Википедија

Нуклеарни рецептор

У пољу молекуларне биологије, нуклеарни рецептори су класа протеина који су присутни у ћелијама и који су одговорни за респонс на стероиде и тироидне хормоне, као и низ других молекула. Након активације, ови рецептори учествују заједно са другим протеинима у регулацији експресије специфичних гена, и на тај начин контролишу развиће, хомеостазу, и метаболизам организма.

Кристалографска структура хетеродимера нуклеарног рецептора PPAR-γ (зелено) и RXR-α (цијан) везан за дволанчану ДНК (пурпурноцрвено) и два молекула NCOA2 коактиватора (црвено). PPAR-γ антагонист GW9662 и RXR-α агонист ретиноинска киселина су приказан у просторно-попуњавајућим моделима (угљеник = бело, кисеоник = црвено, азот = плаво, хлор = зелено).[1]

Нуклеарни рецептори имају способност директног везивања за ДНК и регулације изражавања оближњих гена, стога се ови рецептори класификују као транскрипциони фактори.[2][3] До регулације изражавања гена нуклеарним рецепторима генерално долази једино кад је лиганд — молекул који утиче на понашање рецептора — присутан. Специфично, везивање лиганда за нуклеарни рецептор доводи од конформационе промене рецептора, што затим доводи до активације рецептора, последица тога је повишено или умањено изражавање гена.

Јединствено својство нуклеарних рецептора по чему се они разликују од других класа рецептора је њихова способност да директно интерагују са и контролишу изражавање геномске ДНК. Консеквентно нуклеарни рецептори играју кључне улоге у развићу ембриона, као и у хомеостази одраслих особа. Као што је дискутовано испод, нуклеарни рецептори се могу класификовати било по механизму[4][5] или хомологији.[6][7]

Дистрибуција по врстама уреди

Нуклеарни рецептори су специфични за метазоане (животиње) и не налазе се код протиста, алги, фунги, или биљки.[8] Међу рано-одвојеним животињским врстама са секвенцираном геномима, два су нађена код сунђера Ампхимедон qуеенсландица, два код реброноше Мнемиопсис леидyи,[9] четири код плакозое Трицхоплаx адхаеренс и 17 код жарњака Нематостелла вецтенсис.[10] Постоји 270 нуклеарних рецептора код самог нематода C. елеганс.[11] Људи, мишеви, и пацови респективно имају 48, 49, и 47 нуклеарна рецептора сваки.[12]

Лиганди уреди

 
Структуре неколико примера ендогених лиганда нуклеарних рецептора и имена рецептора за које се везивају.

Лиганди који се везују за и активирају нуклеарне рецепторе обухватају липофилне супстанце као што су ендогени хормони, витаминс А и D, и ксенобиотички ендокрини дисраптори. Пошто је изражавање великог броја гена регулисано нуклеарним рецепторима, лиганди који активирају те рецепторе могу да имају дубуке утицаје на организам. Многи од тих регулисаних гена су повезани са разним болестима, што објашњава зашто су молекулске мете за приближно 13% лекова одобрених од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) нуклеарни рецептори.[13]

Део нуклеарних рецептора се назива орфанским рецепторима,[14] зато што ендогени лиганди нису познати (или бар не постоји општи консензус). Неки од тих рецептора као што је ФXР, ЛXР, и ППАР везују бројне метаболичке интермедијере, као што су масне киселине, жучне киселине и/или стероли са релативно ниским афинитетом. Ови рецептори стога могу да функционишу као метаболички сензори. Други нуклеарни рецептори, као што су ЦАР и ПXР изгледа да функционишу као ксенобиотички сензори који повишавају изражавање цитохрома П450, ензима који метаболишу те ксенобиотике.[15]

Структура уреди

Већина нуклеарних рецептора има молекулске масе у опсегу између 50,000 и 100,000 далтона.

Нуклеарни рецептори имају модуларну структуру и садрже следеће домене:[16][17]

  • (А-Б) Н-терминални регулаторни домен: Садржи активацину функцију 1 (АФ-1) чије дејство је независно од присуства лиганда.[18] Активација транскрипције посредством АФ-1 је нормално веома слаба, и она не манифестује синергистичко дејство са АФ-2 у Е-домену (види испод) да би произвела робустније појачање изражавања гена. А-Б домени разних нуклеарних рецептора имају веома варијабилану секвенцу.
  • (C) ДНК-везујући домен (ДБД): Овај високо конзервирани домен садржи цинкове прсте који се везују за специфичне секвенце на ДНК. Оне се називају хормонским респонсним елементима (ХРЕ).
  • (D) Хинџ регион је флексибилни домен који повезује ДБД са ЛБД. Овај домен утиче на интрацелуларну размену и субцелуларну дистрибуцију.
  • (Е) Лиганд везујући домен (ЛБД): Овај домен је између различитих рецептора умерено конзервиран у погледу секвенце и високо структурно конзервиран. Терцијарна структура ЛБД се назива алфа хеликсним сендвичним савијањем у коме се три антипаралелна алфа хеликса ("пуњење сендвича") налазе између два алфа хеликса на једној страни и три друга на другој ("хлеб"). Отвор у коме се везује лиганд је унутар ЛБД и непосредно испод три централна антипаралелна алфа хеликса сендвича. Заједно са ДБД, ЛБД доприноси димеризационом интерфејсу рецептора. ЛБД исто такко везује коактиваторске и корепресорске протеине. ЛБД садржи активациону функцију 2 (АФ-2), чије дејство је зависно од присуства везаног лиганда.[18]
  • (Ф) C-терминални домен: Овај домен има високо варијабилну секвенцу.

Н-терминал (А/Б), ДНК-везујући (C), и лиганд везујући (Е) домени су самостално добро савијени и структурно су стабилни, док хинџ регион (D) и опциони C-терминални (Ф) домен могу да буду конформационо флексибилни и неуређени.[19] Из прегледа три познате мулти-доменске структуре произилази да су релативне оријентације домена веома различите. Две од њих се везују за ДР1,[1][20] а једна за ДР4.[21]

 
Структурна организација нуклеарних рецептора
Горе – шематски приказ 1Д аминокиселинске секвенце нуклеарног рецептора.
Доле – 3Д структуре ДБД (везаног за ДНК) и ЛБД (везаног за хормон) региона нуклеарног рецептора. Приказане су структуре естрогеног рецептора. Експерименталне структуре Н-терминалног домена (А/Б), хинџ региона (D), и C-терминалног домена (Ф) нису одређене, и стога су приказане црвеним, љубичастим, и наранџастим испрекиданим линијама, респективно.
ДНК везујући домен (ДБД)
 
