски механизам АТП хидролизе је још увек контроверзан.[3]

Механизам транспорта уреди

АБЦ транспортери су активни транспортери. Другим речима, да би они транспортовали супстрате кроз ћелијске мембране њима је неопходна енергија у облику аденозин трифосфата (АТП). Ови протеини користе енергију АТП везивања и/или хидролизе за извршавање конформационих промена у трансмембранском домену (ТМД) и консеквентно за транспорт молекула.[48] АБЦ импортери и експортери имају заједнички механизам транспорта супстрата, што је последица сличности њихових структура. Механизам који описује конформационе промене услед везивања супстрата је модел наизменичног приступа. У том моделу, место везивања супстрата наизменично прелази између конформација ка спољашњости и унутрашњости. Релативни афинитети везивања супстрата те две конформације у знатној мери одређују смер транспорта. За импортере, који транслоцирају супстрат из периплазме у цитоплазму, конформација ка спољашњости има већи афинитет везивања супстрата. У контрасту с тим, афинитет везивања супстрата експортера је већи у конформацији оријентисаној према унутрашњости.[20] Модел који описује конформационе промене у домену везивања нуклеотида (НБД) услед везивања АТП и хидролизе је модел АТП-прекидача. Тај модел се базира на две главне НБД конформације: формирање затвореног димера након везивања два молекула АТП и дисоцијацију у отворени димер омогућену хидролизом АТП и ослобађањем неорганског фосфата (Пи) и аденозин дифосфата (АДП). Прелаз између конформација отвореног и затвореног димера индукује конформационе промене у ТМД, што доводи до транслокације супстрата.[49]

Општи механизам транспортног циклуса АБЦ транспортера није у потпуности разјашњен мада постоји знатна количина структурних и биохемијских подата који подржавају модел у коме су АТП везивање и хидролиза спрегнути са конформационим променама транспортера. Одмарајуће стање свих АБЦ транспортера има НБД домене у конфигурацији отвореног димера, са ниским афинитетом за АТП. Та отворена конформација поседује комору која је доступна са унутрашњости транспортера. Транспортни циклус се иницира везивањем супстрата за место везивања високог афинитета на ТМД, што индукује конформационе промене у НБД доменима и поспешује везивање АТП. Два молекула АТП се кооперативно везују, и тиме се формира конфигурација затвореног димера. Затворени НБД димер индукује конформациону промену у ТМД доменима тако да долази до ТМД отварања, и формирања коморе са отвором на супротној страни од иницијалног стања. Афинитет суптрата за ТМД се редукује, те се супстрат ослобађа. Томе следи хидролиза АТП и затим секвенцијално отпуштање Pi и затим АДП, чиме се транспортер враћа у првобитну конфигурацију. Мада је предложен заједнички механизам, редослед везивања супстрата, нуклеотида, хидролизе, и конформационих промена, као и интеракција између домена су још увек предмет активне дебате.[3][15][18][20][38][41][48][49][50][51][52][53]

Неколико група које студирају АБЦ транспортере имају различите поставке у погледу механизма функционисања транспортера. Генерално се подразумева да АТП хидролиза пружа главни енергетски инпут или подстицај за транспорт и да НБД домени делују наизменично, као и да је могуће да учествују у различитим корацима транспортног циклуса.[54] Међутим, недавни структурни и биохемијски подаци показују да АТП везивање, уместо АТП хидролизе, пружа подстицај. Пошто АТП везивање иницира НБД димеризацију, исто тако је могуће да формирање димера представља подстицај. Поједини транспортери имају НБД домене који немају сличне способности везивања и хидролизе АТП, и њихов интерфејс НБД димера се састоји од два места везивања АТП, што сугерише конкарентну функцију два НБД домена у транспортном циклусу.[49]

Постоји извесна евиденција да је АТП везивање заиста подстицај транспортног циклуса.[49] Показано је да везивање АТП индукује промене својстава везивања супстрата ТМ домена. Тешко је директно мерити афинитет АБЦ транспортера за субстрате, а индиректна мерења, на пример путем стимулације активности АТПазе, често одражавају друге кораке који условљавају брзину реакције. Недавно је показано, директним мерењем везивања винбластина за пермеазни-гликопротеин (П-гликопротеин) у присуству нехидролизабилних АТП аналога, е.г. 5’-аденилил-β-γ-имидодифосфата (АМП-ПНП), да је АТП везивање у одсуству хидролизе довољно да се редукује афинитет везивања супстрата.[55] Исто тако, АТП везивање индукује знатне конформационе промене у два ТМ домена. Спектроскопске студије протеазне приступности и унакрсног везивања су показала да АТП везивање за НБ домене индукује конформационе промене у протеину-1 који је повезан са отпорношћу на вишеструке лекове (МРП1),[56] HisPMQ,[57] LmrA,[58] и Pgp.[59] Дводимензионе кристалне структуре АМП-ПНП-везаног Пгп су показале да се главна конформациона промена током транспортног циклуса јавља након АТП везивања и субсеквентна хидролиза АТП доводи до ограничених промена.[60] Ротација и нагињање трансмембранских α-хеликса могу да допринесу тим конформационим променама. Друге студије су биле усресређене на налажењу доказа да АТП везивање индукује формирање затвореног димера НБД. Биохемијске студије нетакнутих транспортних комплекса сугеришу да су конформационе промене НБ домена релативном мале. У одсуству АТП, НБ домени могу да буду релативно флексибилни, мада не долази до већих реоријентација НБ домена у односу на друге домене. АТП везивање индукује ротације крутих тела два АБЦ потдомена један у односу на други, што омогућава одговарајуће поравнавање нуклеотида у активном месту и интеракцију са наменским мотивима. Постоји јака биохемијска евиденција да везивање два АТП молекула може да буде кооперативно, другим речима, АТП се мора везати на два активна места да би дошло до димеризације НБ домена и формирања затворене форме, која је каталитички активна конформација.[49]

АБЦ импортери уреди

Већина АБЦ транспортера који посредују унос нутријената и других молекула у бактерије се ослањају на протеине везивања растворка високог афинитета (БП). Они су растворни протеини који су лоцирани у периплазмичном простору између унутрашње и спољашње мембране грам негативних бактерија. Грам-позитивни микроорганизми немају периплазму тако да је њихов везујући протеин често липопротеин везан за спољашње лице ћелијске мембране. Неке грам-позитивне бактерије имају БП протеине везане за трансмембрански домен самог транспортера.[3] Прва успешна кристална структура нетакнутог АБЦ импортера је молибденски транспортер (ModBC-A) из Archaeoglobus fulgidus.[24] Структуре атомске-резолуције три друга бактеријска импортера, E. coli BtuCD,[21] E. coli малтозног транспортера (MalFGK2-E),[25] и могућег метал-хелатног транспортера Haemophilus influenza, HI1470/1,[27] су такође одређене. Те структуре пружају детаљне слике интеракције трансмембранких и АБЦ домена. Оне такође откривају две различите конформације са отвором у два различита смера. Још једно заједничко својство импортера је да је сваки НБД везан за један ТМД првенствено путем кратког цитоплазматичног хеликса ТМ домена, „хеликса спрезања”. Та порција ЕАА петље је смештена на површини отвора формираног између RecA-сличног и хеликсног АБЦ потдомена и леже приближно паралелно са мембранским двослојом.[51]

Велики АБЦ импортери уреди

BtuCD и HI1470/1 су класификовани као велики АБЦ импортери. Трансмембранска подјединица импортера витамина Б12, BtuCD, садржи 10 ТМ хеликса, а функционална јединица се састоји од две копије, свака од којих има домен везивања нуклеотида (НБД) и трансмембрански домен (ТМД). ТМД и НБД формирају интеракције један с другим путем цитоплазматичне петље између два ТМ хеликса и Q петље у АБЦ. У одсуству нуклеотида, постоје два АБЦ домена и интерфејс димера је отворен. Поређење структура везујућег протеина са (BtuCDF) и без (BtuCD) открива да BtuCD има отвор ка периплазми, док је у BtuCDF, конформација ка спољашњости затворена на обе стране мембране. Структуре BtuCD и BtuCD хомолога, HI1470/1, представљају два различита конформациона стања АБЦ транспортера. Предвиђени транслокациони пут у BtuCD је отворен ка периплазми и затворен ка цитоплазми мембране, док је код HI1470/1 супротан случај и отвор је страни цитоплазме. Разлика у структурама је у заокрету за 9° једне ТМ подјединице релативно на другу.[3][20][51]

Мали АБЦ импортери уреди

Структуре ModBC-A и MalFGK2-E, које су у комплексу са њиховим везујућим протеином, одговарају малим АБЦ импортерима. ТМ домени ModBC-A и MalFGK2-E имају само шест хеликса по подјединици. Хомодимер ModBC-A је у конформацији у којој су ТМ подјединице (ModB) оријентисане у инвертованом V-облику са отвором доступном из цитоплазме. АБЦ подјединице (ModC), с друге стране, су уређене у отвореној конформацији без нуклеотида, у којој је П-петља једне подјединице наспрамна, мада одвојена од LSGGQ мотива друге. Везујући протеин ModA је у затвореној конформацији са супстратом везаним у отвор између два домена и везан за екстрацелуларне петље ModB, где супстрат седи директно изнад затвореног улаза транспортера. MalFGK2-E структура подсећа на каталитичко прелазно стање АТП хидролизе. Она је у затвореној конформацији у којој се састоји од два АТП молекула, у сендвичу између Вокер А и Б мотива једне подјединице и LSGGQ мотива друге подјединице. Протеин везивања малтозе (МБП или MalE) је смештен на периплазматичној страни ТМ подјединица (MalF и MalG) и велика, заклоњена шупљина се може наћи на интерфејсу MalF и MalG. Аранжман ТМ хеликса је у конформацији која је затворена ка цитоплазми, и има отвор ка спољашњој страни. Та структура сугеше да је могуће да МБП стимулише АТПазну активност транспортера након везивања.[3][20][51]

Механизам транспортног импортера уреди

 
Предложени механизам транспорта АБЦ импортера. Овај модел наизменичног приступа је базиран на кристалним структурама ModBC-A[24] и HI1470/1.[27]