Кристалографкса структура димера ДНК-везујућег домена људског прогестеронског рецептора (љубичасто и зелено) у комплексу са дволанчаном ДНК (пурпурноцрвено). Атоми цинка су приказани као сиве сфере.[22]
Идентификатори
Симболзф-Ц4
ПфамПФ00105
ИнтерПроИПР001628
СМАРТСМ00399
ПРОСИТЕПДОЦ00031
СЦОП1хра
СУПЕРФАМИЛY1хра
ЦДДцд06916
Лиганд-везујући домен (ЛБД)
 
Кристалографкса структура лиганд везујућег домена људског РОРγ (у бојама дуге, Н-терминус = плаво, C-терминус = црвено) у комплексу са 25-хидроксихолестеролом (просторно-попуњавајући модел (угљеник = бело, кисеоник = црвено) и НЦОА2 коактиватором (пурпурноцрвено).[23]
Идентификатори
СимболХормоне_рецеп
ПфамПФ00104
ИнтерПроИПР000536
СМАРТСМ00430
СЦОП1лбд
СУПЕРФАМИЛY1лбд
ЦДДцд06157

Механизам дејства уреди

 
Механизам дејства нуклеарних рецептора класе I. Нуклеарни рецептор класе I (НР) је у одсуству лиганда лоциран у цитосолу. Везивање хормона за НР иницира дисоцијацију протеина топлотног удара (ХСП), димеризацију, и транслокацију у једро, где се НР везује за специфичну секвенцу ДНК познату као хормонски респонсни елемент (ХРЕ). Комплекс нуклеарног рецептора и ДНК затим регрутују друге протеине који су одговорни за транскрипцију низводног ДНК сегмента у иРНК, која се коначно транслира у протеин, и то доводи до промена у ћелијској функцији.
 
Механизам дејства нуклеарних рецептора класе II. Нуклеарни рецептор класе II (НР) је независно од статуса везивања лиганда лоциран у јеру и везан за ДНК. У сврху илустрације, овде је приказан тироидни хормонски рецептор (ТР) који је хетеродимеризован са РXР. У одсуству лиганда, ТР се везује за корепресорски протеин. Везивање лиганда за ТР узрокује дисоцијацију корепресора и регрутацију коактиваторског протеина, што затим доводи до регрутовања додатних протеина као што су РНК полимеразе које су одговорне за транскрипцију у низводном ДНК сегменту у иРНК и коначно у протеин.

Нуклеарни рецептори су мултифункционални протеини који преносе сигнале својих лиганда. Нуклеарни рецептори (НР) се могу класификовати у две широке класе следствено њиховом механизму дејства и субцелуларној дистрибуцији у одсуству лиганда.

Мале липофилне супстанце као што су природни хормони се преносе дифузијом кроз мемебране и везују се за нуклеарне рецепторе лоциране у цитосолу (тип I НР) или једру (тип II НР) ћелије. Везивање узрокује конформационе промене рецептора које у зависности од класе рецептора иницирају специфичну каскаду даљих промена којима се усмерава НР до ДНК места за регулацију транскрипције. То доводи до повишеног или умањеног изражавања гена. Они генерално функционишу као хомо/хетеродимери.[24] Поред тога, две додатне класе су исто тако познате: тип III која је варијанта типа I, и тип IV која везује ДНК као мономер.[4]

Нуклеарни рецептори се могу поделити на следеће четири механистичке класе:[4][5]

Тип I уреди

Везивање лиганда за нуклеарне рецепторе типа I у цитосолу доводи до дисоцијације протеина топлотног шока, хомо-димеризације, транслокације (и.е., активног транспорта) из цитоплазме у једро, и везивања за специфичен ДНК секвенце које су познате као хормонски ренспонсни елементи (ХРЕ). Нуклеарни рецептори типа I се везују за ХРЕ, који се састоје од два полуместа раздвојена ДНК сегментом варијабилне дужине. Секвенца другог полуместа има инвертовану секвенцу првог полуместа (инвертовано понављање). Нуклеарни рецептори типа I обухватају чланове потфамилије 3, као што су андрогени рецептор, естрогени рецептори, глукокортикоидни рецептор, и прогестеронски рецептор.[25]

Познато је да неки од нуклеарних рецептора потфамилије 2 могу да се директно вежу за понављање, уместо ХРЕ инвертованог понављања. Додатно, поједини нуклеарни рецептори се везују било као мономери или димери, и при томе само се један рецепторски домен ДНК-везивања везује за половину ХРЕ места. Ти нуклеарни рецептори су углавном орфански рецептори, пошто њихови ендогени лиганди још увек нису познати.

Комплекс нуклеарног рецептора и ДНК затим регрутује друге протеине који транскрибују низводни ДНК сегмент у информациону РНК и коначно протеин, и то доводи до промена у ћелијској функцији.

Тип II уреди

Рецептори типа II, за разлику од типа I, се задржавају у једру независно од статуса везивања лиганда. Осим тога, они се везују као хетеродимери (обично са RXR) за ДНК. У одсуству лиганда, нуклеарни рецептори типа II су углавном у комплексу са корепресорским протеинима. Везивање лиганда за нуклеарне рецепторе узрокује дисоцијацију корепресора и регрутовање коактиваторских протеина. Додатни протеини међу којима су ДНК полимеразе се затим регрутују на НР/ДНК комплекс који транскрибује ДНК у информациону РНК.

Нуклеарни рецептори типа II обухватају првенствено потфамилију 1, на пример рецептор ретиноинске киселине, ретиноидни X рецептор и рецептор тироидног хормона.[26]

Тип III уреди

Нуклеарни рецептор типа III (углавном НР потфамилија 2) су слични са типом I рецептора по томе да се обе класе везују за ДНК као хомодимери. Међутим, рецептори типа III, за разлику од типа I, везују се за ХРЕ директног понављања, уместо ХРЕ инвертованог понављања.

Тип IV уреди

Нуклеарни рецептори типа IV се везују било као мономери или димери, али се само један ДНК везујући домен рецептора везује за једну половину ХРЕ места. Примери рецептора типа IV се налазе у већини НР потфамилија.

Корегулаторни протеини уреди

Главни чланак: Корегулатори нуклеарног рецептора

Нуклеарни рецептори везани за елементе хормонског респонса регрутују знатан број других протеина (транскрипционих корегулатора) који олакшавају или инхибирају транскрипцију асоцираног циљног гена у иРНК.[27][28] Функције тих корегулатора су различите и обухватају хроматинско ремоделовање (што чини циљни ген више или мање доступним за транскрипцију) или функција премоштавања чиме се стабилизује везивање других корегулаторних протеина. Нуклеарни рецептори се могу специфично везати за бројне корегулаторске протеине, и на тачан они могу да утичу на ћелијске механизме преноса сигнала директно, као и индиректно.[29]

Коактиватори уреди

Везивање агониста за нуклеарне рецепторе индукује конформације рецептора које преферентно везују коактиваторске протеине. Ти протеини често имају интринсично хистонско ацетилтрансферазно (ХАТ) дејство, којом се слаби асоцијација хистона и ДНК, и стога се поспешује транскрипција гена.

Корепресори уреди

Везивање антагониста за нуклеарне рецепторе индукује конформационе промене рецепторе које фаворизују везивање корепресорских протеина. Ти протеини, затим регрутују хистонске деацетилазе (ХДАЦ), чиме се појачава асоцијација хистона и ДНК, и на тај начин се репресује транскрипција гена.

Агонизам вс антагонизам уреди

 
Структурна база за механизам дејства агониста и антагониста нуклеарних рецептора.[30] Структуре које су овде приказане су домени везивања лиганда (ЛБД) естрогенског рецептора (зелено) у комплексу са било агонистом диетилстилбестролом (горе, PDB: 3ЕРД​) или антагонистом 4-хидрокситамоксифеном (доле, 3ЕРТ​). Лиганди су приказани као просторно-попуњавајуће сфере (бело = угљеник, црвено = кисеоник). Кад је агонист везан за нуклеарни рецептор, C-терминал алфа хеликс ЛДБ (Х12; светло плаво) је у таквој позицији да коактиваторски протеин (црвено) може да се веже за површину ЛБД. Овде је приказан само мали део коактиваторског протеина, такозвана НР кутија која садржи ЛXXЛЛ мотив аминокиселинске секвенце.[31] Антагонисти заузимају исти отвор везивања лиганда нуклеарног рецептора. Међутим антагонисти имају бочно ланчани продужетак који стерно дислоцира Х12 тако да они заузимају део простора где би коактиватор требало да се веже. Стога је везивање коактиватора за ЛБД блокирано.

У зависности од рецептора, хемијске структуре лиганда и ткива у коме се процес одвија, лиганди нуклеарних рецептора могу да имају драматично различите ефекте који су у опсегу од агонизма до антагонизма до инверзног агонизма.[32]

Агонисти уреди

Активност ендогених лиганда (као што су хормони естрадиол и тестостерон) кад су везани за њихове кореспондирајуће нуклеарне рецепторе је нормално да повећавају изражавање гена. Ова стимулација експресије гена лигандом се назива агонистичким респонсом. Агонистичка дејства ендогених хормона се могу опонашати помоћу појединих синтетичких лиганда, на пример, агонист глукокортикоидног рецептора је анти-инфламаторни лек дексаметазон. Агонисти делују путем индуковања конформације рецептора која погодује везивању коактиватора (погледајте горњу половину слике на десној страни).

Антагонисти уреди

Други синтетички лиганди нуклеарних рецептора немају очигледног утицаја на транскрипцију гена у одсуству ендогеног лиганда. Међутим они блокирају дејство агониста путем конкурентског везивања за исто место везивања у нуклеарном рецептору. Ови лиганди се називају антагонистима. Пример лека који је антагонист нуцлеарног рецептора је мифепристон, који се везује за глукокортикоидне и прогестеронске рецепторе и стога блокира дејство ендогених хормона кортизола и прогестерона, респективно. Антагонисти делују путем индуковања конформације рецептора која спречава везивање коактиватора и поспешује везивање корепресора (погледајте доњу половину слике на десној страни).

Инверзни агонисти уреди

Коначно, поједини нуклеар рецептори подстичу низак ниво генске транскрипције у одсуству агониста (то се назива базалном или конститутивном активношћу). Синтетички лиганди који редукују тај базални ниво активности нуклеарних рецептора су познати као инверзни агонисти.[33]

Селективни рецепторски модулатор уреди

Бројни лекови који делују путем нуклеарних рецептора испољавају агонистички респонс у појединим ткивима и антагонистички респонс и другим ткивима. Такво понашање може да буде веома корисно, пошто оно може да омогући задржавање жељеног корисног терапетског дејства лека ус минималне нежељене нуспојаве. Лекови са оваквим мешовитим агонистичким/антагонистичким профилом дејства се називају селективним рецепторским модулаторима (СРМс). Примери таквих лекова обухватају селективне модулаторе андрогенског рецептора (САРМ), селективне модулаторе естрогеног рецептора (СЕРМ) и селективне модулаторе прогестеронског рецептора (СПРМ). Механизам дејства СРМ лиганда може да варира у зависности од хемијске структуре лиганда и рецептора. Сматра се да многи СРМ лиганди делују путем промовисања конформације рецептора која је блиско балансирана између агонизма и антагонизма. У ткивима где је концентрација коактиваторских протеина виша од корепресорских, равнотежа је померена у правцу агониста. Насупрот томе у ткивима где корепресори доминирају, лиганд се понаша као антагонист.[34]

Алтернативни механизми уреди

 
Филогенетичко стабло људских нуклеарних рецептора

Трансрепресија уреди

Најзаступљенији механизам дејства нуклеарног рецептора је путем директног везивања нуклеарног рецептора за ДНК елемент хормонског респонса. Овај механизам се назива трансактивацијом. Међутим неки нуклеарни рецептори немају једино способност директног везивања за ДНК, него се исто тако везују за друге транскрипционе факторе. Ово везивање често доводи до деактивације другог транскрипционог фактора у процесу који је познат као трансрепресија.[35] Пример нуклеарног рецептора који има способност трансрепресије је глукокортикоидни рецептор (ГР). Штавише, појеини ГР лиганди познати као селективни агонисти глукокортикоидног рецептора (СЕГРА) имају способност активације ГР на такав начин да се ГР јаче трансрепресује него што се трансактивира. Тиме се селективно повишава сепарација између жељеног антиинфламаторног дејства и нежељених метаболичких нуспојава тих селективних глукокортикоида.

Негеномски ефекти уреди

За класична директна дејства нуклеарних рецептора на регулацију гена је нормално потребно више сати пре него што функционални ефекати постану уочљиви у ћелијама. До застоја долази зато што постоји велики број интермедијарних корака између активације нуклеарног рецептора и промена у нивоима изражавања протеина. Међутим уочено је да се многи ефекти примене нуклеарних хормона, попут промена активности јонских канала, јављају након неколико минута, што је инконсистентно са класичним механизмом дејства нуклеарних рецептора. Мада молекулске мете тих негеномиских ефеката нуклеарних рецептора нису биле дефинитивно демонстриране, претпоставља се да постоје варијанте нуклеарних рецептора које су асоциране са мембранама, уместо да су лоциране у цитосолу или једру. Исто тако се претпоставља да ови мембрански рецептори функционишу путем алтернативног механизма трансдукције сигнала који не учествује у регулацији гена.[36][37]

Док постоје хипотезе да постоји неколико рецептора нуклеарних хормана који су везани за мембране, познато да су за многе брзе ефекте неопходни канонички нуклеарни рецептори.[38][39] Међутим, тестирање релативне важности геномских и негеномских механизама ин виво је било онемогућено одсуством специфичних молекулских механизама за негеномске ефекте који би могли да буду блокирани мутацијама рецептора без поремећивање његових директних дејстава на еxпресију гена.