Механизам транспорта импортера подржава модел наизменичног приступа. Одмарајуће стање импортера је усмерено ка унутрашњој страни, где је димерни интерфејс домена везивања нуклеотида (НБД) отворен ТМ доменима, мада је заклоњен од цитоплазме. Након докирања затвореног везујућег протеина са субстратом на периплазмичној страни трансмембранских домена, АТП се везује и НБД димер се затвара. Тиме се одмарајуће стање транспортера ставља у конфомрацију према спољашњој страни у којој су ТМ домени реоријентисани тако да могу да приме супстрат из везујућег протеина. Након хидролизе АТП, НБД димер се отвара и супстрат се ослобађа у цитоплазму. Отпуштање АДП и Pi враћа транспортер у његово одмарајуће стање. Једина инконзистентност овог механизма у односу на модел АТП-прекидача је да је конформација у његовом одмарајућем стању без нуклеотида различита од очекиване конформације усмерене ка спољашњој страни. Мада је то случај, кључна тачка је да се НБД не димеризује уколико АТП и везујући протеин нису везани за транспортер.[3][15][20][49][51]

АБЦ експортери уреди

Прокариотски АБЦ експортери су изобилни. Они имају блиске хомологе код еукариотима. Ова класа транспортера се класификује по типу супстрата који транспортују. Једна група учествује у експорту протеина (е.г. токсина, хидролитичких ензима, протеина S-слоја, лантибиотика, бактериоцина, и фактора компетенције), а други у ефлуксу лекова. АБЦ транспортери су привукли екстензивну пажњу, зато што они доприносе отпорности ћелија на антибиотике и антиканцерне агенсе путем испумпавања лекова из ћелија.[3]

У грам-негативним организмима, АБЦ транспортери посредују симултану секрецију протеинских супстрата кроз унутрашње и спољашње мембранес без директног пролаза кроз периплазму. Овај тип секреције се назива секрецијом типа I, која обухвата три компоненте које усклађено функционишу: АБЦ експортер, мембрански фузиони протеин (МФП), и фактор спољашње мембране (ОМФ). Пример овакве секреције је излучивање хемолизина (HlyA) из E. coli, где АБЦ транспортер унутрашње мембране HlyB формира интеракције са фузионим протеином унутрашње мембране HlyD и фактором спољашње мембране, TolC. TolC омогућава хемолизину да буде транспортован кроз две мембране, без контакта са периплазмом.[15]

Бактеријска отпорност на лекове је све већи здравствени проблем. Један од механизама отпорности на лекове је повезан са повећаним ефлуксом антибиотика из бактеријских ћелија. Отпорност на лекове услед ефлукса посредованог П-гликопротеином је оригинално запажена у ћелијама сисара. Код бактерија, Леви и његови сарадници су први објавили доказе да је отпорност на антибиотике узрокована ефлуксом лекова.[61] П-гликопротеин је најбоље изучена ефлуксна пумпа и као таква пружа значајан увид у механизам бактеријских пумпи.[3] Мада поједини транспортери транспортују специфични тип супстрата, већина транспортера износи разноврсну класе лекова са знатно различитим хемијским структурама.[18] Ти транспортери се заједнички називају АБЦ транспортерима отпорности на вишеструке лекове (МДР), а понекад се називају и „хидрофобним усисивачима”.[52]

Људски ABCB1/MDR1 П-гликопротеин уреди

Главни чланак: П-гликопротеин

П-гликопротеин је добро изучен протеин који доприноси отпорности на вишеструке лекове. Он припада људској ABCB (MDR/TAP) фамилији. Исто тако је познат као АБЦБ1 или МДР1 Пгп. МДР1 се састоји од функционалног мономера са два трансмембранска домена (ТМД) и два домена везивања нуклеотида (НБД). Овај протеин углавном може да транспортује катјонске или електрично неутралне супстрате, као и широк спектар амфифилних супстрата. Структура целокупног АБЦБ1 мономера је добијена у присуству и одсуству нуклеотида користећи електронску криокристалографију. Без нуклеотида, ТМД су приближно паралелни и формирају сноп који окружује централну пору, са отвором ка екстрацелуларној страни мембране. У присуству нехидролизибилног АТП аналога, АМП-ПНП, ТМ домени су у знатној мери реорганизовани са три јасно сегрегирана домена. Централна пора, која је опасана ТМ доменима, је делимично отворена ка интрацелуларној страни са размаком између два домена који омогућава приступ супстрату из липидне фазе. Знатна промена паковања и могућа ротација ТМ хеликса након везивања нуклеотида сугеришу модел хеликсне ротације као транспортни механизам.[18]

Биљни АБЦБ транспортери уреди

Геном моделне биљке Arabidopsis thaliana има способност кодирања 120 АБЦ протеина за разлику од 50-70 АБЦ протеина кодираних у људском геному и винким мушицама (Drosophila melanogaster). Биљни АБЦ протеини се категоришу у 13 потфамилија на основу величине (пун, полу или четврт), оријентације, и свеукупне сличности аминокиселинских секвенци.[62] Хомолози отпорности на вишеструке лекове (МДР), такође познати као П-гликопротеини, представљају највећу потфамилију код биљака са 22 члана и другу свеукупно највећу АБЦ потфамилију. Б потфамилија биљних АБЦ транспортера (АБЦБ) је карактеристична по њиховој локацији у ћелијској мембрани.[63] Биљни АБЦБ транспортери су окарактерисани путем хетерологног изражавања у Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe и HeLa ћелија ради одређивања специфичности супстрата.

Биљни АБЦБ транспортери транспортују фитохормон индол-3-сирћетну киселину (ИАА),[64] такође познату као ауксин, која је есенцијални регулатор биљног раста и развића.[65][66] Усмерени поларни транспорт ауксина посредује биљне одговоре на стимулусе из окружења путем процеса као што су фототропизам и гравитропизам.[67] Два најбоље изучена ауксинска транспортера, ABCB1 анд ABCB19, су окарактерисана као примарни ауксински експортери.[65] Други АБЦБ транспортери као што је ABCB4 учествују у експорту и импорту ауксина.[65] При ниским интрацелуларним концентрацијама ауксина АБЦБ4 уноси ауксин док се не достигне одређени ниво, након чега се мења смер транспорта.[65][68]

Sav1866 уреди

Прва објављена структура високе резолуције АБЦ експортера је била за Sav1866 из Staphylococcus aureus.[18][69] Sav1866 је хомолог АБЦ транспортера за вишеструке лекове. Он има знатно сличну секвенцу са људским АБЦ транспортерима потфамилије Б која обухвата MDR1 и TAP1/TAP2. Активност АТПазе Sav1866 транспортера је стимулисана лековима за канцер као што су доксорубицин, винбластин и други,[70] што сугерише сличну специфичност за супстрат са П-гликопротеином и стога могући заједнички механизам субстратне транслокације. Sav1866 је хомодимер полу транспортера, свака подјединица садржи N-терминал ТМД са шест хеликса и C-терминални НБД. НБ домени имају сличне структуре са доменима других АБЦ транспортера, код којих су два места АТП везивања формирана на интерфејсу димера између Вокер А мотива једног НБД и LSGGQ мотива другог. АДП-везана структура Sav1866 показује да су НБД у затвореном димеру и да су ТМ хеликси раздвојени у два „крила” оријентисана ка периплазми, чиме формирају конфигурацију отворену ка спољашњој страни. Свако крило се састоји од хеликса ТМ1-2 из једне подјединице и ТМ3-6 из друге подјединице. Транспортер садржи дугачке интрацелуларне петље (ИЦЛ или ИЦД) које повезују ТМ домене и које се протежу изван липидног двослоја у цитоплазму и интерагују са 8=D. Док импортери садрже кратак спрезучи хеликс који је у контакту са једним НБД, Sav1866 има два интрацелуларна спрежућа хеликса, један (ИЦЛ1) је у контакту са НБ доменима обе подјединице, а други (ICL2) формира интеракције само са супротном НБД подјединицом.[20][23][51]

MsbA уреди

MsbA је АБЦ транспортер отпорности на вишеструке лекове (МДР) и могуће је да је липидна флипаза. Он је АТПаза која транспортује липид А, хидрофобни део липополисахарида (ЛПС), сахаролипид базиран на глукозамину који формира спољашњи монослој спољашњих мембрана већине грам-негативних бактерија. Липид А је ендотоксин и стога губитак МсбА из ћелијске мембране или мутације које поремећују транспорт доводе до акумулације липида А у унутрашњој ћелијској мембрани, што доводи до смрти ћелије. Он је блиско хомологан са П-гликопротеином (Пгп) у погледу протеинских секвенци и има сродну супстратну специфичност са МДР-АБЦ транспортером LmrA из Lactococcus lactis.[71] МсбА из E. coli је 36% идентичан са NH2-терминалном половином људског MDR1, што сугерише заједнички механизам транспорта амфифатичних и хидрофобних супстрата. MsbA ген кодира полу транспортер који се састоји од трансмембранског домена (ТМД) стопљеног са доменим везивања нуклеотида (НБД). Он је конструисан као хомодимер са тоталном молекулском масом од 129,2 kD. MsbA садржи 6 ТМ домена на периплазмичној страни, један НБ домен лоциран на цитоплазмичној страни ћелијске мембране, и интрацелуларни домаин (ИЦД), који премошћава ТМД и НБД. Тај конзервирани хеликс који се протеже од ТМД сегмента у или близо активног места НБД је у знатној мери одговоран за пренос информација између ТМД и НБД. Специфично, ИЦД1 служи као конзервирана стационарна тачка око које НБД може да ротира, што омогућава НБД дисасоцијацију и димеризацију током везивања АТП и хидролизе.[3][15][18][20][41][51][52][72]

 
Структуре МсбА у три конформациона стања: отворено апо (PDB: 3б5w​), затворено апо (PDB: 3б5x​), и везано за нуклеотид (PDB: 3б60​)