Молекулски механизам негеномске сигнализације кроз нуклеарни тироидни хормонски рецептор ТРβ обухвата фосфатидилинозитол 3-киназу (ПИ3К).[40] Ова сигнализација се може блокирати супституцијом једног тирозина са фенилаланином у ТРβ без поремећивања директне регулације гена.[41] Кад су мишеви креирани са том једном конзервативном аминокиселинском супституцијом у ТРβ,[41] уочено је да су им синаптичка матурација и пластичност у хипокампусу умањени скоро једнако ефективно као и комплетним блокирањем синтезе тироидног хормона.[42] Постоје индикације да је овај механизам конзервиран код свих сисара, али не код ТРα или других нуклеарних рецептора. Стога, фосфотирозински зависна асоцијација од ТРβ са ПИ3К пружа потенцијални механизам за интеграцију регулације развића и метаболизма путем тироидног хормона и рецепторских тирозинских киназа. Додатно, тироидна хормонска сигнализација кроз ПИ3К може да промени изражавање гена.[43]

Чланови фамилије уреди

Ово је списак 48 познатих људских нуклеарних рецептора као и неколико одабраних ортхолога других врста[12][44] категорисаних по хомологији секвенци.[6][7] На листи се налазе и одабрани чланови породице којима недостају људски ортолози (истакнути жутом бојом).

Потфамилија Гроупа Члан
НРНЦ Симбол[6] Скраћеница Име Ген Лиганд(и)
1 Рецептори слични тироидном хормонском рецептору А Тироидни хормонски рецептор NR1A1 TRα Тироидни хормонски рецептор-α THRA тироидни хормон
NR1A2 TRβ Тироидни хормонски рецептор-β THRB
Б Рецептор ретиноинске киселине NR1B1 RARα Рецептор-α ретиноинске киселине RARA витамин А и сродна једињења
NR1B2 RARβ Рецептор-β ретиноинске киселине RARB
НР1Б3 RARγ Рецептор-γ ретиноинске киселине RARG
C Пероксизомним пролифератором активирани рецептор NR1C1 PPARα Пероксизомним пролифератором активирани рецептор-α PPARA масне киселине, простагландини
НР1Ц2 PPAR-β/δ Пероксизомним пролифератором активирани рецептор-β/δ PPARD
НР1Ц3 PPARγ Пероксизомним пролифератором активирани рецептор-γ PPARG
D Rev-ErbA NR1D1 Rev-ErbAα Rev-ErbAα NR1D1 хем
NR1D2 Rev-ErbAβ Rev-ErbAα NR1D2
Е E78C-сличан[44] (зглавкари, метиљ, мекушци, ваљкасти црви)[45] NR1E1 Eip78C Екдизоном индукован протеин 78C Eip78C
Ф РАР-сродни орфан рецептор NR1F1 RORα RAR-сродни орфан рецептор α RORA холестерол, ATRA
NR1F2 RORβ RAR-сродни орфан рецептор β RORB
NR1F3 RORγ RAR-сродни орфан рецептор γ RORC
Г CNR14-сличан[44] (нематоде) NR1G1 sex-1 Стероидни хормонски рецептор cnr14[46] sex-1
Х Рецептори слични јетреном X рецептору NR1H1 EcR Екдизонски рецептор, EcR (зглавкари) EcR ецдyстероидс
NR1H2 LXRβ Јетрени X рецептор β NR1H2 оксистероли
NR1H3 LXRα Ливер X рецептор-α NR1H3
NR1H4 FXR Фарнезоидни X рецептор NR1H4
NR1H5[47] FXR-β Фарнезоидни X рецептор β
(псеудоген код људи) 		NR1H5P
I Рецептори слични рецептору витамина D NR1I1 VDR Витамин D рецептор VDR витамин D
NR1I2 PXR Прегнански X рецептор NR1I2 ксенобиотици
NR1I3 CAR Конститутивни андростански рецептор NR1I3 андростан
Ј Холестролни рецептор Hr96-сличан[44] (изгубљен код људи) NR1J1 Hr96/Daf-12 Нуклеарни хормонски рецептор HR96 Hr96 холестерол[48]/дафахронска киселна
NR1J2
NR1J3
К Hr1-сличан[44] (изгубљен код људи) NR1K1 Hr1 Нукларни хормон рецептор HR1
2 Рецептори слични ретиноидном X рецептору А Хепатоцитни нуклеарни фактор-4 NR2A1 HNF4α Хепатоцитни нуклеарни фактор-4-α HNF4A масне киселине
NR2A2 HNF4γ Хепатоцитни нуклеарни фактор-4-γ HNF4G
Б Ретиноидни X рецептор NR2B1 RXRα Ретиноидни X рецептор-α RXRA ретиноиди
NR2B2 RXRβ Ретиноидни X рецептор-β RXRB
NR2B3 RXRγ Ретиноидни X рецептор-γ RXRG
NR2B4 USP Ултраспирчни протеин (зглавкари) usp фосфолипиди[49]
C Тестикуларни рецептор НР2Ц1 TR2 Тестикуларни рецептор 2 NR2C1
NR2C2 TR4 Тестикуларни рецептор 4 NR2C2
Е TLX/PNR NR2E1 TLX Хомолог Drosophila tailless гена NR2E1
NR2E3 PNR Нуклеарни рецептор специфичан за фоторецепторске ћелије NR2E3
Ф COUP/EAR NR2F1Ретиноинска киселина COUP-TFI Транскирптни фактор кокошијег овалбуминског узводног промотера I NR2F1
НР2Ф2 COUP-TFII Транскирптни фактор кокошијег овалбуминског узводног промотера II NR2F2 ретиноинска киселина (слаб)[50]
NR2F6 EAR-2 V-ербА-сродни NR2F6
3 Рецептори слични естрогенском рецептору А Естрогенски рецептор NR3A1 ERα Естрогенски рецептор-α ESR1 естрогени
NR3A2 ERβ Естрогенски рецептор-β ESR2
Б Рецептор сродан естрогенском рецептору NR3B1 ERRα Рецептор сродан естрогенском рецептору α ESRRA
NR3B2 ERRβ Рецептор сродан естрогенском рецептору β ESRRB
NR3B3 ERRγ Рецептор сродан естрогенском рецептору γ ESRRG
C 3-Кетостероидни рецептори NR3C1 GR Глукокортикоидни рецептор NR3C1 кортизол
NR3C2 MR Минералокортикоидни рецептор NR3C2 алдостерон
NR3C3 PR Прогестеронски рецептор PGR прогестерон
NR3C4 AR Андрогени рецептор AR тестостерон
4 Рецептори слични нервном фактору раста IB А NGFIB/NURR1/NOR1 NR4A1 NGFIB Нервни фактор раста IB NR4A1
NR4A2 NURR1 Протеин сродан нуклеар рецептору 1 NR4A2
NR4A3 NOR1 Неуронски дериват орфан рецептор 1 NR4A3
5 Рецептори слични стероидогеном фактору А SF1/LRH1 НР5А1 СФ1 Стероидогени фактор 1 NR5A1 фосфатидилинозитоли
NR5A2 LRH-1 Хомолог јетреног рецептора-1 NR5A2 фосфатидилинозитоли
Б Hr39-сличан NR5B1[44] HR39 Нуклеарни хормонски рецептор FTZ-F1 бета Hr39
6 Рецептори слични нуклеарном фактору ћелија заметка А GCNF NR6A1 GCNF Нуклеарни фактор ћелија заметка NR6A1
7 НРи са два ДНК везујућа домена[44][51]
(пљоснати црви, мекушци, зглавкари) 		А 2DBD-NRα NR7A1
Б 2DBD-NRβ NR7B1
C 2DBD-NRγ NR7C1 зглавкарски „α/β”
8 NR8[52] (Еуметазоа; избубљен код људи) А NR8A NR8A1 CgNR8A1 Нуклеарни рецептор 8 AKG49571
0 Разни (недостаје им било ЛБД или ДБД) А knr/knrl/egon[44] (зглавкари) NR0A1 KNI Протеин зиготног зазора knl
Б DAX/SHP NR0B1 DAX1 Дозно сензитивни сексуални преокрет, критични регион адреналне хипоплазије, на хромозому X, ген 1 NR0B1
NR0B2 SHP Мали хетеродимерни партнер NR0B2

Од две 0-породице, 0А има породици 1 сличан ДБД, а 0Б има врло јединствен ЛБД. Други ДБД породице 7 вероватно је повезан са ДБД-ом породице 1. Три нуклеарна рецептора, који су вероватно из породице, из Biomphalaria glabrata поседују ДБД заједно са ЛБД-ом налик на онај из породице 0Б.[44] Позиција nhr-1 (Q21878) из врсте C. elegans је спорна: иако га већина извора наводи као NR1K1,[44] мануелна анотација у бази података WormBase наводи да је члан NR2A.[53] Некада је постојала група 2Д у којој је једини члан био HR78/NR1D1 (Q24142) из Drosophilia и његови ортолози, али је касније спојена у групу 2Ц због велике сличности, формирајући „групу 2Ц/Д”.[44] Студије нокаута на мишевима и воћним мушицама подржавају тако сједињену групу.[54]

Еволуција уреди

Већ дуги низ година, идентитет предачког нуклеарног рецептора као лиганд-везујућег или орфан рецептора је актуелна тема расправе. Ова дебата је започела пре више од двадесет пет година када су први лиганди идентификовани као стероидни и тироидни хормони сисара.[55] Убрзо након тога, идентификацијом рецептора за екдизон у припадницима рода Drosophila уведена је идеја да су нуклеарни рецептори хормонски рецептори који везују лиганде с наномоларним афинитетом. У то време, три позната лиганда нуклеарних рецептора били су стероиди, ретиноиди и хормон штитне жлезде, а од та три, стероиди и ретиноиди су производи метаболизма терпеноида. Стога је постављено је да је предачки рецептор био лигандован терпеноидним молекулом.[56]

Године 1992, поређење ДНК-везујућих домена свих познатих нуклеарних рецептора довело је до стварања филогенетског стабла нуклеарних рецептора које је указивало на то да сви нуклеарни рецептори имају заједничког претка.[57] Као резултат, дошло је до појачаног напора на откривању стања првог нуклеарног рецептора, и до 1997. године сугерисана је алтернативна хипотеза: предачки нуклеарни рецептор је био орфан рецептор и он је временом стекао способност везања лиганда.[7] Ова хипотеза је предложена на основу следећих аргумената:

  • Секвенце нуклеарних рецептора које су идентификоване код најранијих метазоана (жарњака и Schistosoma) све су биле чланови COUP-TF, RXR и FTZ-F1 група рецептора. COUP-TF и FTZ-F1 су орфански рецептори, а за RXR је пронађено да везују лиганд само код кичмењака.[58]
  • Док орфански рецептори имају познавате зглавкарске хомологе, нису познати ортолози кичмењачких рецептора са лигандима, што сугерише да су орфански рецептори старији од рецептора са лигандима.[59]
  • Орфански рецептори се налазе међу свих шест подфамилија нуклеарних рецептора, док се рецептори који зависе од лиганда налазе међу три.[7] Стога се сматра да су рецептори зависни од лиганда претежно чланови недавних подгрупа, и изгледа логично да су они независно стекли способност везивања лиганда.
  • Филогенетски положај датог нуклеарног рецептора унутар три стабла је у корелацији са његовим доменом везивања ДНК и способностима димеризације, али не постоји утврђена веза између нуклеарног рецептора који зависи од лиганда и хемијске природе његовог лиганда. Поред тога, еволуциони односи између рецептора зависних од лиганда нису успостављени, јер уско сродне рецепторске подфамилије везују лиганде који потичу из потпуно различитих биосинтетских путева (нпр. TR и RAR). С друге стране, подфамилије које нису еволуцијски повезане везују сличне лиганде (RAR и RXR везују све-trans и 9-cis ретиноинске киселине, респективно).[59]
  • Године 1997, откривено је да нуклеарни рецептори не постоје у статички искљученим и укљученим конформацијама, већ да лиганд може изменити равнотежу између два стања. Осим тога, откривено је да се нуклеарни рецептори могу регулисати на начин независтан од лиганда, било фосфорилацијом или другим посттранслационим модификацијама. Стога, то пружа механизам како су предачки орфански рецептори регулисани у маниру независном од лиганда.[59]

Током следећих 10 година спроведени су експерименти за испитивање ове хипотезе и ускоро су се појавили контрааргументи:

  • Нуклеарни рецептори су идентификовани у ново-секвенцираном геному демосунђера Amphimedon queenslandica, члана Porifera, најстаријег метазоанског раздела. Геном A. queenslandica садржи два нуклеарна рецептора позната као AqNR1 и AqNR2, и за оба је утврђено да везују и да су регулисани лигандима.[60]
  • Пронађени су хомолози кичмењачких рецептора зависних од лиганда изван кичмењака у мекушцима и Platyhelminthes. Надаље, откривено је да нуклеарни рецептори у жарњацима имају структурне лиганде код сисара, који могу да одражавају предачку ситуацију.
  • Пронађена су два могућа орфанска рецептора, HNF4 и USP, анализом структурне и масене спектрометрије, који везују масне киселине и фосфолипиде, респективно.[49]
  • Откривено је да су нуклеарни рецептори и лиганди много мање специфични него што се раније мислило. Ретиноиди могу да се вежу за рецепторе сисара који нису RAR и RXR, као што су PPAR, RORb, или COUP-TFII. Поред тога, РXР је осетљив на широк спектар молекула, укључујући ретиноиде, масне киселине и фосфолипиде.[61]
  • Студија еволуције стероидних рецептора открила је да су предачки стероидни рецептори могли да вежу лиганд, естрадиол. Супротно томе, естрогенски рецептор који се налази у мекушацима је конститутивно активан и не везује хормоне сродне са естрогеном. Стога је ово пружило пример како предачки рецептор који зависи од лиганда може да изгубити способност везања лиганда.[62]