Својевремено објављене (и сад ретрактоване) кристалне структуре MsbA су биле инконзистентне са бактеријским хомологом Sav1866.[73][74] Структуре су биле преиспитане и утврђено је да садрже грешку и да су стога резултирајући модели MsbA инкоректни. Недавно су грешке биле кориговане и нове структуре су објављене.[38] Одмарајуће стање E. coli MsbA манифестује инвертовани „V” облик са комором која је доступна ка унутрашњости транспортера. Контакти димера су концентрисани између екстрацелуларних петљи, и док су НБ домени на растојању од ~50Å, подјединице су једна наспрам друге. Растојање између остатака на месту димерног интерфејса је потврђено путем експеримената унакрсног везивања[75] и ЕПР спектроскопским студијама.[76] Релативно велика комора омогућава транспорт великих чеоних група попут група присутних у липиду А. Знатне конформационе промене су неопходне да би се пренеле велике шећерне чеоне групе кроз мембрану. Разлика између две структуре без нуклеотида (апо) је ~30° померање ТМ4/ТМ5 хеликса релативно на ТМ3/ТМ6 хеликсе. У затвореном апо стању (из V. cholerae MsbA), НБ домени су поравнати и мада су ближе, они не формирају АТП сендвич, и П петље супротних мономера су лоциране једна поред друге. У поређењу са отвореном конформацијом, димерни интерфејс ТМ домена у затвореној конформацији са лицем ка унутра има екстензивне контакте. Код обе апо конформације MsbA, отвор коморе је на унутрашњој страни. Структура MsbA-AMP-PNP (5’-аденилил-β-γ-имидодифосфат) из S. typhimurium је слична са Sav1866. НБ домени у тој конформацији са везаним нуклеотидом и лицем ка спољашњој страни, заједно формирају канонички АТП димерни сендвич, другим речима, нуклеотид је смештен између П-петље и LSGGQ мотива. Конформациона транзиција из МсбА-затворене-апо до MsbA-AMP-PNP обухвата два корака: ~10° померање ТМ4/ТМ5 хеликса ка ТМ3/ТМ6, приближавање НБ домена мада не и поравнавање, чему следи заокретање ТМ4/ТМ5 хеликса за ~20° изван равни. Заокретање резултира у сепарацији ТМ3/ТМ6 хеликса од ТМ1/ТМ2, што доводи до промене из конформације из отворене ка унутра у конформацију која је отворена ка спољашњости. Стога, промене у оријентацији и растојању НБ домена драматично реаранжирају паковање трансмембранских хеликса и ефективно мењају приступ комори из унутрашњости мембране у приступ са спољашње стране.[38] Структуре одређене за MsbA су база транспортног модела путем заокретања.[18] Описане структуре такође наглашавају динамичку природу АБЦ експортера, што исто тако произилази из флуоросцентних и ЕПР студија.[51][76][77]

Механизам транспорта експортера уреди

 
Предложени механизам транспорта АБЦ експортера. Овај модел је базиран на структурним и биохемијским студијама на MsbA.

АБЦ експортери имају транспортни механизам који је у складу са моделом наизменичног приступа и моделом АТП прекидача. У апо стањима експортера, конформација је оријентисана ка унутрашњости, а ТМ и НБ домени су релативно удаљени. Код MsbA, на пример, комора је довољно велика да прихвати шећерне групе из липополисахарида (ЛПС). Неколико група научника је изнело претпоставку да везивање супстрата иницира транспортни циклус. АТП везивање које индукује НБД димеризацију и формирање АТП сендвича, је погонска сила конформационих промена у ТМ доменима. У МсбА протеину, шећерне чеоне групе су секвестриране унутар коморе током "енергетског стимулуса". Шупљина је обложена наелектрисаним и поларним остацима који су вероватно солватисани, и чиме се формира енергетски неподесно окружење за хидрофобне супстрате, а енергетски подесно за поларне делове амфифилних једињења или шећерних група из ЛПС. Пошто липид не може дуго да буде стабилан у окружењу коморе, липид А и други хидрофобни молекули прелазе у енергетски повољнију позицију унутар спољашњег слоја мембране. Померање такође може да буде вођено смицањем чврстих тела ТМ домена док се хидрофобни репови ЛПС молекула провлаче кроз липидни двослој. Препакивањем хеликса се конформација мења у стање са отвором ка спољашњости мембране. АТП хидролиза може да прошири перипласматични отвор и да погура супстрат ка спољашњем слоју липидног двослоја. Хидролизом другог АТП молекула и ослобађањем Пи одвајају се НБ домени, чему следи рестаурација одмарајућег стања и отварање коморе ка цитоплазми за следећи циклус.[38][41][49][52][73][74][76][78]

Улога у отпорности на вишеструке лекове уреди

Познато је да АБЦ транспортери имају кључну улогу у развићу отпорности на вишеструке лекове (МДР). У МДР случајевима, пацијенти који користе лекове коначно развију отпорност не само на лек који узимају, него и на неколико различитих типова лекова. То је узроковано вишеструким факторима, један од којих је повишено излучивање лека из ћелија посредством АБЦ транспортера. На пример, АБЦБ1 протеин (П-гликопротеин) износи туморно супресивне лекове из ћелија. Пгп који се назива и МДР1, АБЦБ1, је прототип АБЦ транспортера, и он је најекстензивније изучаван ген те фамилије. Познато је да Пгп транспортује органска катјонска или неутрална једињења. За неколико чланова АБЦЦ фамилије, такође познатих као МРП, је показано да имају МДР дејство на органска ањонска једињења. Најбоље изучени члан АБЦГ фамилије је АБЦГ2, такође познат као БЦРП (енгл. breast cancer resistance protein - протеин отпорности рака дојке), производи отпорност на већину инхибитора топоизомеразе I или II, као што су топотекан, иринотекан, и доксорубицин.

Није разјашњено како ти протеини могу да транслоцирају лекове који су различити у толикој мери, мада један модел (модел хидрофобног усисивача) наводи да су у П-гликопротеину лекови везани независно од липидне фазе на бази њихове хидрофобности.

Ревертовање отпорности на вишеструке лекове уреди

Отпорост на лекове је чест клинички проблем који се јавља код пацијената оболелих од инфективних болести и пацијента оболелих од канцера. Прокариотиски и еукариотски микроорганизми као и неопластичне ћелије су често отпорни на лекове. МДР се често објашњава повишеним изражавањем АБЦ транспортера. Инхибиција АБЦ транспортера дејством једињења ниске молекулске тежине је била екстензивно изучавана код оболелих од рака; међутим, клинички резултати су били разочаравајући. Недавно су разне РНКи стратегије примењене у ревертовању МДР у различитим моделима тумора и утврђено је да је та технологија ефективна у поништавању МДР посредованог АБЦ-транспортерима у ћелијама рака, те се стога сматра обећавајућом стратегијом за превазилажење МДР употребом генских терапеутика. Примена РНКи технологије такође има потенцијал да нађе примену у превазилажењу МДР третмана инфективних болести узрокованих микробним патогенима.[79][80]

Физиолошка улога уреди

Поред узроковања МДР код туморских ћелија, АБЦ транспортери су такође изражени у мембранама здравих ћелија, где посредују транспорт разних ендогених супстанци, као и низа супстанци које су стране телу. На пример, АБЦ транспортери као што је Пгп, МРП и БЦРП ограничавају апсорпцију многих лекова из интестиналног тракта, и пумпају лекове из ћелија јетре у жуч, као начин уклањања страних материја из тела. Велики број лекова је било транспортован самим АБЦ транспортерима, или утиче на транспорт других лекова путем тих протеина. Овај други сценарио може да доведе до интеракција између лекова, те да узрокује промене у дејству лекова.[81]

Методи за карактерисања интеракција АБЦ транспортера уреди

Постоји неколико типова тестова који омогућавају детекцију интеракција АБЦ транспортера са ендогеним и ксенобиотичким једињењима.[82] Комплексност тестова је у опсегу од релативно једноставних мембранских,[83] попут теста везикуларног транспорта, АТПазног теста, преко комплекснијих ћелијских тестова и до сложених ин виво[84] детекционих методологија.[85]

Мембрански тестови уреди

Тестом везикуларног транспорта се детектује транслокација молекула посредством АБЦ транспортера.[86] Мембране припремљене под подесним условима садрже обрнуто оријентисане везикуле са местима везивања АТП и местима везивања супстрата транспортера на спољашњој страни. Везикуле преузимају субстрате транспортера на начин завистан од АТП. Брза филтрација користећи филтере са стакленим влакнима или нитроцелулозним мембранама се користи за сепарацију везикула од инкубационог раствора, при чему се тестирано једињење заробљено унутар везикула задржава на филтеру. Количина транспортованих необележених молекула се одређује путем ХПЛЦ, ЛЦ/МС, ЛЦ/МС/МС. Алтернативно, једињења се обележавају радиоактивно или са флуоресцентним ознакама, тако да се радиоактивност или флуоресценција који су задржавани на филтеру могу квантификовати.

Разни типови мембрана из различитих извора (е.г. ћелије инсекта, трансфектоване или одабране ћелијске линије сисара) се користе у везикуларним транспортним студијама. Мембране су комерцијално доступне[87] или се могу припремити из разних ћелија или чак ткива, е.г. каналикуларне мембране јетре. Овај тип теста има предност у погледу мерења стварне диспозиције супстрата кроз ћелијску мембрану. Његов недостатак је да се једињења са средњом до високе пасивне пермеабилности не задржавају унутар везикула, што чини директна мерења транспорта тешко изводивим.

Тест везикуларног транспорта може да буде изведен на индиректан начин, тако што интерагујући тестирани лекови модулишу брзину транспорта репортерског једињења. Такав тип теста је посебно подесан за детекцију могућих интеракција између лекова и интеракција лекова са ендогеним супстратима. Ови тестови нису сензитивни на пасивну пермеабилност једињења и стога детектују сва интерагујућа једињења. Овај тип теста не пружа информације о томе да ли је тестирано једињење инхибитор транспортера, или супстрат транспортера који инхибира његову функцију на компетитиван начин. Типичан пример индиректног везикуларног транспортног теста је детекција инхибиције таурохолатног транспорта посредством ABCB11 (BSEP).

Тестови базирани на целим ћелијама уреди

Ћелије које изражавају ефлуксне транспортере активно пумпају супстрате из ћелија, што доводи до снижавења брзине акумулације супстрата, нижих интрацелуларних концентрација током стационарног стања, или веће брзине елиминације супстрата из ћелија засићених супстратом. Транспортовани радиоактивни супстрати или облежавајће флуоресцентне боје се могу директно мерити, или на индиректан начин се модулација акумулације пробног супстрата (е.г. флуоресцентне боје, као што је Rho123, или калцеин) може одредити у присуству тестираног лека.

Калцеин-АМ је високо пермеабилни дериват калцеина, те лако пенетрира неоштећене ћелије, где га ендогене естеразе брзо хидролизују до флуоресцентног калцеина. У контрасту са калцеином АМ, калцеин има ниску пермеабилности и стога је заробљен у ћелијама, где се акумулира. Пошто је калцеин-АМ екселентан супстрат МДР1 и МРП1 ефлукс транспортера, ћелије које изражавају МДР1 и/или МРП1 транспортере испумпавају калцеин-АМ из ћелије пре него што га естеразе могу хидролизовати. Резултат тога је нижа ћелијска брзина акумулације калцеина. Што је већа МДР активност у ћелијској мембрани, то се мање калцеина акумулира у цитоплазми. У МДР изражавајућим ћелијама, додатак МДР инхибитора или МДР супстрата у вишку драматично повишава брзину акумулације калцеина. Активност транспортера вишеструких лекова се одражава као разлика између количина боје акумулиране у присуству и одсуству инхибитора. Користећи селективне инхибиторе, може се уочити разлика између транспортне активности МДР1 и МРП1. Овај тест се може користити за тестирање лекова за транспортерске интеракције, као и за квантификацију МДР активности ћелија. Калцеински тест је у власништву предузећа SOLVO Biotechnology.

Потфамилије уреди

Људске потфамилије уреди

Познато је 48 АБЦ транспортера који су присутни код људи. Људска геномска организација их је класификовала у седам фамилија.[88]

Фамилија Чланови Функције Примери
ABCA Ова фамилија садржи неке од највећих транспортера (преко 2.100 аминокиселина дугачких). Пет њих је лоцирано у кластеру на 17q24 хромозому. Одговорни су за транспорт холестерола и липида, између осталог. ABCA12 ABCA1
ABCB Састоји се од 4 пуна и 7 полутранспортера. Неки од њих су лоцирани у крвно–можданој баријери, јетри, митохондријама. Они на пример транспортују пептиде и жуч. ABCB5
ABCC Састоји се од 12 пуних транспортера. Користе се у јонском транспорту, рецепторима ћелијске површине, секрецији токсина. Ова група обухвата ЦФТР протеин, који узрокује цистичну фиброзу кад је у дефициту. ABCC6
ABCD Састоји се од 4 полу транспортера Користе се у пероксизомима. ABCD1
ABCE/ABCF Састоји се од 1 АБЦЕ и 3 АБЦФ протеина. Они заправо нису транспортери, него само АТП-везујући домени који су изведени из АБЦ фамилије, мада без трансмембранских домена. Ови протеини углавном регулишу протеинску синтезу или изражавање. ABCE, ABCF1, ABCF2
ABCG Састоји се од 6 „реверзних” полутранспортера, са НБФ на NH3+ крају и ТМ на COO- крају. Транспортују липиде, разноврсне супстрате лекова, жуч, холестерол, и друге стероиде. ABCG2 ABCG1

АБЦА уреди

АБЦА потфамилија се састоји од 12 пуних транспортера подељених у две подгрупе. Прва подгрупа се састоји од седам гена који су мапирани на шест различитих хромозома. Они су АБЦА1-4, А7, А12, и А13. Друга подгрупа се састоји од АБЦА5-6, и А8-10. Целокупна подгрупа 2 је организована као један кластер гена на хромозому 17q24. Гени друге подгрупе се разликују од гена сличних АБЦА1 по томе што имају 37-38 ексона за разлику од 50 ексона у АБЦА1.

АБЦА1 подгрупа је имплицирана у развићу генетичких болести. У рецесивној Тангиеровој болести, АБЦА1 протеин је мутиран. Такође, АБЦА4 је у региону хромозома 1п21 који садржи ген за Старгардтову болест. Утврђено је да је тај ген високо изражен у штапићастим фоторецепторима и да је мотиран код оболелих од Старгардтове болести, рецесивног ретинитисног пигментизма, и већине рецесивних купасто-штапићастих дистрофија.[9]

АБЦБ уреди

АБЦБ потфамилија се састоји од четири пуна транспортера и два полутранспортера. Она је једина људска потфамилија која садржи пуне и полу типове транспортерс. ABCB1 (гликопротеин пермеабилности, P-gp, Pgp) је откривен као протеин који је прекомерно изражен у појединим ћелијама тумора отпорним на лекове. Овај гликопротеин је код људи кодиран ABCB1 геном.[89][90] Он је првенствено изражен у крвно-можданој баријери и јетри.[91] Сматра се да учествује у заштити ћелија од токсина. Ћелије које прекомерно изражавају овај протеин манифестују отпорност на вишеструке лекове.[9][92][93][94]

АБЦЦ уреди

Подфамлија АБЦЦ садржи тринаест чланова. Девет транспортера ове групе се назива протеинима отпорности на вишеструке лекове (МРП). МРП протеини су широко заступљени у природи и посредују мноштво важних функција.[95] Познато је да они учествују у јонском транспорту, секрецији токсина, и преносу сигнала.[9] Од девет МРП протеина њих четири, MRP4, 5, 8, 9, (ABCC4, 5, 11, и 12), имају типичне АБЦ структуре са четири домена, што обухвата два домена који премошћавају мембрану, при чему сваком од њих следи домен везивања нуклеотида. Они се скраћено називају МРП. Преосталих 5 МРП протеина, MRP1, 2, 6, 7 (ABCC1, 2, 3, 6 и 10) су познати као дугачки МРП протеини. Они садрже додатни пети домен на њиховом Н-терминусу.[95]

CFTR, транспортер који учествује у болести цистична фиброза,[96][97] се такође сматра делом ове фамилије. Цистична фиброза се јавља након мутације и губитка CFTR функције.[9] ЦФТР транспортује хлоридне[98] и тиоцијанатне[99] јоне кроз епителијалне ћелијске мембране. Мутације CFTR гена утичу на функционисање канала хлоридних јона у тим ћелијским мембранама, што доводи до цистичне фиброзе и конгениталног одсуства вас деференса.[100]

Сулфонилурејни рецептори (СУР), који учествују у секрецији инсулина, и у неуронским и мишићним функцијама, су такође део ове фамилије протеина.[101][102] Мутације СУР протеина су потенцијални узрок неонаталног дијабетес мелитуса.[103] СУР је исто тако место везивања лекова попут сулфонилуреја и актоватора отварања калијумских канала као што је диазоксид.

АБЦД уреди

АБЦД потфамилија се састоји од четири гена који кодирају полутранспортере ексклузивно изражене у пероксизому. ABCD1 је одговоран за X-везану форму адренолеукодистрофије (ALD).[104] То је болест карактерисана неуродегенерацијом и адреналном дефицијенцијом која се типично иницира у касном детињству.[105] У ћелијама ALD пацијената се акумулирају неразгранате засићене масне киселине, мада прецизна улога ABCD1 у том процесу још увек није утврђена. Функција других АБЦД гена за сад није позната. Постоје наговештаји да они имају сродне функције у метаболизму масних киселина.[9]

ABCE и ABCF уреди

Ове две подгрупе се састоје од гена који имају домене АТП везивања који су блиско сродни са другим АБЦ транспортерима, мада ови гени не кодирају трансмембранске домене. ABCE се има само једног члана, OABP или ABCE1,[106] за који је познато да препознаје поједине олигодендроците произведене у респонсу на специфичне вирусне инфекције. Сви чланови ABCF подгрупе се састоје од пара домена везивања АТП.[9][107][108]

ABCG уреди

Шест полутранспортера са местима АТП везивања на N терминусу и трансмембранским доменима на C терминусу сачињавају ABCG потфамилију. Таква оријентација је супротна свим другим АБЦ генима. Постоји само 5 ABCG гена у људском геному,[108][109][110] док Дросопхелиа геном садржи 15, а квасац 10 гена.

ABCG2 ген је откривен у ћелијским линијама које су издвојене због њиховог високог нивоа отпорности на митоксантрон, и због одсуства изражавања ABCB1 или ABCC1. ABCG2 може да експортује антроциклинске антиканцерне лекове, као и топотекан, митоксантрон, или доксорубицин. Утврђено је да хромозомске транслокације узрокују амплификацију или преуређење АБЦГ2 гена присутног у резистентним ћелијским линијама. Нормална функција ABCG2 протеина није позната.[9]

Прокариотске потфамилије уреди

Следећи класификациони систем за трансмембранске транспортере растворка је развијен:[111]

Импортери уреди

Пермеазе преузимања АБЦ-типа

  • 3.А.1.1 Транспортер-1 угљенохидратног преузимања (CUT1)
  • 3.А.1.2 Транспортер-2 угљенохидратног преузимања (CUT2)
  • 3.А.1.3 Транспортер преузимања поларних аминокиселина (PAAT)
  • 3.А.1.4 Транспортер преузимања хидрофобних аминокиселина (ХААТ)
  • 3.А.1.5 Транспортер преузимања пептида/опина/никела (PepT)
  • 3.А.1.6 Транспортер преузимања сулфата/волфрама (SulT)
  • 3.А.1.7 Транспортер преузимања фосфата (PhoT)
  • 3.А.1.8 Транспортер преузимања молибдата (MolT)
  • 3.А.1.9 Транспортер преузимања фосфоната (PhnT)
  • 3.А.1.10 Транспортер преузимања фери гвожђа (FeT)
  • 3.А.1.11 Транспортер преузимања полиамин/опин/фосфоната (POPT)
  • 3.А.1.12 Транспортер преузимања кватернарних амина (QAT)
  • 3.А.1.13 Транспортер преузимања витамина Б12 (B12T)
  • 3.А.1.14 Транспортер преузимања хелата гвожђа (FeCT)
  • 3.А.1.15 Транспортер преузимања хелата мангана/цинка/гвожђа (MZT)
  • 3.А.1.16 Транспортер преузимања нитрата/нитрита/цијаната (NitT)
  • 3.А.1.17 Транспортер преузимања таурина (TauT)
  • 3.А.1.18 Транспортер преузимања кобалта (CoT)
  • 3.А.1.19 Транспортер преузимања тиамина (ThiT)
  • 3.А.1.20 Транспортер брахиспирног гвожђа (BIT)
  • Транспортер преузимања сидерофора-Fe3+ (SIUT)
  • Транспортер преузимања никла (NiT)
  • Транспортер преузимања метионина (MUT)
  • 2.А.52 Транспортер преузимања никла/кобалта (NiCoT)
  • 3.А.1.106 Липидни експортер (LipidE)