Комбинација ових недавних доказа, као и исцрпно проучавање физичке структуре домена везивања нуклеарних рецептора, довели су до настанка нове хипотезе у погледу предачког стања нуклеарног рецептора. Ова хипотеза сугерише да је предачки рецептор можда деловао као липидни сензор са способношћу да веже, иако прилично слабо, неколико различитих хидрофобних молекула као што су ретиноиди, стероиди, хем молекули и масне киселине. Својом способношћу да формира интеракције са различитим једињењима, овај рецептор путем дупликације, би било изгубио своју способност активирања лигандима или би се специјализовао у високо специфични рецептор за одређени молекул.[61]

Историја уреди

У наставку је кратак избор кључних догађаја у историји истраживања нуклеарних рецептора.[63]

Види још уреди

Референце уреди

  1. ^ а б PDB: 3Е00​; Цхандра V, Хуанг П, Хамуро Y, Рагхурам С, Wанг Y, Буррис ТП, Растинејад Ф (2008). „Струцтуре оф тхе интацт ППАР-гамма-РXР-алпха нуцлеар рецептор цомплеx он ДНА”. Натуре. 456 (7220): 350—356. ПМЦ 2743566  . ПМИД 19043829. дои:10.1038/натуре07413. 
  2. ^ Еванс РМ (1988). „Тхе стероид анд тхyроид хормоне рецептор суперфамилy”. Сциенце. 240 (4854): 889—95. ПМИД 3283939. дои:10.1126/сциенце.3283939. 
  3. ^ Олефскy ЈМ (2001). „Нуцлеар рецептор миниревиеw сериес”. Ј. Биол. Цхем. 276 (40): 36863—4. ПМИД 11459855. дои:10.1074/јбц.Р100047200. 
  4. ^ а б в Мангелсдорф ДЈ, Тхуммел C, Беато M, Херрлицх П, Сцхутз Г, Умесоно К, Блумберг Б, Кастнер П, Марк M, Цхамбон П, Еванс РМ (1995). „Тхе нуцлеар рецептор суперфамилy: тхе сецонд децаде”. Целл. 83 (6): 835—9. ПМИД 8521507. дои:10.1016/0092-8674(95)90199-X. 
  5. ^ а б Новац Н, Хеинзел Т (2004). „Нуцлеар рецепторс: овервиеw анд цлассифицатион”. Цурр Друг Таргетс Инфламм Аллергy. 3 (4): 335—46. ПМИД 15584884. дои:10.2174/1568010042634541. 
  6. ^ а б в Нуцлеар Рецепторс Номенцлатуре Цоммиттее (1999). „А унифиед номенцлатуре сyстем фор тхе нуцлеар рецептор суперфамилy”. Целл. 97 (2): 161—3. ПМИД 10219237. дои:10.1016/С0092-8674(00)80726-6. 
  7. ^ а б в г Лаудет V (1997). „Еволутион оф тхе нуцлеар рецептор суперфамилy: еарлy диверсифицатион фром ан анцестрал орпхан рецептор”. Ј. Мол. Ендоцринол. 19 (3): 207—26. ПМИД 9460643. дои:10.1677/јме.0.0190207. 
  8. ^ Есцрива Х, Ланглоис MC, Мендонçа РЛ, Пиерце Р, Лаудет V (1998). „Еволутион анд диверсифицатион оф тхе нуцлеар рецептор суперфамилy”. Анналс оф тхе Неw Yорк Ацадемy оф Сциенцес. 839: 143—6. ПМИД 9629140. дои:10.1111/ј.1749-6632.1998.тб10747.x. 
  9. ^ Реитзел АМ, Панг К, Рyан ЈФ, Мулликин ЈЦ, Мартиндале МQ, Баxеванис АД, Таррант АМ (2011). „Нуцлеар рецепторс фром тхе цтенопхоре Мнемиопсис леидyи лацк а зинц-фингер ДНА-биндинг домаин: линеаге-специфиц лосс ор анцестрал цондитион ин тхе емергенце оф тхе нуцлеар рецептор суперфамилy?”. Еводево. 2 (1): 3. ПМЦ 3038971  . ПМИД 21291545. дои:10.1186/2041-9139-2-3. 
  10. ^ Бридгхам ЈТ, Еицк ГН, Ларроуx C, Десхпанде К, Хармс МЈ, Гаутхиер МЕ, Ортлунд ЕА, Дегнан БМ, Тхорнтон ЈW (2010). „Протеин еволутион бy молецулар тинкеринг: диверсифицатион оф тхе нуцлеар рецептор суперфамилy фром а лиганд-депендент анцестор”. ПЛоС Биол. 8 (10): е1000497. ПМЦ 2950128  . ПМИД 20957188. дои:10.1371/јоурнал.пбио.1000497. 
  11. ^ Слудер АЕ, Маина CV (2001). „Нуцлеар рецепторс ин нематодес: тхемес анд вариатионс”. Трендс ин Генетицс : ТИГ. 17 (4): 206—13. ПМИД 11275326. дои:10.1016/С0168-9525(01)02242-9. 
  12. ^ а б Зханг З, Бурцх ПЕ, Цоонеy АЈ, Ланз РБ, Переира ФА, Wу Ј, Гиббс РА, Wеинстоцк Г, Wхеелер ДА (2004). „Геномиц аналyсис оф тхе нуцлеар рецептор фамилy: неw инсигхтс инто струцтуре, регулатион, анд еволутион фром тхе рат геноме”. Геноме Рес. 14 (4): 580—90. ПМЦ 383302  . ПМИД 15059999. дои:10.1101/гр.2160004. 
  13. ^ Оверингтон ЈП, Ал-Лазикани Б, Хопкинс АЛ (2006). „Хоw манy друг таргетс аре тхере?”. Натуре ревиеwс. Друг дисцоверy. 5 (12): 993—6. ПМИД 17139284. дои:10.1038/нрд2199. 
  14. ^ Беноит Г, Цоонеy А, Гигуере V, Инграхам Х, Лазар M, Мусцат Г, Перлманн Т, Ренауд ЈП, Сцхwабе Ј, Сладек Ф, Тсаи МЈ, Лаудет V (2006). „Интернатионал Унион оф Пхармацологy. LXVI. Орпхан нуцлеар рецепторс”. Пхармацол. Рев. 58 (4): 798—836. ПМИД 17132856. дои:10.1124/пр.58.4.10. 
  15. ^ Мохан Р, Хеyман РА (2003). „Орпхан нуцлеар рецептор модулаторс”. Цурр Топ Мед Цхем. 3 (14): 1637—47. ПМИД 14683519. дои:10.2174/1568026033451709. 
  16. ^ Кумар Р, Тхомпсон ЕБ (1999). „Тхе струцтуре оф тхе нуцлеар хормоне рецепторс”. Стероидс. 64 (5): 310—9. ПМИД 10406480. дои:10.1016/С0039-128X(99)00014-8. 
  17. ^ Клинге CM (2000). „Естроген рецептор интерацтион wитх цо-ацтиваторс анд цо-репрессорс”. Стероидс. 65 (5): 227—51. ПМИД 10751636. дои:10.1016/С0039-128X(99)00107-5. 
  18. ^ а б Wäрнмарк А, Треутер Е, Wригхт АП, Густафссон ЈÅ (2003). „Ацтиватион фунцтионс 1 анд 2 оф нуцлеар рецепторс: молецулар стратегиес фор трансцриптионал ацтиватион”. Мол. Ендоцринол. 17 (10): 1901—9. ПМИД 12893880. дои:10.1210/ме.2002-0384. 
  19. ^ Wеатхерман РВ, Флеттерицк РЈ, Сцанлан ТС (1999). „Нуцлеар-рецептор лигандс анд лиганд-биндинг домаинс”. Анну. Рев. Биоцхем. 68: 559—81. ПМИД 10872460. дои:10.1146/аннурев.биоцхем.68.1.559. 