Експортери уреди

Ефлуксне пермеазе АБЦ-типа (прокариотске)

  • 3.А.1.101 Капсуларна полисахаридна експортерска (CPSE) фамилија
  • 3.А.1.102 Липоолигосахаридна експортерска (LOSE) фамилија
  • 3.А.1.103 Липополисахаридна експортерска (LPSE) фамилија
  • 3.А.1.104 Теихоинско киселинска експортерска (TAE) фамилија
  • 3.А.1.105 Фамилија експортера лекова (DrugE1)
  • 3.А.1.106 Фамилија експортера путативног липида А (LipidE)
  • 3.А.1.107 Фамилија експортера путативног хема (HemeE)
  • 3.А.1.108 Фамилија експортера β-глукана (GlucanE)
  • 3.А.1.109 Фамилија експортера протеина-1 (Prot1E)
  • 3.А.1.110 Фамилија експортера протеина-2 (Prot2E)
  • 3.А.1.111 Фамилија експортера пептида-1 (Pep1E)
  • 3.А.1.112 Фамилија експортера пептида-2 (Pep2E)
  • 3.А.1.113 Фамилија експортера пептида-3 (Pep3E)
  • 3.А.1.114 Фамилија експортера гликолипида (DevE)
  • 3.А.1.115 Фамилија експортера Na+ (NatE)
  • 3.А.1.116 Фамилија експортера микроцина Б17 (McbE)
  • 3.А.1.117 Фамилија експортера 2 лекова (DrugE2)
  • 3.А.1.118 Фамилија експортера микроцина Ј25 (McjD)
  • 3.А.1.119 Фамилија експортера 3 лекова/сидерофора (DrugE3)
  • (Путативна) АТПаза-1 отпорносити на лекове (Drug RA1)
  • (Путативна) АТПаза-2 отпорносити на лекове (Drug RA2)
  • Макролидни експортер (MacB)
  • Пептидни-4 експортер (Pep4E)
  • 3-компонентни пептидни-5 експортер (Pep5E)
  • Липопротеинска транслоказа (LPT)
  • β-Ексотоксински I експортер (βETE)
  • AmfS пептидни експортер (AmfS-E)
  • SkfA пептидни експортер (SkfA-E)
  • CydDC цистеински и глутатионски експортер (CydDC-E)

Кристалне структуре уреди

Мноштво структура домена АБЦ протена који су растворни у води је произведено задњих година.[1][112] Они имају значајну улогу у изучавању механизма дејства мање познатих чланова ове протеинске фамилије.

Види још уреди

Референце уреди

  1. ^ а б Jones PM, George AM (2004). „The ABC transporter structure and mechanism: perspectives on recent research”. Cell Mol Life Sci. 61 (6): 682—99. PMID 15052411. doi:10.1007/s00018-003-3336-9. 
  2. ^ Ponte-Sucre, A, ur. (2009). ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-49-3. 
  3. ^ а б в г д ђ е ж з и ј к л љ м Davidson AL, Dassa E, Orelle C, Chen J (2008). „Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems”. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72 (2): 317—64,table of contents. PMC 2415747  . PMID 18535149. doi:10.1128/MMBR.00031-07. 
  4. ^ а б в г Goffeau, A.; B. de Hertogh; and P.V. Baret. 2004. ABC Transporters. In: Encyclopedia of Biological Chemistry. Vol. 1, 1–5.
  5. ^ Wang B, Dukarevich M, Sun EI, Yen MR, Saier MH (2009). „Membrane porters of ATP-binding cassette transport systems are polyphyletic”. The Journal of Membrane Biology. 231 (1): 1—10. PMID 19806386. doi:10.1007/s00232-009-9200-6. 
  6. ^ Khwaja M, Ma Q, Saier MH (2005). „Topological analysis of integral membrane constituents of prokaryotic ABC efflux systems”. Research in Microbiology. 156 (2): 270—7. PMID 15748994. doi:10.1016/j.resmic.2004.07.010. 
  7. ^ ter Beek J, Guskov A, Slotboom DJ (2014). „Structural diversity of ABC transporters”. The Journal of General Physiology. 143 (4): 419—35. PMC 3971661  . PMID 24638992. doi:10.1085/jgp.201411164. 
  8. ^ а б Choi CH (2005). „ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal”. Cancer Cell International. 5: 30. PMC 1277830  . PMID 16202168. doi:10.1186/1475-2867-5-30. 
  9. ^ а б в г д ђ е ж Dean M, Hamon Y, Chimini G (2001). „The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily”. Journal of Lipid Research. 42 (7): 1007—17. PMID 11441126. 
  10. ^ Scott MP, Lodish HF, Berk A, Kaiser, C, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, Amon A (2012). Molecular Cell Biology. San Francisco: W. H. Freeman. ISBN 978-1-4292-3413-9. 
  11. ^ Henderson DP, Payne SM (1994). „Vibrio cholerae iron transport systems: roles of heme and siderophore iron transport in virulence and identification of a gene associated with multiple iron transport systems”. Infect. Immun. 62 (11): 5120—5. PMC 303233  . PMID 7927795. 
  12. ^ Cangelosi GA, Ankenbauer RG, Nester EW (1990). „Sugars induce the Agrobacterium virulence genes through a periplasmic binding protein and a transmembrane signal protein”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (17): 6708—12. PMC 54606  . PMID 2118656. doi:10.1073/pnas.87.17.6708. 
  13. ^ Kemner JM, Liang X, Nester EW (1997). „The Agrobacterium tumefaciens virulence gene chvE is part of a putative ABC-type sugar transport operon”. J. Bacteriol. 179 (7): 2452—8. PMC 178989  . PMID 9079938. 
  14. ^ Poolman B, Spitzer JJ, Wood JM (2004). „Bacterial osmosensing: roles of membrane structure and electrostatics in lipid-protein and protein-protein interactions”. Biochim. Biophys. Acta. 1666 (1-2): 88—104. PMID 15519310. doi:10.1016/j.bbamem.2004.06.013. 
  15. ^ а б в г д ђ Davidson AL, Chen J (2004). „ATP-binding cassette transporters in bacteria”. Annu. Rev. Biochem. 73: 241—68. PMID 15189142. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073626. 
  16. ^ Zhou Z, White KA, Polissi A, Georgopoulos C, Raetz CR (1998). „Function of Escherichia coli MsbA, an essential ABC family transporter, in lipid A and phospholipid biosynthesis”. J. Biol. Chem. 273 (20): 12466—75. PMID 9575204. doi:10.1074/jbc.273.20.12466. 
  17. ^ Poole RK, Gibson F, Wu G (1994). „The cydD gene product, component of a heterodimeric ABC transporter, is required for assembly of periplasmic cytochrome c and of cytochrome bd in Escherichia coli”. FEMS Microbiol. Lett. 117 (2): 217—23. PMID 8181727. doi:10.1111/j.1574-6968.1994.tb06768.x. 
  18. ^ а б в г д ђ е ж Pohl A, Devaux PF, Herrmann A (2005). „Function of prokaryotic and eukaryotic ABC proteins in lipid transport”. Biochim. Biophys. Acta. 1733 (1): 29—52. PMID 15749056. doi:10.1016/j.bbalip.2004.12.007. 
  19. ^ Gedeon C, Behravan J, Koren G, Piquette-Miller M (2006). „Transport of glyburide by placental ABC transporters: implications in fetal drug exposure”. Placenta. 27 (11–12): 1096—102. PMID 16460798. doi:10.1016/j.placenta.2005.11.012. 
  20. ^ а б в г д ђ е ж з и ј к л љ м н Rees DC, Johnson E, Lewinson O (2009). „ABC transporters: the power to change”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10 (3): 218—27. PMC 2830722  . PMID 19234479. doi:10.1038/nrm2646. 
  21. ^ а б в Locher KP, Lee AT, Rees DC (2002). „The E. coli BtuCD structure: a framework for ABC transporter architecture and mechanism”. Science. 296 (5570): 1091—8. PMID 12004122. doi:10.1126/science.1071142. 
  22. ^ Hvorup RN, Goetz BA, Niederer M, Hollenstein K, Perozo E, Locher KP (2007). „Asymmetry in the structure of the ABC transporter-binding protein complex BtuCD-BtuF”. Science. 317 (5843): 1387—90. PMID 17673622. doi:10.1126/science.1145950. 
  23. ^ а б в Dawson RJ, Locher KP (2006). „Structure of a bacterial multidrug ABC transporter”. Nature. 443 (7108): 180—5. PMID 16943773. doi:10.1038/nature05155. 
  24. ^ а б в Hollenstein K, Frei DC, Locher KP (2007). „Structure of an ABC transporter in complex with its binding protein”. Nature. 446 (7132): 213—6. PMID 17322901. doi:10.1038/nature05626. 
  25. ^ а б Oldham ML, Khare D, Quiocho FA, Davidson AL, Chen J (2007). „Crystal structure of a catalytic intermediate of the maltose transporter”. Nature. 450 (7169): 515—21. PMID 18033289. doi:10.1038/nature06264. 
  26. ^ Kadaba NS, Kaiser JT, Johnson E, Lee A, Rees DC (2008). „The high-affinity E. coli methionine ABC transporter: structure and allosteric regulation”. Science. 321 (5886): 250—3. PMC 2527972  . PMID 18621668. doi:10.1126/science.1157987. 
  27. ^ а б в г Pinkett HW, Lee AT, Lum P, Locher KP, Rees DC (2007). „An inward-facing conformation of a putative metal-chelate-type ABC transporter”. Science. 315 (5810): 373—7. PMID 17158291. doi:10.1126/science.1133488. 
  28. ^ а б Moody JE, Millen L, Binns D, Hunt JF, Thomas PJ (2002). „Cooperative, ATP-dependent association of the nucleotide binding cassettes during the catalytic cycle of ATP-binding cassette transporters”. J. Biol. Chem. 277 (24): 21111—4. PMC 3516282  . PMID 11964392. doi:10.1074/jbc.C200228200. 
  29. ^ Hung LW, Wang IX, Nikaido K, Liu PQ, Ames GF, Kim SH (1998). „Crystal structure of the ATP-binding subunit of an ABC transporter”. Nature. 396 (6712): 703—7. PMID 9872322. doi:10.1038/25393. 
  30. ^ а б в Verdon G, Albers SV, Dijkstra BW, Driessen AJ, Thunnissen AM (2003). „Crystal structures of the ATPase subunit of the glucose ABC transporter from Sulfolobus solfataricus: nucleotide-free and nucleotide-bound conformations”. J. Mol. Biol. 330 (2): 343—58. PMID 12823973. doi:10.1016/S0022-2836(03)00575-8. 
  31. ^ а б Karpowich N, Martsinkevich O, Millen L, Yuan YR, Dai PL, MacVey K, Thomas PJ, Hunt JF (2001). „Crystal structures of the MJ1267 ATP binding cassette reveal an induced-fit effect at the ATPase active site of an ABC transporter”. Structure. 9 (7): 571—86. PMID 11470432. doi:10.1016/S0969-2126(01)00617-7. 
  32. ^ а б в г Chen J, Lu G, Lin J, Davidson AL, Quiocho FA (2003). „A tweezers-like motion of the ATP-binding cassette dimer in an ABC transport cycle”. Mol. Cell. 12 (3): 651—61. PMID 14527411. doi:10.1016/j.molcel.2003.08.004. 
  33. ^ а б в Diederichs K, Diez J, Greller G, Müller C, Breed J, Schnell C, Vonrhein C, Boos W, Welte W (2000). „Crystal structure of MalK, the ATPase subunit of the trehalose/maltose ABC transporter of the archaeon Thermococcus litoralis”. EMBO J. 19 (22): 5951—61. PMC 305842  . PMID 11080142. doi:10.1093/emboj/19.22.5951. 
  34. ^ а б Gaudet R, Wiley DC (2001). „Structure of the ABC ATPase domain of human TAP1, the transporter associated with antigen processing”. EMBO J. 20 (17): 4964—72. PMC 125601  . PMID 11532960. doi:10.1093/emboj/20.17.4964. 
  35. ^ Schmitt L, Benabdelhak H, Blight MA, Holland IB, Stubbs MT (2003). „Crystal structure of the nucleotide-binding domain of the ABC-transporter haemolysin B: identification of a variable region within ABC helical domains”. J. Mol. Biol. 330 (2): 333—42. PMID 12823972. doi:10.1016/S0022-2836(03)00592-8. 
  36. ^ а б Yuan YR, Blecker S, Martsinkevich O, Millen L, Thomas PJ, Hunt JF (2001). „The crystal structure of the MJ0796 ATP-binding cassette. Implications for the structural consequences of ATP hydrolysis in the active site of an ABC transporter”. J. Biol. Chem. 276 (34): 32313—21. PMID 11402022. doi:10.1074/jbc.M100758200. 
  37. ^ а б в г д ђ Smith PC, Karpowich N, Millen L, Moody JE, Rosen J, Thomas PJ, Hunt JF (2002). „ATP binding to the motor domain from an ABC transporter drives formation of a nucleotide sandwich dimer”. Mol. Cell. 10 (1): 139—49. PMC 3516284  . PMID 12150914. doi:10.1016/S1097-2765(02)00576-2. 
  38. ^ а б в г д Ward A, Reyes CL, Yu J, Roth CB, Chang G (2007). „Flexibility in the ABC transporter MsbA: Alternating access with a twist”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (48): 19005—10. PMC 2141898  . PMID 18024585. doi:10.1073/pnas.0709388104. 
  39. ^ а б Hopfner KP, Karcher A, Shin DS, Craig L, Arthur LM, Carney JP, Tainer JA (2000). „Structural biology of Rad50 ATPase: ATP-driven conformational control in DNA double-strand break repair and the ABC-ATPase superfamily”. Cell. 101 (7): 789—800. PMID 10892749. doi:10.1016/S0092-8674(00)80890-9. 
  40. ^ Fetsch EE, Davidson AL (2002). „Vanadate-catalyzed photocleavage of the signature motif of an ATP-binding cassette (ABC) transporter”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (15): 9685—90. PMC 124977  . PMID 12093921. doi:10.1073/pnas.152204499. 
  41. ^ а б в г Reyes CL, Ward A, Yu J, Chang G (2006). „The structures of MsbA: Insight into ABC transporter-mediated multidrug efflux”. FEBS Lett. 580 (4): 1042—8. PMID 16337944. doi:10.1016/j.febslet.2005.11.033. 
  42. ^ Ambudkar SV, Kim IW, Xia D, Sauna ZE (2006). „The A-loop, a novel conserved aromatic acid subdomain upstream of the Walker A motif in ABC transporters, is critical for ATP binding”. FEBS Lett. 580 (4): 1049—55. PMID 16412422. doi:10.1016/j.febslet.2005.12.051. 
  43. ^ а б Geourjon C, Orelle C, Steinfels E, Blanchet C, Deléage G, Di Pietro A, Jault JM (2001). „A common mechanism for ATP hydrolysis in ABC transporter and helicase superfamilies”. Trends Biochem. Sci. 26 (9): 539—44. PMID 11551790. doi:10.1016/S0968-0004(01)01907-7. 
  44. ^ Ye J, Osborne AR, Groll M, Rapoport TA (2004). „RecA-like motor ATPases--lessons from structures”. Biochim. Biophys. Acta. 1659 (1): 1—18. PMID 15511523. doi:10.1016/j.bbabio.2004.06.003. 
  45. ^ а б Zaitseva J, Jenewein S, Jumpertz T, Holland IB, Schmitt L (2005). „H662 is the linchpin of ATP hydrolysis in the nucleotide-binding domain of the ABC transporter HlyB”. EMBO J. 24 (11): 1901—10. PMC 1142601  . PMID 15889153. doi:10.1038/sj.emboj.7600657. 
  46. ^ Maegley KA, Admiraal SJ, Herschlag D (1996). „Ras-catalyzed hydrolysis of GTP: a new perspective from model studies”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (16): 8160—6. PMC 38640  . PMID 8710841. doi:10.1073/pnas.93.16.8160. 
  47. ^ Matte A, Tari LW, Delbaere LT (1998). „How do kinases transfer phosphoryl groups?”. Structure. 6 (4): 413—9. PMID 9562560. doi:10.1016/S0969-2126(98)00043-4. 
  48. ^ а б Hollenstein K, Dawson RJ, Locher KP (2007). „Structure and mechanism of ABC transporter proteins”. Curr. Opin. Struct. Biol. 17 (4): 412—8. PMID 17723295. doi:10.1016/j.sbi.2007.07.003. 
  49. ^ а б в г д ђ е Higgins CF, Linton KJ (2004). „The ATP switch model for ABC transporters”. Nat. Struct. Mol. Biol. 11 (10): 918—26. PMID 15452563. doi:10.1038/nsmb836. 
  50. ^ Locher, K. P. (2004). „Structure and mechanism of ABC transporters”. Curr. Opin. Struct. Biol. 14 (4): 426—31. PMID 15313236. doi:10.1016/j.sbi.2004.06.005. 
  51. ^ а б в г д ђ е ж Oldham ML, Davidson AL, Chen J (2008). „Structural insights into ABC transporter mechanism”. Curr. Opin. Struct. Biol. 18 (6): 726—33. PMC 2643341  . PMID 18948194. doi:10.1016/j.sbi.2008.09.007. 
  52. ^ а б в г Chang, G. (2003). „Multidrug resistance ABC transporters”. FEBS Lett. 555 (1): 102—5. PMID 14630327. doi:10.1016/S0014-5793(03)01085-8. 
  53. ^ Ling, V. (1997). „Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance”. Cancer Chemother. Pharmacol. 40 Suppl (7): S3—8. PMID 9272126. doi:10.1007/s002800051053. 
  54. ^ Senior AE, al-Shawi MK, Urbatsch IL (1995). „The catalytic cycle of P-glycoprotein”. FEBS Lett. 377 (3): 285—9. PMID 8549739. doi:10.1016/0014-5793(95)01345-8. 
  55. ^ Martin C, Higgins CF, Callaghan R (2001). „The vinblastine binding site adopts high- and low-affinity conformations during a transport cycle of P-glycoprotein”. Biochemistry. 40 (51): 15733—42. PMID 11747450. doi:10.1021/bi011211z. 
  56. ^ Manciu L, Chang XB, Buyse F, Hou YX, Gustot A, Riordan JR, Ruysschaert JM (2003). „Intermediate structural states involved in MRP1-mediated drug transport. Role of glutathione”. J. Biol. Chem. 278 (5): 3347—56. PMID 12424247. doi:10.1074/jbc.M207963200. 