  20. ^ Цхандра V, Хуанг П, Потлури Н, Wу D, Ким Y, Растинејад Ф (2013). „Мултидомаин интегратион ин тхе струцтуре оф тхе ХНФ-4α нуцлеар рецептор цомплеx”. Натуре. 495 (7441): 394—398. ПМИД 23485969. дои:10.1038/натуре11966. 
  21. ^ Лоу X, Торессон Г, Бенод C, Сух ЈХ, Пхилипс КЈ, Wебб П, Густафссон ЈА (2014). „Струцтуре оф тхе ретиноид X рецептор α-ливер X рецептор β (РXРα-ЛXРβ) хетеродимер он ДНА”. Нат. Струцт. Мол. Биол. 21 (3): 277—281. ПМИД 24561505. дои:10.1038/нсмб.2778. 
  22. ^ PDB: 2Ц7А​; Роемер СЦ, Донхам DC, Схерман L, Пон ВХ, Едwардс ДП, Цхурцхилл МЕ (2006). „Струцтуре оф тхе прогестероне рецептор-деоxyрибонуцлеиц ацид цомплеx: новел интерацтионс реqуиред фор биндинг то халф-сите респонсе елементс”. Мол. Ендоцринол. 20 (12): 3042—52. ПМЦ 2532839  . ПМИД 16931575. дои:10.1210/ме.2005-0511. 
  23. ^ PDB: 3L0L​; Jin L, Martynowski D, Zheng S, Wada T, Xie W, Li Y (2010). „Structural basis for hydroxycholesterols as natural ligands of orphan nuclear receptor RORgamma”. Mol. Endocrinol. 24 (5): 923—9. PMC 2870936  . PMID 20203100. doi:10.1210/me.2009-0507. 
  24. ^ Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (jul 2007). „A protein interaction atlas for the nuclear receptors: properties and quality of a hub-based dimerisation network”. BMC Systems Biology. 1: 34. PMC 1971058  . PMID 17672894. doi:10.1186/1752-0509-1-34. 
  25. ^ Linja MJ, Porkka KP, Kang Z, Savinainen KJ, Jänne OA, Tammela TL, Vessella RL, Palvimo JJ, Visakorpi T (2004). „Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer”. Clin. Cancer Res. 10 (3): 1032—40. PMID 14871982. doi:10.1158/1078-0432.CCR-0990-3. 
  26. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (1997). „Binding of type II nuclear receptors and estrogen receptor to full and half-site estrogen response elements in vitro”. Nucleic Acids Res. 25 (10): 1903—12. PMC 146682  . PMID 9115356. doi:10.1093/nar/25.10.1903. 
  27. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). „The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors”. Genes Dev. 14 (2): 121—41. PMID 10652267. doi:10.1101/gad.14.2.121. 
  28. ^ Aranda A, Pascual A (2001). „Nuclear hormone receptors and gene expression” (abstract). Physiol. Rev. 81 (3): 1269—304. PMID 11427696. 
  29. ^ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (2009). „Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?”. BioEssays. 31 (6): 629—41. PMID 19382224. doi:10.1002/bies.200800138. 
  30. ^ Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, Öhman L, Greene GL, Gustafsson JÅ, Carlquist M (1997). „Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor”. Nature. 389 (6652): 753—8. PMID 9338790. doi:10.1038/39645. 
  31. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). „The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen”. Cell. 95 (7): 927—37. PMID 9875847. doi:10.1016/S0092-8674(00)81717-1. 
  32. ^ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (2004). „Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily”. Nature reviews. Drug discovery. 3 (11): 950—64. PMID 15520817. doi:10.1038/nrd1551. 
  33. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (2004). „Identification of a selective inverse agonist for the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha”. J. Med. Chem. 47 (23): 5593—6. PMID 15509154. doi:10.1021/jm049334f. 
  34. ^ Smith CL, O'Malley BW (2004). „Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators”. Endocr Rev. 25 (1): 45—71. PMID 14769827. doi:10.1210/er.2003-0023. 
  35. ^ Pascual G, Glass CK (2006). „Nuclear receptors versus inflammation: mechanisms of transrepression”. Trends Endocrinol Metab. 17 (8): 321—7. PMID 16942889. doi:10.1016/j.tem.2006.08.005. 
  36. ^ Björnström L, Sjöberg M (2004). „Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling”. Nucl Recept. 2 (1): 3. PMC 434532  . PMID 15196329. doi:10.1186/1478-1336-2-3. 
  37. ^ Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). „Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses”. Breast Cancer Res. 7 (1): R101—12. PMC 1064104  . PMID 15642158. doi:10.1186/bcr958. 
  38. ^ Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, Han K, DiGregorio GB, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS, Roberson PK, Weinstein RS, Jilka RL, Manolagas SC (2001). „Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity”. Cell. 104 (5): 719—30. PMID 11257226. doi:10.1016/S0092-8674(01)00268-9. 
  39. ^ Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, Armstrong DL (2006). „Rapid signaling at the plasma membrane by a nuclear receptor for thyroid hormone”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (13): 5197—201. PMC 1458817  . PMID 16549781. doi:10.1073/pnas.0600089103. 
  40. ^ Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (2002). „Rac and Rho Mediate Opposing Hormonal Regulation of the Ether-A-Go-Go-Related Potassium Channel”. Current Biology. 12 (1): 27—33. PMID 11790300. doi:10.1016/S0960-9822(01)00625-X. 