  57. ^ Kreimer DI, Chai KP, Ferro-Luzzi Ames G (2000). „Nonequivalence of the nucleotide-binding subunits of an ABC transporter, the histidine permease, and conformational changes in the membrane complex”. Biochemistry. 39 (46): 14183—95. PMID 11087367. doi:10.1021/bi001066. 
  58. ^ Vigano C, Margolles A, van Veen HW, Konings WN, Ruysschaert JM (2000). „Secondary and tertiary structure changes of reconstituted LmrA induced by nucleotide binding or hydrolysis. A fourier transform attenuated total reflection infrared spectroscopy and tryptophan fluorescence quenching analysis”. J. Biol. Chem. 275 (15): 10962—7. PMID 10753896. doi:10.1074/jbc.275.15.10962. 
  59. ^ Sonveaux N, Vigano C, Shapiro AB, Ling V, Ruysschaert JM (1999). „Ligand-mediated tertiary structure changes of reconstituted P-glycoprotein. A tryptophan fluorescence quenching analysis”. J. Biol. Chem. 274 (25): 17649—54. PMID 10364203. doi:10.1074/jbc.274.25.17649. 
  60. ^ Rosenberg MF, Velarde G, Ford RC, Martin C, Berridge G, Kerr ID, Callaghan R, Schmidlin A, Wooding C, Linton KJ, Higgins CF (2001). „Repacking of the transmembrane domains of P-glycoprotein during the transport ATPase cycle”. EMBO J. 20 (20): 5615—25. PMC 125677  . PMID 11598005. doi:10.1093/emboj/20.20.5615. 
  61. ^ McMurry L, Petrucci RE, Levy SB (1980). „Active efflux of tetracycline encoded by four genetically different tetracycline resistance determinants in Escherichia coli”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77 (7): 3974—7. PMC 349750  . PMID 7001450. doi:10.1073/pnas.77.7.3974. 
  62. ^ Rea, P. A. (2007). „Plant ATP-binding cassette transporters”. Annu Rev Plant Biol. 58: 347—75. PMID 17263663. doi:10.1146/annurev.arplant.57.032905.105406. 
  63. ^ Bailly A, Yang H, Martinoia E, Geisler M, Murphy AS (2011). „Plant Lessons: Exploring ABCB Functionality Through Structural Modeling”. Front Plant Sci. 2: 108. PMC 3355715  . PMID 22639627. doi:10.3389/fpls.2011.00108. 
  64. ^ Geisler M, Murphy AS (2006). „The ABC of auxin transport: the role of p-glycoproteins in plant development”. FEBS Lett. 580 (4): 1094—102. PMID 16359667. doi:10.1016/j.febslet.2005.11.054. 
  65. ^ а б в г Yang H, Murphy AS (2009). „Functional expression and characterization of Arabidopsis ABCB, AUX 1 and PIN auxin transporters in Schizosaccharomyces pombe”. Plant J. 59 (1): 179—91. PMID 19309458. doi:10.1111/j.1365-313X.2009.03856.x. 
  66. ^ Blakeslee JJ, Peer WA, Murphy AS (2005). „Auxin transport”. Curr. Opin. Plant Biol. 8 (5): 494—500. PMID 16054428. doi:10.1016/j.pbi.2005.07.014. 
  67. ^ Kretzschmar T, Burla B, Lee Y, Martinoia E, Nagy R (2011). „Functions of ABC transporters in plants”. Essays Biochem. 50 (1): 145—60. PMID 21967056. doi:10.1042/bse0500145. 
  68. ^ Kubeš, Martin; Yang, Haibing; Richter, Gregory L.; Cheng, Yan; Młodzińska, Ewa; Wang, Xia; Blakeslee, Joshua J.; Carraro, Nicola; Petrášek, Jan; Zažímalová, Eva; Hoyerová, Klára; Peer, Wendy Ann; Murphy, Angus S. (2012). „The Arabidopsis concentration-dependent influx/efflux transporter ABCB4 regulates cellular auxin levels in the root epidermis”. The Plant Journal. 69 (4): 640—654. ISSN 0960-7412. doi:10.1111/j.1365-313X.2011.04818.x. 
  69. ^ Dawson RJ, Locher KP (2007). „Structure of the multidrug ABC transporter Sav1866 from Staphylococcus aureus in complex with AMP-PNP”. FEBS Lett. 581 (5): 935—8. PMID 17303126. doi:10.1016/j.febslet.2007.01.073. 
  70. ^ Velamakanni S, Yao Y, Gutmann DA, van Veen HW (2008). „Multidrug transport by the ABC transporter Sav1866 from Staphylococcus aureus”. Biochemistry. 47 (35): 9300—8. PMID 18690712. doi:10.1021/bi8006737. 
  71. ^ Reuter G, Janvilisri T, Venter H, Shahi S, Balakrishnan L, van Veen HW (2003). „The ATP binding cassette multidrug transporter LmrA and lipid transporter MsbA have overlapping substrate specificities”. J. Biol. Chem. 278 (37): 35193—8. PMID 12842882. doi:10.1074/jbc.M306226200. 
  72. ^ Raetz CR, Reynolds CM, Trent MS, Bishop RE (2007). „Lipid A modification systems in gram-negative bacteria”. Annu. Rev. Biochem. 76: 295—329. PMC 2569861  . PMID 17362200. doi:10.1146/annurev.biochem.76.010307.145803. 
  73. ^ а б Chang G, Roth CB (2001). „Structure of MsbA from E. coli: A homolog of the multidrug resistance ATP binding cassette (ABC) transporters”. Science. 293 (5536): 1793—800. PMID 11546864. doi:10.1126/science.293.5536.1793.  (Ретрацтед, сее  [Chang G, Roth CB, Reyes CL, Pornillos O, Chen Y, Chen AP (2006). „Retraction”. Science. 314 (5807): 1875. PMID 17185584. doi:10.1126/science.314.5807.1875b. ])
  74. ^ а б Reyes CL, Chang G (2005). „Structure of the ABC transporter MsbA in complex with ADP•vanadate and lipopolysaccharide”. Science. 308: 1028—1031. PMID 15890884. doi:10.1126/science.1107733.  (Ретрацтед, сее  [Chang G, Roth CB, Reyes CL, Pornillos O, Chen Y, Chen AP (2006). „Retraction”. Science. 314 (5807): 1875. PMID 17185584. doi:10.1126/science.314.5807.1875b. ])
  75. ^ Buchaklian AH, Funk AL, Klug CS (2004). „Resting state conformation of the MsbA homodimer as studied by site-directed spin labeling”. Biochemistry. 43 (26): 8600—6. PMID 15222771. doi:10.1021/bi0497751. 
  76. ^ а б в Dong J, Yang G, McHaourab HS (2005). „Structural basis of energy transduction in the transport cycle of MsbA”. Science. 308 (5724): 1023—8. PMID 15890883. doi:10.1126/science.1106592. 
  77. ^ Borbat PP, Surendhran K, Bortolus M, Zou P, Freed JH, Mchaourab HS (2007). „Conformational motion of the ABC transporter MsbA induced by ATP hydrolysis”. PLoS Biol. 5 (10): e271. PMC 2001213  . PMID 17927448. doi:10.1371/journal.pbio.0050271. 
  78. ^ Gutmann DA, Ward A, Urbatsch IL, Chang G, van Veen HW (2010). „Understanding polyspecificity of multidrug ABC transporters: closing in on the gaps in ABCB1”. Trends Biochem. Sci. 35 (1): 36—42. PMID 19819701. doi:10.1016/j.tibs.2009.07.009. 
  79. ^ Lage, L (2009). „ABC Transporters as Target for RNA Interference-mediated Reversal of Multidrug Resistance”. ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-49-3. 
  80. ^ Akiyama, S. (2002). „[Mechanisms of drug resistance and reversal of the resistance]”. Hum. Cell. 14 (4): 257—60. PMID 11925925. 
  81. ^ АТП-Биндинг Цассетте Еффлуx Транспортерс анд Пассиве Мембране Пермеабилитy ин Друг Абсорптион анд Диспоситион
  82. ^ Glavinas H, Krajcsi P, Cserepes J, Sarkadi B (2004). „The role of ABC transporters in drug resistance, metabolism and toxicity”. Curr Drug Deliv. 1 (1): 27—42. PMID 16305368. doi:10.2174/1567201043480036. 
  83. ^ Glavinas H, Méhn D, Jani M, Oosterhuis B, Herédi-Szabó K, Krajcsi P (2008). „Utilization of membrane vesicle preparations to study drug-ABC transporter interactions”. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4 (6): 721—32. PMID 18611113. doi:10.1517/17425255.4.6.721. 
  84. ^ Jeffrey P, Summerfield SG (2007). „Challenges for blood-brain barrier (BBB) screening”. Xenobiotica. 37 (10-11): 1135—51. PMID 17968740. doi:10.1080/00498250701570285. 
  85. ^ Тхис ентире волуме ис дедицатед то вариоус метходс усед: Nikaido H, Hall J (1998). „ABC Transporters: Biochemical, Cellular, and Molecular Aspects”. Methods in enzymology. 292: 3—853. doi:10.1016/S0076-6879(98)92003-1. 
  86. ^ Horio, M.; Gottesman, Michael M.; I, Pastan (1988). „ATP-dependent transport of vinblastine in vesicles from human multidrug-resistant cells”. Proc Natl Acad Sci USA. 85 (10): 3580—4. PMC 280257  . PMID 3368466. doi:10.1073/pnas.85.10.3580. 
  87. ^ Весицулар Транспорт Ассаy
  88. ^ „Хуман АТП-Биндинг Цассетте Транспортерс”. Архивирано из оригинала 01. 06. 2014. г. Приступљено 01. 06. 2014. 
  89. ^ Ueda, K.; DP, Clark; CJ, Chen; IB, Roninson; Gottesman, Michael M.; I, Pastan (1987). „The human multidrug resistance (mdr1) gene. cDNA cloning and transcription initiation”. J. Biol. Chem. 262 (2): 505—8. PMID 3027054. 
  90. ^ Kerb R, Hoffmeyer S, Brinkmann U (2001). „ABC drug transporters: hereditary polymorphisms and pharmacological impact in MDR1, MRP1 and MRP2”. Pharmacogenomics. 2 (1): 51—64. PMID 11258197. doi:10.1517/14622416.2.1.51. 
  91. ^ Fromm, M. F. (2003). „The influence of MDR1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans”. Adv. Drug Deliv. Rev. 54 (10): 1295—310. PMID 12406646. doi:10.1016/S0169-409X(02)00064-9. 
  92. ^ Dean, Michael (1. 11. 2002). „The Human ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Superfamily”. National Library of Medicine (US), NCBI. Pristupljeno 14. 3. 2019. 
  93. ^ Brinkmann, U. (2002). „Functional polymorphisms of the human multidrug resistance (MDR1) gene: correlation with P glycoprotein expression and activity in vivo”. Novartis Found. Symp. Novartis Foundation Symposia. 243. ISBN 978-0-470-84635-3. PMID 11990778. doi:10.1002/0470846356.ch15. 
  94. ^ Váradi A, Szakács G, Bakos E, Sarkadi B (2002). „P glycoprotein and the mechanism of multidrug resistance”. Novartis Found. Symp. Novartis Foundation Symposia. 243. ISBN 978-0-470-84635-3. PMID 11990782. doi:10.1002/0470846356.ch5. 
  95. ^ а б Chen ZS, Tiwari AK (2011). „Multidrug resistance proteins (MRPs/ABCCs) in cancer chemotherapy and genetic diseases”. FEBS J. 278 (18): 3226—45. PMC 3168698  . PMID 21740521. doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08235.x. 
  96. ^ Gadsby DC, Vergani P, Csanády L (2006). „The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibrosis”. Nature. 440 (7083): 477—83. Bibcode:2006Natur.440..477G. PMID 16554808. doi:10.1038/nature04712. 
  97. ^ Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N (1989). „Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping”. Science. 245 (4922): 1059—65. Bibcode:1989Sci...245.1059R. PMID 2772657. doi:10.1126/science.2772657. 
  98. ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL (1989). „Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA”. Science. 245 (4922): 1066—73. Bibcode:1989Sci...245.1066R. PMID 2475911. doi:10.1126/science.2475911. 
  99. ^ Childers M, Eckel G, Himmel A, Caldwell J (2007). „A new model of cystic fibrosis pathology: lack of transport of glutathione and its thiocyanate conjugates”. Med. Hypotheses. 68 (1): 101—12. PMID 16934416. doi:10.1016/j.mehy.2006.06.020. 
  100. ^ Grangeia A, Sá R, Carvalho F, Martin J, Girodon E, Silva J, Ferráz L, Barros A, Sousa M (2007). „Molecular characterization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in congenital absence of the vas deferens”. Genet. Med. 9 (3): 163—72. PMID 17413420. doi:10.1097/GIM.0b013e3180318aaf. 
  101. ^ Campbell JD, Sansom MS, Ashcroft FM (2003). „Potassium channel regulation”. EMBO Rep. 4 (11): 1038—42. PMC 1326373  . PMID 14593442. doi:10.1038/sj.embor.7400003. 
  102. ^ Aguilar-Bryan L, Clement JP 4th, Gonzalez G, Kunjilwar K, Babenko A, Bryan J (1. 1. 1998). „=Toward understanding the assembly and structure of KATP channels”. Physiol Rev. 78 (1): 227—45. PMID 9457174. 
  103. ^ Reis AF, Velho G (2002). „Sulfonylurea receptor -1 (SUR1): genetic and metabolic evidences for a role in the susceptibility to type 2 diabetes mellitus”. Diabetes Metab. 28 (1): 14—9. PMID 11938023. 
  104. ^ „Entrez Gene: ABCD1 ATP-binding cassette, sub-family D (ALD), member 1”. 
  105. ^ Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2001). „131. X-Linked Adrenoleukodystrophy”. Ur.: Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; Valle, D.; Childs, B.; Kinzler, K.W.; Vogelstein, B. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2 (8th izd.). New York: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-136320-4. 
  106. ^ Јинсхенг Донг, Рубy Лаи, Клаус Ниелсен, Цхристие А. Фекете, Хонгфанг Qиу, анд Алан Г. Хиннебусцх "Тхе Ессентиал АТП-биндинг Цассетте Протеин РЛИ1 Фунцтионс ин Транслатион бy Промотинг Преинитиатион Цомплеx Ассемблy" Ј. Биол. Цхем. 279: 42157-42168.
  107. ^ Richard M, Drouin R, Beaulieu AD (1998). „ABC50, a novel human ATP-binding cassette protein found in tumor necrosis factor-alpha-stimulated synoviocytes”. Genomics. 53 (2): 137—45. PMID 9790762. doi:10.1006/geno.1998.5480. 
  108. ^ а б Allikmets R, Gerrard B, Hutchinson A, Dean M (1997). „Characterization of the human ABC superfamily: isolation and mapping of 21 new genes using the expressed sequence tags database”. Hum Mol Genet. 5 (10): 1649—55. PMID 8894702. doi:10.1093/hmg/5.10.1649. 
  109. ^ Chen H, Rossier C, Lalioti MD, Lynn A, Chakravarti A, Perrin G, Antonarakis SE (1996). „Cloning of the cDNA for a human homologue of the Drosophila white gene and mapping to chromosome 21q22.3”. Am J Hum Genet. 59 (1): 66—75. PMC 1915121  . PMID 8659545. 
  110. ^ Engel T, Bode G, Lueken A, Knop M, Kannenberg F, Nofer JR, Assmann G, Seedorf U (2006). „Expression and functional characterization of ABCG1 splice variant ABCG1(666)”. FEBS Lett. 580 (18): 4551—9. PMID 16870176. doi:10.1016/j.febslet.2006.07.006. 
  111. ^ Saier, M. H. (2000). „A functional-phylogenetic classification system for transmembrane solute transporters”. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64 (2): 354—411. PMC 98997  . PMID 10839820. doi:10.1128/MMBR.64.2.354-411.2000. ; Saier Lab Bioinformatics Group. „3.A.1 The ATP-binding Cassette (ABC) Superfamily”. Transporter Classification Database (TCDB). University of California San Diego. 
  112. ^ „Structural View of Biology - Health and Disease”. 

Литература уреди

  • Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2001). „131. X-Linked Adrenoleukodystrophy”. Ur.: Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; Valle, D.; Childs, B.; Kinzler, K.W.; Vogelstein, B. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2 (8th izd.). New York: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-136320-4. 
  • Lage, L (2009). „ABC Transporters as Target for RNA Interference-mediated Reversal of Multidrug Resistance”. ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-49-3. 
  • Сцотт МП, Лодисх ХФ, Берк А, Каисер, C, Криегер M, Бретсцхер А, Плоегх Х, Амон А (2012). Молецулар Целл Биологy. Сан Францисцо: W. Х. Фрееман. ИСБН 978-1-4292-3413-9. 
  • Ponte-Sucre, A, ur. (2009). ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-49-3. 
  • Szentpétery Z, Kern A, Liliom K, Sarkadi B, Váradi A, Bakos E (2004). „The role of the conserved glycines of ATP-binding cassette signature motifs of MRP1 in the communication between the substrate-binding site and the catalytic centers”. J Biol Chem. 279 (40): 41670—8. PMID 15252017. doi:10.1074/jbc.M406484200. 
  • Fitzgerald ML, Okuhira K, Short GF, Manning JJ, Bell SA, Freeman MW (2004). „ATP-binding cassette transporter A1 contains a novel C-terminal VFVNFA motif that is required for its cholesterol efflux and ApoA-I binding activities”. J Biol Chem. 279 (46): 48477—85. PMID 15347662. doi:10.1074/jbc.M409848200. 
  • Linton, K. J. (2011). The ABC Transporters of Human Physiology and Disease: The Genetics and Biochemistry of ATP Binding Cassette. World Scientific Publishing Company. ISBN 978-981-4280-06-8. 
  • SV, Ambudkar; Kimchi-Sarfaty C; ZE, Sauna; Gottesman, Michael M. (2003). „P-glycoprotein: from genomics to mechanism”. Oncogene. 22 (47): 7468—85. PMID 14576852. doi:10.1038/sj.onc.1206948. 
  • Jamroziak K, Robak T (2004). „Pharmacogenomics of MDR1/ABCB1 gene: the influence on risk and clinical outcome of haematological malignancies”. Hematology. 9 (2): 91—105. PMID 15203864. doi:10.1080/10245330310001638974. 
  • Ishikawa, T.; Y, Onishi; H, Hirano; et al. (2005). „Pharmacogenomics of drug transporters: a new approach to functional analysis of the genetic polymorphisms of ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1)”. Biol. Pharm. Bull. 27 (7): 939—48. PMID 15256718. doi:10.1248/bpb.27.939. 
  • Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML (2005). „Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development”. Oncologist. 10 (2): 104—11. PMID 15709212. doi:10.1634/theoncologist.10-2-104. 
  • Gambrelle, J.; S, Labialle; G, Dayan; et al. (2005). „Multidrug resistance in uveal melanoma”. Journal français d'ophtalmologie. 28 (6): 652—9. PMID 16141933. 
  • Al-Shawi MK, Omote H (2006). „The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter”. J. Bioenerg. Biomembr. 37 (6): 489—96. PMC 1459968  . PMID 16691488. doi:10.1007/s10863-005-9497-5. 
  • Orlowski S, Martin S, Escargueil A (2006). „P-glycoprotein and 'lipid rafts': some ambiguous mutual relationships (floating on them, building them or meeting them by chance?)”. Cell. Mol. Life Sci. 63 (9): 1038—59. PMID 16721513. doi:10.1007/s00018-005-5554-9. 
  • Annese, V.; MR, Valvano; O, Palmieri; et al. (2006). „Multidrug resistance 1 gene in inflammatory bowel disease: a meta-analysis”. World J. Gastroenterol. 12 (23): 3636—44. PMID 16773678. 
  • Sekine, I.; JD, Minna; K, Nishio; et al. (2007). „A literature review of molecular markers predictive of clinical response to cytotoxic chemotherapy in patients with lung cancer”. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 1 (1): 31—7. PMID 17409824. 
  • Kumar YS, Adukondalu D, Sathish D, Vishnu YV, Ramesh G, Latha AB, Reddy PC, Sarangapani M, Rao YM (2010). „P-Glycoprotein- and cytochrome P-450-mediated herbal drug interactions”. Drug Metabol Drug Interact. 25 (1-4): 3—16. PMID 21417789. doi:10.1515/DMDI.2010.006. 

Спољашње везе уреди

 
АБЦ протеини на Викимедијиној остави.

Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=ABC_proteini&oldid=27712447”