  41. ^ а б Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, Williams JG, Stapleton HM, Gentile S, Armstrong DL (2014). „A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo”. Endocrinology. 155 (9): 3713—24. PMID 24932806. doi:10.1210/en.2013-2058. 
  42. ^ Gilbert ME (2004). „Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism.”. Brain Res Dev Brain Res. 148 (1): 11—18. PMID 14757514. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.018. 
  43. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (2011). „Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone”. Thyroid Res. 4 Suppl 1: S6. PMC 3155112  . PMID 21835053. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6. 
  44. ^ а б в г д ђ е ж з и ј Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7. 4. 2015). „The nuclear receptors of Biomphalaria glabrata and Lottia gigantea: implications for developing new model organisms”. PLOS ONE. 10 (4): e0121259. Bibcode:2015PLoSO..1021259K. PMC 4388693  . PMID 25849443. doi:10.1371/journal.pone.0121259  . 
  45. ^ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (februar 2002). „Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene”. Molecular and Biochemical Parasitology. 119 (2): 169—77. PMID 11814569. doi:10.1016/s0166-6851(01)00412-1. 
  46. ^ „sex-1 (gene)”. WormBase : Nematode Information Resource. 
  47. ^ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (februar 2003). „Identification of farnesoid X receptor beta as a novel mammalian nuclear receptor sensing lanosterol”. Molecular and Cellular Biology. 23 (3): 864—72. PMC 140718  . PMID 12529392. doi:10.1128/mcb.23.3.864-872.2003. 
  48. ^ „FlyBase Gene Report: Dmel\Hr96”. FlyBase. Приступљено 14. 8. 2019. 
  49. ^ а б Schwabe JW, Teichmann SA (januar 2004). „Nuclear receptors: the evolution of diversity”. Science's STKE. 2004 (217): pe4. PMID 14747695. doi:10.1126/stke.2172004pe4. 
  50. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (септембар 2008). „Идентифицатион оф ЦОУП-ТФИИ орпхан нуцлеар рецептор ас а ретиноиц ацид-ацтиватед рецептор”. ПЛоС Биологy. 6 (9): е227. ПМЦ 2535662  . ПМИД 18798693. дои:10.1371/јоурнал.пбио.0060227  . 
  51. ^ Wу W, Нилес ЕГ, Хираи Х, ЛоВерде ПТ (2007). „Еволутион оф а новел субфамилy оф нуцлеар рецепторс wитх мемберс тхат еацх цонтаин тwо ДНА биндинг домаинс”. БМЦ Евол Биол. 7: 27. ПМЦ 1810520  . ПМИД 17319953. дои:10.1186/1471-2148-7-27. 
  52. ^ Хуанг W, Xу Ф, Ли Ј, Ли L, Qуе Х, Зханг Г (август 2015). „Еволутион оф а новел нуцлеар рецептор субфамилy wитх емпхасис он тхе мембер фром тхе Пацифиц оyстер Црассостреа гигас”. Гене. 567 (2): 164—72. ПМИД 25956376. дои:10.1016/ј.гене.2015.04.082. 
  53. ^ „нхр-1 (гене)”. WормБасе : Нематоде Информатион Ресоурце. 
  54. ^ Марxреитер С, Тхуммел ЦС (фебруар 2018). „Адулт фунцтионс фор тхе Дросопхила ДХР78 нуцлеар рецептор”. Девелопментал Дyнамицс. 247 (2): 315—322. ПМЦ 5771960  . ПМИД 29171103. дои:10.1002/двдy.24608. 
  55. ^ Еванс РМ (мај 1988). „Тхе стероид анд тхyроид хормоне рецептор суперфамилy”. Сциенце. 240 (4854): 889—95. Бибцоде:1988Сци...240..889Е. ПМИД 3283939. дои:10.1126/сциенце.3283939. 
  56. ^ Мооре ДД (јануар 1990). „Диверситy анд унитy ин тхе нуцлеар хормоне рецепторс: а терпеноид рецептор суперфамилy”. Тхе Неw Биологист. 2 (1): 100—5. ПМИД 1964083. 
  57. ^ Лаудет V, Хäнни C, Цолл Ј, Цатзефлис Ф, Стéхелин D (март 1992). „Еволутион оф тхе нуцлеар рецептор гене суперфамилy”. Тхе ЕМБО Јоурнал. 11 (3): 1003—13. ПМЦ 556541  . ПМИД 1312460. дои:10.1002/ј.1460-2075.1992.тб05139.x. 
  58. ^ Есцрива Х, Сафи Р, Хäнни C, Ланглоис MC, Саумитоу-Лапраде П, Стехелин D, Цапрон А, Пиерце Р, Лаудет V (јун 1997). „Лиганд биндинг wас ацqуиред дуринг еволутион оф нуцлеар рецепторс”. Процеедингс оф тхе Натионал Ацадемy оф Сциенцес оф тхе Унитед Статес оф Америца. 94 (13): 6803—8. Бибцоде:1997ПНАС...94.6803Е. ПМЦ 21239  . ПМИД 9192646. дои:10.1073/пнас.94.13.6803. 
  59. ^ а б в Есцрива Х, Делаунаy Ф, Лаудет V (август 2000). „Лиганд биндинг анд нуцлеар рецептор еволутион”. БиоЕссаyс. 22 (8): 717—27. ПМИД 10918302. дои:10.1002/1521-1878(200008)22:8<717::АИД-БИЕС5>3.0.ЦО;2-I. 
  60. ^ Бридгхам ЈТ, Еицк ГН, Ларроуx C, Десхпанде К, Хармс МЈ, Гаутхиер МЕ, Ортлунд ЕА, Дегнан БМ, Тхорнтон ЈW (октобар 2010). „Протеин еволутион бy молецулар тинкеринг: диверсифицатион оф тхе нуцлеар рецептор суперфамилy фром а лиганд-депендент анцестор”. ПЛоС Биологy. 8 (10): е1000497. ПМЦ 2950128  . ПМИД 20957188. дои:10.1371/јоурнал.пбио.1000497. 
  61. ^ а б Марков ГВ, Лаудет V (март 2011). „Оригин анд еволутион оф тхе лиганд-биндинг абилитy оф нуцлеар рецепторс”. Молецулар анд Целлулар Ендоцринологy. Еволутион оф Нуцлеар Хормоне Рецепторс. 334 (1–2): 21—30. ПМИД 21055443. дои:10.1016/ј.мце.2010.10.017. 
  62. ^ Тхорнтон ЈW, Неед Е, Цреwс D (септембар 2003). „Ресуррецтинг тхе анцестрал стероид рецептор: анциент оригин оф естроген сигналинг”. Сциенце. 301 (5640): 1714—7. Бибцоде:2003Сци...301.1714Т. ПМИД 14500980. дои:10.1126/сциенце.1086185. 
  63. ^ Тата ЈР (2005). „Оне хундред yеарс оф хормонес”. ЕМБО Реп. 6 (6): 490—6. ПМЦ 1369102  . ПМИД 15940278. дои:10.1038/сј.ембор.7400444. 

Спољашње везе уреди

Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Nuklearni_receptor&oldid=27679826”